Целіакія

лат. coeliakia, morbus visceralis

англ. celiac disease

Історична довідка

1888 – перший детальний опис целіакії (Gee) 1950 – підтвердження ролі глютену в патогенезі захворювання (Dicke) 1981 – відкриття антитіл до ендомізіум (Chorzelski) 1997 – доведення ролі тканинної трансглютамінази  в патомеханізмі захворювання (Dieterich) 2002 – виявлення фрагменту молекули глютену (пептиду з 33 амінокислот), яка розпочинає імунологічну реакцію (Shan) 2014 – актуалізація визначення целіакії (Husby)

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Целіакія (глютензалежне захворювання, глютензалежна ентеропатія, нетропікальна спру) – це імунне захворювання, викликане глютеном, що проявляється в осіб з генетичною схильністю і характеризується наявністю глютензалежних клінічних симптомів, антитіл, специфічних для целіакії (до тканинної трансглютамінази [TG2], ендомізіум [EMA], безамідних пептидів гліадину [DGP]) та гаплотипів HLA-DQ2 або -DQ8.

ЕПІДЕМІОЛОГІЯвгору

Базуючись на європейських та американських серологічних скрінінгових дослідженнях вважається, що безсимптомна целіакія спостерігається з частотою 1/100-300, а симптомна ~1/3 345. Захворювання може проявитися у будь-якому віці, хоча частіше діагностується у дітей. Зустрічається у 2 рази частіше у жінок, ніж у чоловіків.

ЕТІОЛОГІЯ І ПАТОГЕНЕЗвгору

Патомеханізм целіакії – мал. ІІІ.Е.2-1.

Глютен- це фракція білків, наявна у насінні зернових: пшениці (гліадин), житі (секалін), ячменю (горделін) та гібридах зернових культур (таких як пшенжито). Від вмісту глютену залежить цінність муки для випічки. Фрагментом глютену, відповідальним за активацію імунної системи, є поліпептид, що складається з 33 амінокислот (у тому числі глютаміну і проліну), стійких до впливу шлункового соку та усіх протеолітичних ферментів. В активній формі целіакії цей пептид транспортується через епітеліальні клітини до базальної пластинки, а потім піддається впливу розташованого підепітеліально ферменту – тканинній трансглютаміназі. Роль цього ключового в патогенезі целіакії ферменту полягає на деамідації позитивно зарядженого глютаміну до негативно зарядженої глутамінової кислоти, що значно полегшує приєднання пептиду до пазу, котрий зв’язує антиген частинки HLA-DQ2 або -DQ8. Новоствореній комплекс в подальшому презентується у базальній пластинці лимфоцитів-хелперів CD4+. Їх активація призводить до продукції цитокінів (IFN-γ, IL-2, IL-4 i IL-10, TNF–α), котрі стимулюють запальну реакцію, що призводить до атрофії ворсинок слизової оболонки тонкого кишківника.

В активній формі целіакії також виявляють підвищення кількості інтраепітеліальних лімфоцитів з фенотипом CD8+. Їх роль полягає, ймовірно, на стимуляції синтезу ентероцитами IL-15 з одночасним посиленням проліферації інтраепітеліальних лімфоцитів. Ці лімфоцити виявляють цитотоксичний вплив та синтезують IFN-γ.

При целіакії також спостерігається відповідь гуморальної системи. Лімфоцити В продукують антитіла до гліадину та тканинної трансглютамінази. Не відомо, чи ці антитіла відіграють роль у пошкодженні ворсинок.

Целіакія - це захворювання, яке виникає в осіб з генетичною схильністю, маркерами якої є людські лейкоцитарні антигени HLA-DQ2 або –DQ8, наявні відповідно у 90-95% та 5-10% хворих.

КЛІНІЧНА КАРТИНАвгору

Форми клінічної целіакії – табл. ІІІ.Е.2-1.

Скарги та об’єктивні симптоми

Клінічні симптоми у хворих на целіакію різноманітні. В даний час у дорослих та дітей домінують позакишкові симптоми. Навіть у дітей рідко спостерігаються класичні симптоми зі сторони травної системи.

1. Симптоми зі сторони травної системи

1) хронічна діарея

2) біль у животі

3) симптоми шлунково-стравохідного рефлюксу

4) гіпотрофія (розд. ХVІ.С) або зниження маси тіла

5) рецидивуючі афти у ротовій порожнині

6) блювання

7) симптоми синдрому подразненого кишківника

8) закреп (рідко)

9) неалкогольний гепатостеатоз.

