Інгаляційне застосування медикаментів при захворюваннях органів дихання

Michał Pirożyński, Anna Bręborowicz, Agnieszka Padjas

Інгаляційне лікування полягає на введенні у дихальні шляхи ЛЗ у формі аерозолю.

Переваги інгаляційних препаратів:

1) можливість введення ЛЗ безпосередньо до місця патологічного процесу

2) швидкий початок дії депонованого ЛЗ

3) застосування менших доз, ніж у випадку системного введення ЛЗ

4) зменшення небажаних системних ефектів дії препарату.

Аерозоль — це суспензія (двофазна система) дрібних твердих частинок або крапель рідини, диспергованих у повітрі (газі). Аерозолі, що використовуються для лікування респіраторних захворювань, утворюють:

1) pMDI (pressurized metered-dose inhaler) — дозований компресорний інгалятор (вручну або синхронно)

2) DPI (dry powder inhaler) — порошковий інгалятор (інгалятор, який виробляє аерозоль з ЛЗ у формі порошку)

3) MDLI (metered-dose liquid inhaler) — струменевий інгалятор з можливістю дозування ЛЗ, тобто компресорний інгалятор виміряної дози ЛЗ у формі рідини, також його називають SMI (soft mist inhaler) — інгалятор «м’якого туману»

4) небулайзери — компресорні, ультразвукові і мембранні.

Аерозоль, що утворюється в процесі розпилення, складається з крапель/частинок різного розміру та форми. Їх діаметр, залежно від способу розпилення, коливається в межах <0,5 мкм до >40 мкм.

показивгору

1) хронічний назофарингіт (алергічний та неалергічний)

2) гострий та хронічний синусит

3) гострий ларингіт, гострий трахеїт, круп

4) запалення нижніх дихальних шляхів (бронхіт, бронхіоліт, бронхоектази, муковісцидоз, циліарна дискінезія)

5) пневмонія, пневмоцистоз, респіраторні вірусні інфекції, мікози органів дихання

6) хронічна обструктивна хвороба легень (ХОЗЛ) та астма

7) легенева гіпертензія

8) бронхолегенева дисплазія

9) респіраторний дистрес-синдром новонароджених

10) зволоження дихальних шляхів

11) не респіраторні захворювання (напр., інтраназальний суматриптан при мігрені, інгаляційний інсулін)

ЛЗ, які застосовують в інгаляційній терапії:

1) бронходилататори — β2-міметики, антихолінергіні препарати

2) протизапальні ЛЗ — глюкокортикостероїди (GSK), кромоглікат натрію

3) муколітичні препарати — амброксол, N-ацетилцистеїн, дорназа альфа

4) антибіотики — азтреонам, колістин, пентамідин, тобраміцин

5) синтетичні аналоги простацикліну — ілопрост, трепростініл

6) розчини NaCl (0,9–7%).

опис методикивгору

Депозиція інгаляційних препаратів

1. Механізми

Основні механізми депозиції ліків:

1) інерція — визначає осідання великих (3–10 мкм) і важких частинок у верхніх та нижніх дихальних шляхах, головним чином в місці їх біфуркації. Важкі, великі частинки дисперсної фази не встигають за потоком носія, траекторія їх руху відхиляється і вони осідають на поверхні дихальних шляхів. Інерція також визначає депозицію частинок внаслідок дуже турбулентного і швидкого потоку повітря.

2) седиментація — виникає в результаті дії сили тяжіння, вона найбільша між 15 і 21 генерацією бронхіального дерева (периферичні дихальні шляхи) і має значення для осідання дрібних частинок діаметром 1–3 мкм. Через повільніший рух цих частинок осідання є функцією часу, тому рекомендується затримувати дихання на 5–10 секунд на піку вдиху після інгаляції ліків з інгаляторів MDI i DPI. Значне сповільнення потоку повітря в дихальних шляхах також дозволяє осадження великих частинок.

3) дифузія —стосується дуже дрібних частинок діаметром <1 мкм і спричинена зіткненням частинок ЛЗ з молекулами газу, який виповнює альвеоли і бронхіоли.

2. Фактори, які визначають депозицію

1) фізико-хімічні властивості частинок ЛЗ (розмір [лише частинки <5 мкм досягають нижніх дихальних шляхів — див. вище], вага, форма, електростатичний заряд і в'язкість) та носія — використання безфреонового (гідрофторалканового) носія в сучасних pMDI дало можливість зменшити депозицію препарату в ротовій порожнині і горлі та суттєво збільшити депозицію у легенях

2) спосіб дихання — дихання ротом чи носом має суттєвий вплив на депозицію ЛЗ при небулізації. Дихання носом на половину зменшує легеневу депозицію. Накладання кліпси на ніс у дорослих в тракті небулізації β2-міметика короткої дії збільшує легеневу депозицію у 2 рази. Вплив способу дихання на легеневу депозицію також залежить від типу інгалятора. Швидкий вдих збільшує силу інерції частинок і вони тоді осідають в основному у верхніх дихальних шляхах та головних бронхах, тому при застосуванні pMDI та пневматичних небулайзерів рекомендується дихати спокійно і повільно. Затримка дихання на висоті вдиху, завдяки явищу ретенції аерозолю, додатково збільшує легеневу депозицію ЛЗ, отриманого з pMDI i DPI. З огляду на силу тяжіння між дрібними частинками при застосуванні DPI, обов’язковою є більша сила вдиху для запобігання агрегації частинок. Глибоке дихання збільшує дозу ЛЗ, який досягає дрібних дихальних шляхів.

3) анатомічні особливості, серед ін. діаметр та довжина генерації бронхів, а також кут роздвоєння бронхів. Вони впливають на індивідуальні зміни депозиції ЛЗ і різниці у депозиції між окремими сегментами бронхіального дерева (депозиція аерозолю у лівому головному бронху у 3–5 разів більша, ніж у правому).

4) патологічні зміни в системі органів дихання — при захворюваннях з обструкцією дихальних шляхів аерозоль у більшій мірі депонується у проксимальних дихальних шляхах (це має найбільше значення для депозиції інгаляційних ГК)

5) затримка секрету у дихальних шляхах — спричиняє зниження доступності інгальованого ЛЗ. Частинки ЛЗ, які депонуються у густому слизі, зв’язуються у ньому, що утруднює або затримує їх взаємодію з рецепторами епітелію. Пацієнти зі значною кількістю густого слизу у бронхах (бронхоектази, муковісцидоз, ХОЗЛ) перед інгаляційним введенням препарату повинні очистити дихальні шляхи.

Види інгаляторів

1. Дозовані компресорні інгалятори (pMDI)

Найстарша та надалі найбільш популярна система для інгаляційної терапії. Ці інгалятори складаються з контейнера з лікарським засобом та додатковими речовинами та контейнера для дозування з мундштуком, який одночасно є пристроєм, що приводить в дію інгалятор (рис. II.R-1). Втискання контейнера у дозатор вивільняє виміряну дозу аерозолю. Препарат у контейнері міститься у формі суспензії або розчину. Додатково контейнер містить: газ-носій (раніше фреон [хлорфторалкани — CFC], в даний час в ЄС — безфреоновий носій, найчастіше гідрофторалкан [HFA]), диспергатор та мастило. Фреони не були вилучені в усіх країнах світу. Заміна носія впливає на депозицію ЛЗ (див. вище) і застосовані дози.

Після вивільнення під високим тиском з металевого контейнера дози ЛЗ в формі аерозолю швидко виникає випаровування з утворенням краплинок. Різниця тиску усередині дозатора та у зовнішньому середовищі надає частинкам прискорення, а також дозволяє газам-носіям частково випаровуватися. Дисперсна фаза аерозолю залишає інгалятор з високою швидкістю, а це означає, що значна частина препарату (навіть 80–90% випущеної дози), незважаючи на правильну техніку інгаляції, осідає у верхніх дихальних шляхах.

Ефективність інгаляційних препаратів, застосованих з pMDI в значній мірі залежить від правильної техніки інгаляції. Обов’язковим є синхронізувати вивільнення дози ЛЗ з початком вдиху (за винятком pMDI активованого вдихом). Вдих, якому передує максимальний видих, повинен бути повільним (4–5 сек для дорослих, 2–3 сек для дітей) і глибоким, щоб забезпечити адекватну депозицію аерозолю в дихальних шляхах. Потім необхідно вийняти інгалятор з рота, закрити рот і затримати дихання на 5–10 сек, що дозволяє частинкам адекватно осідати в периферичних дихальних шляхах. Навіть при правильній техніці інгаляції депозиція препарату, введеного за допомогою класичного pMDI (фреоновий носій), в легенях, не перевищує 12% від випущеної дози. Натомість, у випадку pMDI, що містить HFA як носій, депозиція ЛЗ може досягати 56% від виділеної дози.

