Зараження Clostridioides difficile і псевдомембранозний коліт

лат. infectio C. difficile, enterocolitis pseudomembranacea

анг. C. difficile infection, pseudomembranous enterocolitis

визначеннявгору

Зараження Clostridioides difficile (до 2016 р. Clostridium difficile) маніфестує діареєю різної вираженості.

Псевдомембранозний коліт (ПМК) одна з тяжчих форм прояву зараження C. difficile. Це гостра діарейна хвороба, яка характеризується наявністю сіро-жовтих бляшок (псевдомембран) на поверхні слизової оболонки товстого кишківника.

етіологія і патогенезвгору

1. Етіологічний чинник: причиною хвороби є токсини А і В, які продукуються анаеробними грампозитивними паличками C. difficile, надмірне розмноження яких у кишківнику є результатом порушення рівноваги бактеріальної флори, до якої найчастіше призводить використання антибіотиків широкого спектру дії.

C. difficile існують у формі спор, стійких до тепла, кислоти і антибіотиків і у вегетативній формі (чутливій до антибактеріальних засобів), в яку спори перетворюються у товстому кишківнику. Ріст частоти внутрішньолікарняних інфекцій в останні 10 років можна зв'язати з появою штаму 027 (BI/NAP-1) у Північній Америці і Західній Європі.

2. Патомеханізм: токсини А і В зв'язуються з рецепторами на поверхні епітеліальних клітин кишківника, спричиняючи їх некроз і злущення у просвіт кишківника та гостру запальну реакцію у його стінці. На поверхні слизової оболонки з'являються численні неглибокі виразки в яких з фібрину, слизу, злущеного епітелію і нейтрофілів утворюються псевдомембрани. Ці псевдомембрани можна не побачити у хворих з імунодефіцитом або з неспецифічним запаленням кишнівника.

3. Резервуар і шляхи передачи: резервуаром C. difficile є земля та зовнішнє середовище (особливо в лікарнях, закладах довготермінового медичного догляду, яслах) а також носії (2–4% дорослих, частіше особи похилого віку; до 50% новонароджених і немовлят) та хворі. