Небажані медикаментозні реакції в дихальній системі

Elżbieta Wiatr

визначеннявгору

Визначення терміну небажаної медикаментозної реакції, сформульоване ВООЗ охоплює всі шкодливі, ненавмисні реакції, які виникають після введення ЛЗ в рекомендованій для людині дозі з метою профілактики, встановлення діагнозу або лікування, незалежно від шляху введення.

ЕПІДЕМІОЛОГІЯвгору

Небажані реакції в дихальній системі становлять ≈7 % від усіх зареєстрованих медикаментозних небажаних реакцій. Список ЛЗ, які їх викликають нараховує близько 350 субстанцій. В табл. II.Ł-1 і табл. II.Ł-2 перераховані ЛЗ, які викликали небажану реакцію, описану у ≥10 хворих. До найчастіших належать реакції, викликані цитостатиками, аміодароном, нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), β-блокаторами та біологічними ЛЗ.

ЕТІОЛОГІЯ ТА ПАТОГЕНЕЗвгору

В основі цих, зазвичай неочікуваних реакцій лежить алергія, біохімічна реакція (напр. у випадку гіперчутливості до НПЗП чи інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту [ІАПФ]) або інший механізм (табл. II.Ł-1); часто визначення механізму буває складним, або взагалі неможливим.

Клінічна картинавгору

Нижче представлені найважніші клінічні синдроми, відокремлені на підставі клінічних, радіологічних та морфологічних критеріїв.

1. Бронхоспазм і кашель

ЛЗ, що викликають бронхоспазм і кашель, разом з патомеханізмом реакції представлені в табл. II.Ł-1. Найчастіше ці реакції викликають НПЗП та β-блокатори. Кожен ЛЗ, що викликає бронхоспазм, може викликати кашель. Деякі ЛЗ (ІАПФ, аміодарон, даратумумаб, фентаніл, інгаляційний інсулін, інтерферони α/β, лінагліптин, омапатрилат, статини) можуть викликати кашель без бронхоспазму. Кашель виникає у 5–15 % хворих, які отримують ІАПФ та зазвичай зникає протягом декількох днів або тижнів після відміни ЛЗ. Частина ЛЗ викликає бронхоспазм тільки у хворих на астму.

2. Облітеруючий бронхіоліт (розд. II.C.11.1)

Виникає дуже рідко. Описані випадки, пов'язані з прийомом пеніциламіну та солей золота; буває також як ускладнення після трансплантації органів або алогенних кровотворних клітин. Зміни не зникають після відміни ЛЗ, який їх викликав, не реагують на бронхолітики та кортикотерапію. На пізніх стадіях може бути необхідна трансплантація легені.

3. Інтерстиціальні зміни виникають досить часто. З'являються в результаті інфільтрації легеневої паренхіми запальними клітинами, викликаючи нижче перелічені форми (ЛЗ, які викликають >1 симптом, перераховані в табл. II.Ł-2):

1) гострий альвеоліт, часто с дифузним альвеолярним пошкодженням (ДАП) та клінічною картиною ГРДС. До ЛЗ, які викликають головним чином таку реакцію належать: амітриптилін, бортезоміб, 5-флуорурацил, гонадотропін, іделалізиб, оксаліплатин, темсиролімус, а також оксигенотерапія. ГРДС, що розвивається внаслідок жирової емболії є рідким ускладненням трансартеріальної хіміоемболізації (ТАСЕ); також може виникнути після плевродезу з тальком.

2) підгострий альвеоліт — викликається головним чином усіма інгібіторами тирозинкіназ (у тому числі дазатиніб, іматиніб, кризотиніб, ленватиніб), всіма інгібіторами mTOR (ридафоролімус і темсиролімус), антагоністами андрогенів (бікалутамід та нілутамід), флуоксетином, гідроксисечовиною, ТАСЕ, трастузумабом, устекінумабом, а підгострі інфільтрати з утворенням гранульом — інтерферонами α і β

3) еозинофільні інфільтрати — найчастіше викликані протисудомними ЛЗ (карбамазепін), антидепресантами, антибіотиками (даптоміцин і міноциклін), а також напроксеном, сульфасалазином, месалазином, хлорохіном

4) організуюча пневмонія (organising pneumonia — OP) — досить часто виникає після променевої терапії у жінок після резекції раку молочної залози (рис. II.Ł-1), але також після багатьох ЛЗ (табл. II.Ł-2); добре реагує на лікування глюкокортикостероїдами.