Недоліки і переваги pMDI — табл. II.R-1.

У останні роки з’явились модифіковані версії pMDI:

1) pMDI активований вдихом (breath actuated pressurized metered-dose inhaler — pMDI-BA) — вивільняє ЛЗ лише після генерації пацієнтом відповідного підтиску у ранній фазі вдиху. Вдих під час інгаляції повинен бути повільним (4–5 сек у дорослих), також слід пам’ятати про затримку дихання після інгаляції.

2) pMDI координований вдихом (breath coordinated pressurized metered-dose inhaler — pMDI-BC) — невеликий досвід; повинен пристосовувати вивільнення ЛЗ до кривої вдиху.

Недоліки pMDI: необхідність координації вдиху з вивільненням аерозолю з дозатора та ризик неадекватної техніки інгаляції (швидкість, тривалість вдиху, відсутність затримки вдиху після інгаляції; у дітей і людей похилого віку це стосується 70% пацієнтів), мінливість дози, що вивільняється, залежно від температури і вологості повітря, наявності у аерозольній хмарі додаткових речовин (консервантів), що може збільшувати подразнення у роті чи горлі, відсутність лічильника доз у більшості pMDI.

ЛЗ, що вводяться з pMDI: бронходилятатори — фенотерол, формотерол, сальбутамол, сальметерол, іпратропію бромід, тіотропію бромід та ГК — беклометазон, будесонід, циклезонід, флунізолід, флутиказону пропіонат; рMDI може містити 2 препарати: формотерол + беклометазон, сальметерол + флутиказон, фенотерол + іпратропій або 3 препарати (беклометазону дипропіонат + формотеролу фумарат + глікопіронію бромід).

У випадку класичних pMDI оптимізація депозиції ЛЗ, а отже, ефективність та безпека лікування може бути досягнута за допомогою інгаляційної камери (регулятор об’єму, так званий спейсер). Спейсери різняться за об’ємом (малооб'ємні спейсери — 130–300 мл, великооб'ємні спейсери — 600–800 мл), формою, матеріалом, що використовується для їх виготовлення, наявністю клапанів, мундштука або маски, способом з'єднання з інгалятором. Однак слід пам’ятати, що об’єм інгаляційного спейсера необхідно підбирати відповідно до віку (і тим самим до функціональних параметрів) пацієнта. Затримка інгаляції зі спейсера після вивільнення аерозолю з pMDI суттєво змінює кількість депонованого в дихальних шляхах аерозолю, і впливає на характеристику аерозольної хмари (менший відсоток фракції дрібних частинок [fine particle fraction — FPF]). Інгаляційний спейсер слід спорожнити за 1 або 2 спокійних вдихи.

Поділ спейсерів з огляду на функції:

1) резервуарні спейсери (holding chamber) — служать як резервуар для пацієнтів, які не вміють скоординувати вдих з вивільненням дози ЛЗ з інгалятора. Слід пам’ятати, що інгаляцію потрібно провести якнайшвидше після вивільнення дози ЛЗ з інгалятора

2) спейсери, які збільшуютья відстань (extension device) — збільшують шлях частинок аерозолю до органів дихання, що змінює кількість і характеристику інгальованої пацієнтом фракції, зменшує кількість препарату, який осідає в ротовій порожнині і горлі (оскільки частина препарату залишається на стінках спейсера) і збільшує депозицію ЛЗ в нижніх дихальних шляхах У разі використання фреонових носіїв основним його завданням є зменшення швидкості аерозолю, що зменшує побічні ефекти, пов’язані з подразненням задньої стінки глотки та гортані.

Більшість спейсерів виготовлена з пластику, електростатичні властивості якого сприяють осіданню ЛЗ на стінках, що може зменшувати депозицію в дихальних шляхах. В даний час спейсери для інгаляцій виготовляють з матеріалів з антистатичними властивостями.

Характеристика спейсерів:

1) полегшують координацію вивільнення препарату з інгалятора і виконання ефективного вдиху

2) зменшують осідання великих частинок у ротовій порожнині і горлі, що обмежує побічні ефекти (подразнення слизової оболонки верхніх дихальних шляхів, всмоктування ЛЗ у кров і системні ефекти, кандидоз ротової порожнини)

3) збільшують легеневу депозицію (здебільшого стосується спейсерів великого об’єму)

4) зменшують ризик бронхоспазму внаслідок великої швидкості утвореної хмари аерозолю

5) можливість використовувати маску або мундштук (залежно від віку та вподобань пацієнта)

6) необхідність мити стулки клапанів і клапани (відповідно до рекомендацій продуцента); зазвичай для обробки рекомендують брати невелику кількість гелю для миття посуду, після чого спейсер повинен висхнути)

7) необхідність заміни кожні 6–12 міс. (відповідно до рекомендацій продуцента), здебільшого через зношування клапанів

2. Порошкові інгалятори (DPI)

DPI містить сухий порошок, який складається з молекул ЛЗ, нанесених на частинки носія, найчастіше лактози, або містить виключено ЛЗ. В порошку є додаткові речовини, які запобігають злипанню частинок ЛЗ і дають можливість рівномірному розпиленню ЛЗ у повітрі. Аерозоль виникає при проходженні повітря через пристрій під час вдиху пацієнта. DPI так сконструйовані, що під час проходження форсунки інгалятора частинки ЛЗ відділяються від носія. При застосуванні DPI не існує проблеми синхронізації вивільнення дози ЛЗ з вдихом, а фактором, який впливає на ефективність інгаляції, є створення відповідного потоку та об’єму вдиху. Перед інгаляцією ЛЗ з DPI обов’язково «поповнити» або вивільнити дозу ЛЗ. Далі слід виконати глибокий видих (поза інгалятор), щільно охопити устами мундштук і виконати швидкий глибокий вдих. Після досягнення максимального вдиху пацієнт повинен постаратись втримати на сталому рівні потік повітря на вдиху. Подібно як у випадку pMDI, безпосередньо після інгаляції ЛЗ, пацієнт повинен затримати дихання на висоті вдиху на 4–5 сек, а потім виконати видих. Сильний постійний вдих також необхідний для створення відповідного відсотка дрібних частинок (FPF). Доведено, що чим більший потік, тим більший відсоток дрібних частинок, що тісно пов’язано з клінічним ефектом застосованого інгаляційного ЛЗ.

У Польщі зареєстровані наступні типи ЛЗ, які застосовують за допомогою DPI (рис. II.R-2, рис. II.R-3): Аеролайзер, Брізхалер, Циклохалер, Дискус, Ізіхейлер, Елліпта, Fantasmino, Форспіро, Дженуейр, Хендіхалер, NEXThaler, Новолайзер, Orbicel, Подхайлер, Спіромакс, Турбухалер, Твістхейлер, Zonda.

Величина пікового потоку вдиху (peak inspiratory flow — PIF), виміряна при спірометричному дослідженні, дозволяє оцінити, чи пацієнт може ефективно використовувати певний тип DPI (визначає здатність захоплювати відміряну кількість порошку під час вдиху). Досягнутий пацієнтом PIF значною мірою визначає середній аеродинамічний діаметр (mass median aerodynamic diameter — MMAD) частинок ЛЗ та відсоток фракції, що осідає в легенях. Суттєвими для депозиції ЛЗ, перш за все, є об’єм та тривалість вдиху — ці два фактори мають безпосередній вплив на ефективність терапії з застосуванням DPI. Мінімальний PIF для аерозолізації порошку для інгаляцій 30 л/хв. Такий потік можуть створити більшість дорослих пацієнтів. Окремі DPI, тим не менше відрізняються оптимальним потоком, необхідним для аерозолізації порошку.

Залежно від кількості доз, розрізняють інгалятори:

1) Однодозові DPI — перед кожним використанням слід вкласти капсулу з ЛЗ у інгалятор і проколоти її перед інгаляцією (Aerolizer, Breezhaler, Handihaler, Zonda)

1) Багатодозові DPI — певна кількість окремих доз розташована на блістері (Dysk, Forspiro). Окреме зберігання доз гарантує їх повторення і захищає решту доз ЛЗ від вологості при виконанні пацієнтом видиху до інгалятора. Також, як і у випадку резервуарних DPI, немає залежності між положенням інгалятора під час його поповнення та відміряною дозою ЛЗ.

3) Резервуарні DPI — містять всю кількість ЛЗ у резервуарі (Turbuhaler, Novolizer, Spiromax).

Найпоширенішими помилками, допущеними при інгаляції ЛЗ з DPI, є невиконання видиху (видалення функціонального залишкового об’єму) поза інгалятор перед тим, як приймати препарат із DPI, та невиконання сильного та швидкого вдиху під час інгаляції.

ЛЗ доступні у формі DPI: бромід аклідинію, іпратропію бромід, будесонід, формотерол, глікопіроній, індакатерол, маніт, мометазон, флутиказон пропіонат та флюорат, сальбутамол, сальметерол та вілантерол; DPI можуть містити 2 препарати: індакатерол + глікопіроній, формотерол + будесонід, сальметерол + флутиказон, вілантерол + флутиказон або 3 препарати (флутиказон + вілантерол + умеклідіній).

3. Струменевий інгалятор з можливістю дозування (MDLI; син. SMI), напр. Респімат® (рис. II.R-4)

Конструкція інгалятора — це поєднання технології pMDI i пневматичного небулайзера. Поворотом рухомої частини корпусу інгалятора розтягується пружинний механізм, через капіляр відмірюється доза розчину ЛЗ і подається до дозувальної камери. Натискання на клапан вивільняє відміряну дозу і веде до дуже швидкого її просування через канальці наконечника і два проточні канали. В кінці цих каналів обидва потоки розчину стикаються між собою і дрібно розпилюються: туман покидає пристрій з дуже низькою швидкістю, ~1 м/с впродовж ~1,2 сек (порівняно з pMDI інгалятор «м’якого туману» вивільняє ЛЗ в ~6 разів повільніше). Використання SMI не вимагає синхронізації дози ЛЗ з вдихом, а депозиція препарату в легенях є більшою, ніж при застосуванні pMDI. Цей інгалятор особливо підходить для пацієнтів, які не можуть генерувати, необхідний для інгаляції порошкоподібного ЛЗ, потік повітря, напр., при ХОЗЛ чи астмі. У Польщі тіотропію бромід та двокомпонентний препарат, який містить тіотропіум і олодатерол, доступні у формі MDLI.

4. Пневматичні, ультразвукові та мембранні інгалятори (небулайзери)

Небулізація полягає у створенні аерозолю з лікарського розчину (або суспензії) під впливом стисненого газу (у пневматичних інгаляторах), ультразвукової хвилі (в ультразвукових інгаляторах) або видавлювання розчину низькочастотними хвилями через отвори в мембрані (у мембранних інгаляторах), а потім доставки цього лікувального аерозолю у дихальні шляхи. Всі небулайзери безперервної роботи характеризуються постійним утворенням аерозолю, який пацієнт інгалює під час спокійного вдиху. Вдих (Ti) становить меншу частину повного дихального циклу (Ttot) і вкорочується при обструкції. Доза, яка подається та депонується, пов’язана з часом вдиху, а тому може зменшуватися у пацієнтів з бронхообструкцією. Тому при розрахунку дози, необхідної для небулізації, слід пам’ятати, що терапевтична доза — це не номінальна доза препарату, а доза, що депонується у периферичних дихальних шляхах. На кількість депонованого ЛЗ, окрім співвідношення Ti/Ttot, впливає об’єм заповнення небулайзера та його залишковий об’єм (рис. II.R-5). Утворений аерозоль містить крапельки лікарського розчину або суспензії, дисперговані в атмосферному повітрі або в збагаченому киснем повітрі (іноді 100% кисню) або суміші кисню та гелію (Геліокс). Доза, яка відповідає за більшу частину терапевтичного ефекту, пов'язана із процентним вмістом дрібних частинок/фракцією дрібних частинок (FPF).

Пневматичні інгалятори (небулайзери) — це переносні або стаціонарні пристрої, оснащені повітряним компресором, що живиться постійним або змінним струмом (рис. II.R-6, рис. II.R-7), який штовхає стиснене повітря або кисень через провідну систему до конкретного небулайзера (рис. II. R-8). Небулайзер — це контейнер для лікарського розчину, в якому виробляється аерозоль для інгаляції. Частинки аерозолю утворюються в зоні негативного тиску, що оточує потік стисненого газу, який з високою швидкістю виділяється через вузький просвіт сопла. Джерелом аерозолю є розчин (або суспензія), що міститься в камері небулайзера, яка оточує сопло, цей розчин втягується, розширюється і потім розбивається потоком газу. Більші частинки, що відбиваються від перешкоди над соплом, повертаються до розчину, дрібні ж спрямовуються до отвору маски або мундштука.

Діаметр, утворених інгалятором частинок, залежить від поперечного перерізу сопла небулайзера, а також від величини потоку повітря або кисню (рекомендований потік 4–8 л/хв) — рис. II.R-9. Чим менший поперечний переріз сопла і більша швидкість потоку газу, тим менший діаметр диспергованих частинок, а тим самим — коротший час, необхідний для інгаляції повної дози ЛЗ (небулайзер є більш ефективним).

Об’єм камери небулайзера 3–10 мл. Час небулізації повинен бути коротким (~2 хв, макс. 4 хв). Неможливо розпорошити всю рідину з камери небулайзера. На його дні завжди залишається певний об’єм (навіть до 50% від початкового об’єму ЛЗ), т.зв. залишковий об’єм небулайзера (NRV або RV). Перед використанням небулайзера прочитайте інструкцію виробника. Першою ознакою закінчення ефективного розпорошення є поява аерозольних крапель на виході з сопла та бризки дрібних крапель розчину. Згідно з рекомендаціями ERS, таке явище означає закінчення ефективної небулізації. Інгалятор повинен перетворювати ≥50% (оптимально 80%) загальної дози ЛЗ на частинки діаметром 0,5–5 мкм за ≤5 хв (оптимально ≤2 хв).

Природним явищем під час розпилення в пневматичному небулайзері є зниження температури аерозолю, яке у деяких пацієнтів може спричинити бронхоспазм.

Пневматичні інгалятори поділяють на:

1) класичні — утворюють аерозоль впродовж цілого дихального циклу; аерозоль, утворений під час видиху пацієнта, вивільняється у зовнішнє середовище, звідки великі втрати ЛЗ

2) активовані вдихом (breath activated) — аерозоль утворюється лише під час вдиху пацієнта (напр., AeroEclipse, Pari Boy SX)

3) підсилені диханням (breath enhanced) — система клапанів забезпечує інгаляцію аерозолю пацієнтом лише під час вдиху (напр., Respironics Sidestream)

4) з інгаляційною камерою — інгаляційна камера нагромаджує аерозоль, який утворюється під час видиху пацієнта (напр., Circulaire II).

Ультразвукові інгалятори (небулайзери) використовують енергію ультразвуку для розсіювання рідини в аерозолі. Їх джерелом є резонуючий п’єзоелектричний кристал, що вібрує з частотою 1–3 МГц. Діаметр частинок створеного аерозолю 1–8 мкм. Ультразвукові небулайзери ефективніше генерують аерозоль, ніж пневматичні, не охолоджують його і працюють тихо. Вони не використовуються для лікування захворювань із обструкцією дихальних шляхів ані для введення суспензії, ГК та антибіотиків, оскільки акустичні хвилі пошкоджують структуру диспергованих лікарських речовин.

Мембранні (сітчасті) інгалятори (небулайзери) (англ. mesh nebulizer) — хмари аерозолю генерує вібрація п'єзоелектричного кристалу (вібрація з частотою ~100 кГц), що спричиняє витискання рідини через сітку/мембрану з дрібними отворами та утворення аерозольної хмари, що містить майже однакові краплинки (монодисперсний аерозоль). Розмір утворених частинок залежить не лише від розміру отворів у сітці, але також від в'язкості рідини, що подрібнюється, її поверхневого натягу та форми отворів мембрани. Тому необхідно оцінити утворений аерозоль для кожного ЛЗ та для даного мембранного небулайзера. Швидкість аерозольної хмари, що виходить з інгалятора, дуже повільна (<4 м/с), а MMAD знаходиться в діапазоні 2–6 мкм. Мембранні інгалятори мають набагато менший залишковий об’єм, тому депонована доза теоретично більша, ніж у випадку пневматичних небулайзерів, однак низький потік, генерований мембранним інгалятором, створює труднощі для оцінки кількості ЛЗ, який осідає поза мембраною. Ця частина вивільненої дози не повертається в камеру небулайзера і не депонується в нижніх дихальних шляхах.