2. Симптоми зі сторони шкіри

Дерматит (хвороба Дьюрінга – рис. ІІІ.Е.2-2)

3. Симптоми з боку системи кровотворення

симптоми анемії

4.Симптоми з боку сечостатевої системи

відставання у статевому дозріванні (в тому числі пізня поява першої менструації)

5. Симптоми зі сторони центральної нервової системи

1) епілепсія

2) мігрень

3) депресія

4) атаксія

5) периферична поліневропатія

6. Інші симптоми

1) м’язова слабкість

2) тетанус

3) низький зріст

4) гіпоплазія емалі.

Симптоми супутні з целіакією

Целіакія спостерігається частіше ніж у загальній популяції у хворих:

1) з цукровим діабетом І типу (5-8%)

2) з аутоімунними захворюваннями печінки та щитовидної залозі (5%)

3) з синдромом Дауна (5-12%)

4) з синдромом Тернера (4-8%)

5) з синдромом Вільямса (8%)

6) з дефіцитом IgA (2-8%)

7) з нефропатією IgA (4%).

Наявність вище наведених захворювань є показом до проведення скрінінгових серологічних досліджень у напрямку целіакії. Негативний результат обстеження в особи, що споживає глютен протягом  ≥1 року не виключає отримання позитивного результату пізніше. У групах підвищеного ризику виникнення целіакії рекомендується повторювати обстеження через кожні декілька років.

Ризик розвитку целіакії вищий також у рідних І лінії (5-15%), особливо при наявності HLA-DQ2 або –DQ8 (10–30%).

ПРИРОДНЕ ПРОТІКАННЯвгору

Захворювання починається поступово або раптово. Вагітність, діарея мандрівників, гастроентерит різного протікання або хірургічне втручання на шлунково-кишковому тракті можуть пришвидшити появу проявів захворювання. Іноді від початку перших симптомів до постановки діагнозу проходить ~10 років.

Недіагнозована або нелікована целіакія підвищує ризик появи ускладнень, що загрожують життю, в тому числі лімфоми тонкого кишківника (див. Ускладнення). Природне протікання німої форми целіакії досліджено недостатньо добре.

ДІАГНОСТИКАвгору

Допоміжні обстеження

1. Лабораторні обстеження

1) сидеропенічна анемія (частий симптом у дорослих) або (рідше) мегалобластична анемія

2) зниження концентрації в сироватці крові: заліза, фолієвої кислоти, кальцію, вітаміну D, вітаміну B12 (рідко, оскільки ентеропатія лише спорадично стосується клубової кишки)

3) лабораторні прояви гіпоспленізму (наявність тіл Хоуелла-Джоллі в еритроцитах та тромбоцитоз) – як правило в осіб похилого віку з нелікованою целіакією

4) видовження РТ (дуже рідко; результат дефіциту вітаміну К)

5) підвищення активності амінотрансфераз у сироватці крові (якщо причина невідома, слід провести обстеження у напрямку целіакії)

6) гіпоальбумінемія (як результат втрати білку через кишківник)

2. Серологічні дослідження

Наявність аутоантитіл до тканинної трансглютамінази типу ІІ (ТГ2) та до ендомізіум (ЕМА) – табл. ІІІ.Е.2-2. У клінічній практиці їх визначають у класі IgA, тому слід одночасно визначити загальний рівень IgA (для того, щоб виключити дефіцит). У осіб від 2 року життя визначення наявності антитіл до ТГ2 у класі IgA вважається пріоритетним серологічним тестом у діагностиці целіакії. В осіб з дефіцитом IgA можна визначати антитіла у класі IgG – до ТГ2 або деамідованих пептидів гліадину.

Покази до серологічної діагностики:

1) скрінінгове обстеження хворих з підозрою на целіакію (кваліфікація до біопсії тонкого кишківника)

2) скрінінгове обстеження у групах підвищеного ризику захворювання целіакією

3) оцінка дотримання безглютенової дієти.

Серонегативна целіакія становить близько 6-22% випадків.

3. Генетичне обстеження

Генетичну схильність виказує наявність HLA-DQ2 або -DQ8. Відсутність цих антигенів у принципі виключає діагноз целіакії.