5) легеневий фіброз — може бути викликаний багатьма ЛЗ (у тому числі трициклічними антидепресантами або антагоністами дофаміну). Особливо важливою групою є цитотоксичні ЛЗ, які можуть викликати зарівно як гострі, бурхливі реакції з боку дихальної системи у формі ГРДС з картиною ДАП (напр. інфліксимаб), так і підступно прогресуючий легеневий фіброз (табл. II.Ł-2, рис. II.Ł-2). Ризик легеневого фіброзу після застосування цитостатиків підвищують: висока кумулятивна доза (сукупна доза цитостатику, прийнята протягом всієї хіміотерапії), попереднє або одночасне застосування променевої терапії, безперервної оксигенотерапії та інших цитотоксичних ЛЗ, співіснуюче хронічне захворювання легень та вік >70 років. Відміна ЛЗ зазвичай не викликає регресії змін. До фіброзу верхівок легень або плеврально-інтерстиціального фіброеластозу можуть призвести циклофосфамід, кармустин, променева терапія та реакція після трансплантації легень або кровотворних клітин.

Аміодаронова пневмопатія проявляється передусім інтерстиціальною пневмонією (рис. II.Ł-3), яка може перейти в фазу фіброзу, з'являється також у формі гострої або організуючої пневмонії чи некардіогенного набряку легень. Часто супроводжується загальносистемними симптомами — прискореним ШОЕ, підвищеною температурою, втратою маси тіла.

4. Некардіогенний набряк легень

Некардіогенний набряк легень є станом що загрожує життю. Він розвивається внаслідок надмірної проникливості судин, гіпергідратації, анафілаксії або ідіосинкразії. Може виникнути як ізольована небажана реакція, напр. після вживання героїну, кокаїну, після внутрішньовенного введення породіллі β2-міметика або окситоцину, а також після амлодипіну, β2-блокаторів, бупренорфіну, епопростенолу, інтерлейкіну-2, симпатоміметичних амінів (адреналін, амфетамін, фенілефрин), гідроксикортизолу, ізоксуприну, метадону, налоксону, простацикліну, після похідних тіазолідинодіону, трициклічних антидепресантів.

5. Зміни в легеневих судинах

Зазвичай супроводжують інші легеневі реакції. Можуть приймати наступні форми:

1) альвеолярна кровотеча внаслідок:

а) порушення утворення гемостатичного згустку — антикоагулянти, тромболітичні та антитромбоцитарні ЛЗ

б) безпосереднього ушкодження епітелію капілярів — деякими цитостатиками, особливо тими, що призводять до легеневого фіброзу (табл. II.Ł-2), а також після променевої терапії

в) мікроваскуліту, пов'язаного з альвеолярною кровотечою — після аміодарону, пропілтіоурацилу, сіролімусу, після трансплантації кровотворних клітин, триптофану і кокаїну

2) легеневий васкуліт у хворих, що приймають блокатори лейкотрієнових рецепторів або омалізумаб описано при еозинофільному гранулематозі з васкулітом (причинно-наслідковий зв'язок неясний)

3) легенева гіпертензія, яка розвивається внаслідок:

а) облітерації легеневих артеріол через потовщення їх стінок — після амінорексу, бенфлуорексу, бупренорфину, дазатинібу, фенфлураміну, ІНФ-α і ІНФ-β, метамфетаміну, трициклічних антидепресантів, селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, триптофану, плевродезу з використанням тальку та після гемодіалізу.