Мембранні небулайзери можуть бути активними або пасивними. У пасивних небулайзерах вібрація п’єзоелектричного кристалу передається безпосередньо до розчину/суспензії препарату. Вібрація створює аерозоль, витісняючи рідину через отвори мембрани. В активних небулайзерах вібрація п'єзоелектричного кристалу передається на мембрану, яка піднімаючись і опускаючись проштовхує рідину через отвори і створює аерозоль, звідки також постає їх назива — небулайзери вібруючої мембрани (vibrating mesh nebulizer). Не всі мембранні небулайзери придатні для інгаляції суспензій ЛЗ, тому при захворюваннях легень завжди перевіряйте, чи даний ЛЗ можна інгалювати за допомого пристрою такого типу.

Характеристика (ознаки) небулізації — табл. II.R-1.

ЛЗ, які можна застосовувати для небулізації:

1) ГК (будезонід, флутиказону пропіонат)

2) кромони (кромоглікат натрію)

3) бронходилятатори — β2-міметики (сальбутамол, фенотерол) і антихолінергічні ЛЗ (іпратропіуму бромід)

4) муколітики (амброксол, месна, N-ацетилцистеїн)

5) дорназа альфа (рекомбінантна дезоксирибонуклеаза — один з базисних препаратів, які застосовують у пацієнтів з хронічним бронхолегеневим захворюванням при муковісцидозі. Його слід застосовувати виключно за допомогою певного типу пневматичних або мембранних небулайзерів (відповідно до рекомендацій продуцента ЛЗ).

6) антибіотики — колістин, тобраміцин, пентамідин, азтреонам (окрім колістину, їх потрібно вводити виключно за допомогою певного типу небулайзерів, відповідно до рекомендацій продуцента ЛЗ)

7) синтетичні аналоги простацикліну — ілопрост, трептостініл

8) розчин NaCl, напр., ізотонічний або 3–7% гіпертонічний

9) адреналін (у Польщі не дозволений для небулайзерного застосування) — застосовують з метою зменшення обструкції дихальних шляхів при помірному або важкому крупі у дітей; швидкий клінічний ефект (відразу через кілька хвилин)

10) гепарин —використовують для лікування травм (серед ін. термічних) дихальних шляхів.

Доступні інгалятори, які містять 2 або 3 ЛЗ: β2-міметик, антихолінергічний ЛЗ і глюкокортикостероїд.

Окрім наведених основних методів небулізації доступні також такі методи, як віброаерозолі (пульсаційні аерозолі) та гіпертонічні аерозолі, які покращують депозицію препарату у важко доступних місцях, таких як додаткові пазухи носа. Термоаерозолі (з відповідною температурою) ефективні у пацієнтів з дуже високою гіперреактивністю бронхів за наявності показів до небулізації пневматичним інгалятором, який утворює відносно холодний аерозоль.

З огляду на великі втрати ЛЗ при небулізації пневматичним інгалятором постійного утворення аерозолю (аерозоль утворюється впродовж повного дихального циклу пацієнта), впроваджено модифікаційні методики, які цьому запобігають: пневматичні інгалятори, які супроводжують дихання (пульсаційні), пневматичні інгалятори, активовані вдихом, дозуючі пневматичні інгалятори (пневмодозиметричні).

Покази до небулізації:

1) необхідність вводити у дихальні шляхи високі дози ЛЗ місцевої дії

2) неможливість співпраці з пацієнтом (напр., непритомні пацієнти), непереносимість інших форм інгаляції

3) неможливість виконати пацієнтом відповідно сильний і глибокий вдих, що є умовою адекватного використання DPI чи pMDI-BA (у такому випадку також можна використати pMDI з інгаляційною камерою)

4) застосування ЛЗ, призначених для введення виключно цим методом (напр., дорназа альфа, гіпертонічний розчин NaCl)

5) травми (в т.ч. термічні) дихальних шляхів, які вимагають тривалого застосування інгаляційних ЛЗ у високих дозах.

Обмеження небулізації:

1) абсолютні протипокази до небулізації як техніки введення ЛЗ відсутні

2) відносні протипокази: поширені пероральні зміни шкіри (при застосуванні маски) і запальні зміни у ротовій порожнині

3) вибір мундштука чи маски повинен відповідати віку пацієнта: у дітей <3 років рекомендовано застосування маски, у дітей >3 років — мундштука. Слід застосовувати маски для небулізації закритого типу з клапаном видиху. Їх застосування збільшує депозицію ЛЗ у дихальних шляхах.