Визначення цих гаплотипів показане:

1) при діагностичних сумнівах (напр. негативний результат серологічного обстеження та нехарактерні зміни при гістологічному обстеженні слизової оболонки тонкого кишківника)

2) для підтвердження діагнозу при високій ймовірності целіакії, коли розглядається можливість відмови від проведення біопсії (тобто виявляються типові клінічні симптоми та наявність антитіл, особливо високий титр до ТГ2, тобто у >10 ВГН) – однак найновіші дослідження ставлять під сумнів важливість генетичного обстеження в такій очевидній ситуації

3) для виключення целіакії (а також ризику захворювання) в осіб з групи ризику її розвитку (напр. у хворих на цукровий діабет І типу або із синдромом Дауна)

4) в осіб, що дотримуються безглютенової дієти, але раніше у них не було проведено відповідних обстежень

5) в осіб з підозрою на целіакію, резистентну до лікування, у випадку сумнівів щодо діагнозу целіакії.

4. RTG скелету та денситометрія

знижена мінеральна щільність кісток

5. Ендоскопія

Згладження та зменшення кількості складок у дванадцятипалій кишці, їх сплощення або повна атрофія, мозаїчна структура поверхні слизової оболонки та проступаючі кровоносні судини (в нормі невидимі).

У хворих з результатами серологічних обстежень, що вказують на целіакію, котрі не погоджуються на проведення гастродуоденоскопії, а також у хворих з ускладненою формою целіакії (для оцінки слизової оболонки тонкого кишківника) можна розважити виконання капсульної ендоскопії.

6. Морфологічне дослідження

У дорослих осіб гістологічне дослідження слизової оболонки тонкого кишківника має вирішальне значення для діагностики целіакії. Матеріал забирається із дванадцятипалої кишки (1-2 з цибулини та ≥4 із постбульбарної частини).

Характерна гістологічна зміна – це атрофія кишкових ворсинок із супутнім збільшенням кількості інтраепітеліальних лімфоцитів та гіпертрофія крипт (тип Марш 3 – розд. ІІІ.В.6.2). Гістологічні зміни можуть бути не суцільними та різної інтенсивності у різних ділянках кишківника.

Діагностична тактика

Діагноз целіакії виставляють на підставі серологічних обстежень та біопсії дванадцятипалої кишки. Діагностика достовірна лише тоді, коли їй передувала достатньо довга експозиція на глютен (без глютену немає целіакії). Згідно із рекомендаціями англійських науковців діагностику слід попередити щоденним (протягом ≥6 тижн.) споживанням ≥1 страви із глютеном (~10 гр глютену в день – стільки, скільки міститься у 4 скибках хлібу). Новіші дані показують, що може бути достатньою менша доза глютену (>3 гр глютену щодня протягом 2 тижн. або 10 гр глютену  на день протягом 18 днів).

У даний час пропонуються різні діагностичні алгоритми та критерії діагностики із врахуванням віку хворого та клінічної ситуації. Стандарти діагностики целіакії у дорослих згідно із BSG 2014 (табл. ІІІ.Е.2-3) вимагають проведення гістологічного дослідження як для підтвердження, так і для виключення целіакії; алгоритм для дітей та підлітків згідно із рекомендаціями ESPGHAN 2012 (мал. III.E.2-3) дозволяє з великою достовірністю діагностувати целіакію без проведення біопсії.

В осіб з групи ризику захворювання на целіакію (у хворих на цукровий діабет І типу) без наявних клінічних симптомів згідно із діагностичним алгоритмом ESPGHAN 2012 (ryc. III.E.2-4) гістологічне дослідження є обов’язковим лише при позитивних результатах генетичних та серологічних досліджень.

В усіх випадках вирішальне значення має діагностика генетична (негативний результат визначення HLA-DQ2 i -DQ8 практично виключає целіакію).

Диференціальна діагностика

Інші причини ентеропатії (атрофії кишкових ворсинок) – розд. ІІІ.В.6.2.

Диференціація целіакії, алергії до пшениці та нецеліакальної гіперчутливості до глютену – табл. ІІІ.Е.2-4.

ЛІКУВАННЯвгору

Основою лікування  є дотримання протягом усього життя безглютенової дієти, котра полягає на виключенні усіх продуктів з пшениці, жита, ячменю та гібридів зернових, таких як пшенжито (в тому числі і пива). Необхідно ретельно читати етикетки та виключати із харчування усі продукти, котрі можуть містити глютен, напр. копченості, сосиски, солодкі напої із ячмінним солодом (табл. ІІІ.Е.2-5). Необхідність виключати овес викликає суперечності. Результати систематичного спостереження показують, що безглютенова дієта із додаванням вівса у дорослих добре переноситься, проте якими будуть віддалені наслідки поки що невідомо. Автори цього перегляду пропонують проведення періодичних обстежень, включно із біопсією тонкого  кишківника, у хворих на целіакію, котрі мають намір включити до дієти овес. З уваги на засмічення полів вівса іншими зерновими рекомендується також і його елімінація, за виключенням сертифікованих культур (із Фінляндії).

Згідно визначення Codex Alimentarius безглютеновими вважаються продукти, в яких вміст глютену становить <20 ppm (<20 мг/кг).

У більшості хворих після переходу на безглютенову дієту спостерігається швидке (як правило на протязі 2 тижн.) зникнення клінічних симптомів. Дещо довше зникають гістологічні зміни (6–8 тижн.).

Крім дієтотерапіі слід розглянути доцільність призначення препаратів заліза, фолієвої кислоти, кальцію/вітаміну D, а при наявності показів – також вітаміну B12.

Джерелом практичної інформації для хворих є ВГО „Українська Спілка Целіакії” - https://celiac-ukraine.com.

У клінічних дослідженнях проводилася оцінка альтернативних методів лікування, таких як вплив генетично модифікованих зернових, пролінових ендопептидаз, імунотерапії (експозиція на антигени анкілостоми дванадцятипалої кишки, підшкірне введення імунотоксичних пептидів гліадину), регулятора щільних зв’язків (ларазотиду) та інгібіторів тнанинної трансглютамінази, проте в даний час жоден з них не рекомендуються до використання.

МОНІТОРІНГвгору

Періодичний моніторінг ефективності дієтотерапії повинен включати оцінку способу харчування та стану відживлення (розд. XVI.В). Опосередкованим доказом дотримання безглютенової дієти є відсутність антитіл до ТГ2 та ЕМА. Серологічне дослідження слід виконати:

1) через 6 міс. після початку безглютенової дієти (додатній результат серологічного дослідження свідчить про недотримання безглютенової дієти)

2) через кожні 12 міс. в особи без проявів захворювання

3) якщо симптоми захворювання утримуються або рецидивують.

Крім цього, один раз на рік слід виконати контрольне біохімічне дослідження (загальний аналіз крові, концентрація заліза, феритину, кальцію, вітамінів B12 i D).

Доцільність проведення контрольної біопсії можна розглянути:

1) з метою ідентифікації хворих, обтяжених підвищеним ризиком захворювання на лімфому

2) у хворих на целіакію, стан здоров’я яких не покращується після введення безглютенової дієти.

УСКЛАДНЕННЯвгору

До ускладнень доходить в осіб, котрі не дотримуються безглютенової дієти.

1. Зі сторони травної системи

1) рак гортані, стравоходу або тонкого кишківника

2) ентеропатична Т-клітинна лімфома (enteropathy-associated T-cell lymphoma – EATL)

2. З боку кровотворної системи

1) неходжкінська лімфома

2) гіпоспленізм

3. З боку сечостатевої системи

1) безпліддя

2) звичні викидні

3) передчасні пологи

4) передчасна менопауза

4. З боку кістково-суглобової системи

1) остеопороз та остеомаляція

2) патологічні переломи

 

ОСОБЛИВІ СИТУАЦІЇвгору

Целіакія, резистентна до лікування

Після введення безглютенової дієти у 4-30% хворих симптоми утримуються – такий стан називається целіакією, що не відповідає на лікування (nonresponsive celiac disease – NRCD). Першим кроком повинна бути оцінка дієтологом дотримання дієти, оскільки найчастішою причиною  NRCD є несвідома або навмисна експозиція на глютен у дієті. Подальша тактика є індивідуалізована, проте основну роль відіграє оцінка  ентеропатії, тому необхідною є повторна біопсія. Дуже рідко спостерігається справжня резистентність до безглютенової дієти, в таких випадках діагностують рефрактерну целіакію  (refractory celiac disease – RCD). Розрізняють RCD І та ІІ типу; головною диференціальною ознакою є наявність при ІІ типі моноклональної або аберантної  популяції Т-лімфоцитів. Хворі з нормальною експрсією CD3 i CD8 та без наявності клону Т-лімфоцитів мають RCD І типу, який характеризуються хорошим прогнозом. Прогноз при RCD ІІ типу гірший, в основному через ускладнення, пов’язані з порушення всмоктування та трансформацію у EATL. У лікуванні використовуються імуносупресанти, напр. глюкокортикостероїди загальної дії, будесонід, азатіоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат, циклоспорин, препарати анти- TNF, кладрибін.

ПРОГНОЗвгору

Прогноз при целіакії залежить від дотримання безглютенової дієти. Популяційні дослідження показали вищу смертельність від пухлин у пацієнтів із нелікованою целіакією.