б) тромбоемболічного процесу — після естрогенів, глюкокортикостероїдів, бевацизумабу, цисплатину, ципротерону, еритропоетину і його похідних, гепарину, клозапіну, талідоміду, ундециленату тестостерону і внаслідок ТАСЕ.

6. Плевральні зміни

Медикаментозні еозинофільні інфільтрати в легенях (напр. після аміодарону, нітрофурантоіну, вальпроєвої кислоти) часто супроводжуються гідротораксом. Гідроторакс може супроводжувати гостре ушкодження легень (після ГМ-КСФ, гонадотропіну), підгострий альвеоліт (після інгібіторів тирозинкіназ, таких як дазатиніб і босутиніб), некардіогенний набряк легень (після ІЛ-2, декстрану та похідних тіазолідинодіону, а також після третиноіну), тромбоемболію легеневої артерії (після клозапіну та фенфлураміну), а також виникнути після променевої терапії та гемодіалізу. Більшість ЛЗ, що відповідають за появу гідротораксу, також викликають потовщення, а часто фіброз плеври і легень. До цих ЛЗ належать: аміодарон, циклофосфамід, нітрофурантоін, агоністи дофамінових рецепторів (бромокриптин, каберголін), ерготамін і його похідні, метисергід, прокаїнамід та іонізуюче випромінення.

Симптоми фіброзу плеври розвиваються поступово, можуть супроводжуватися фіброзом очеревини та серцевих клапанів. Після відміни ЛЗ зникають клінічні симптоми та частково нормалізуються функціональні порушення, але зберігаються радіологічні зміни.

7. Вовчаковий плевропульмональний синдром

Деякі ЛЗ викликають клінічні симптоми, паренхіматозні та плевральні радіологічні зміни грудної клітки що нагадують СЧВ, а також появу антигістонових антитіл у сироватці. ЛЗ які найчастіше (90 % випадків) викликають цю реакцію: гідралазин, ізоніазид, прокаінамід, рідше β-блокатори, аміодарон, естрогени (контрацептивні засоби), етанерцепт, інфліксимаб, карбамазепін, метилдопа, міноциклін, нітрофурантоін, сульфасалазин.

діагностикавгору

Визначення того що симптомокомплекс хворого викликаний ЛЗ може бути складним через:

1) медикаментозна реакція може нагадувати симптоми хвороби, з приводу якої ЛЗ був застосований (напр. небажана реакція після метотрексату, циклофосфаміду або солей золота у хворих на ревматоїдний артрит може імітувати легеневий фіброз в перебігу основного захворювання)

2) часто хворий одночасно приймає декілька ЛЗ, нерідко в комбінації з променевою та хіміотерапією

3) загалом, інтенсивність медикаментозної реакції не залежить від дози прийнятого однократно або протягом декількох днів ЛЗ

4) перший раз медикаментозна реакція може виникнути тільки після 3–5 днів від введення ЛЗ.

Слід пам'ятати, що:

1) небажана реакція не може нагадувати фармакологічну дію ЛЗ

2) часто це є класична алергічна реакція

3) гострі та підгострі симптоми зникають після відміни ЛЗ

4) небажана реакція повторюється після повторного введення ЛЗ навіть в меншій дозі, але водночас виникає без прихованого періоду.

Для підтвердження діагнозу можна провести провокаційні проби, але тільки тоді, коли застосування підозрілого ЛЗ абсолютно необхідне. Такі проби необхідно виконувати під спеціальним наглядом.

лікуваннявгору

Лікування полягає на відміні ЛЗ та в разі необхідності застосуванні кортикотерапії. Також проводиться симптоматичне лікування.

прогнозвгору

Прогноз залежить від клінічної форми. Бронхоспазм та некардіогенний набряк легень становлять безпосередню загрозу життю. Необхідно проінформувати хворого о виникненні у нього аномальної реакції на даний ЛЗ. Деякі симптоми зникають самостійно після відміни ЛЗ, натомість фіброз легень та плеври, а також облітеруючий альвеоліт викликають довготривале структурне ушкодження структур дихальної системи, незважаючи на відміну ЛЗ, який їх викликав.