4) легенева депозиція при застосуванні класичних пневматичних інгаляторів становить від <1% до 15% номінальної дози (депозиція залежить серед ін. від типу небулайзера, техніки інгаляції, віку та співпраці пацієнта)

5) під час небулізації з пневматичних інгаляторів знижується температура як розчину і суспензаї, так і аерозолю (небажане явище, особливо при тривалій небулізації, іноді може бути причиною бронхоспазму у пацієнтів зі значною гіперреактивністю

6) слід уникати змішування різних ЛЗ у камері небулайзера (змінюється густина розчину або суспензії), як і розведення ЛЗ 0,9% rрозчином NaCl. Кожне розведення вимагає перерахунку доставленої у периферичні дихальні шляхи дози та видовжує тривалість небулізації.

7) частина ЛЗ може бути введена лише за допомогою певного типу інгалятора (напр., азтреонам, дорназа альфа, колістин, тобраміцин). Слід завжди дотримуватись рекомендацій при захворюваннях легень.

Фармакокінетика інгаляційних ЛЗ

Доля (шлях) ЛЗ введеного інгаляційно — рис. II.R-10. З метою точного визначення дози препарату, доступної для організму, особливо щодо індивідуальних інгаляторів (pMDI, DPI), розрізняють:

1) номінальна доза вказана на упаковці ЛЗ

2) доза, вивільнена з інгалятора

3) доза, отримана пацієнтом.

Отримана доза переважно складається з фракції, яка заінгальована до дихальних шляхів і фракції, яка проковтнута. Депонування дози ЛЗ може бути різним у того самого пацієнта залежно від типу інгалятора (pMDI, DPI, SMI, небулайзер). Пропорція між цими фракціями залежить від кількох факторів: типу інгалятора, техніки інгаляції, типу носія. При небулізіції також залежить від розведення ЛЗ, який використовують, розчином 0,9% NaCl та тривалості небулізації. Очікуваний терапевтичний ефект залежить від кількості ЛЗ, здепонованого у периферичних дихальних шляхах. Небажаний системний ефект є сумарним ефектом дії проковтнутої фракції, за мінусом кількості ЛЗ, який інактивується у печінці (т зв. ефект першого проходження), і фракції, що всмоктується в кров з дихальної системи.

Вибір типу інгалятора

Основне значення для правильного вибору типу інгалятора має діагноз захворювання, вік та функція легень пацієнта і доступність апаратури та медикаментів. Принцип дії, переваги та недоліки різного типу інгаляторів — табл. II.R-1.

При виборі типу інгалятора слід врахувати:

1) дані пацієнта — вік, функція легень, співпраця, стиль життя

2) захворювання — локалізація змін та їх важкість.

Призначенню інгаляційного препарату повинно передувати обговорення і демонстрація техніки інгаляції та перевірка як пацієнт опанував цю техніку. Про остаточний вибір приймає рішення пацієнт. Кожен з методів створює ризик зробити багато помилок, часом непередбачуваних, і тому обов’язково систематично перевіряти яким методом пацієнт приймає медикаменти.

Для пацієнтів, які лікуються інгаляційними β2-міметиками і ГК не продемонстровано суттєвої переваги жодного з інгаляторів. Застосування небулізації не рекомендоване для тривалого лікування, окрім вибраних ситуацій, оскільки це дороговартісно, клопітно і займає багато часу, а доза отриманого ЛЗ змінюється.

ускладненнявгору

1) місцеві — подразнення, кашель, охриплість, бронхоспазм і задишка

2) системні — спричинені системною дією ЛЗ (див.вище)

Окремі ситуаціївгору

Застосування інгаляційних ЛЗ у інфікованих SARS-CoV-2

При інфікуванні SARS-CoV-2 інгаляційна терапія є безпечною для пацієнта. Перевагу надають інгаляторам: pMDI (з інгаляційною камерою) або DPI. Після кожного застосування інгаляційна камера, небулайзер і мундштук інгалятора повинні бути продезінфіковані. До і після інгаляції пацієнт повинен вимити руки. При використанні DPI, перевагу надають резервуарним або багаторазовим DPI. При необхідності застосування небулізації у інфікованого SARS-CoV-2 пацієнта, слід пам’ятати, що аерозоль, який видихається пацієнтом може бути джерелом інфікування для оточуючих. Не рекомендовано використовувати небулізацію 0,9% розчином NaCl чи муколітиками з огляду на стимуляцію чи посилення кашлевого рефлексу. Принципи профілактики трансмісії SARS-CoV-2 — розд. XI.D.18.1.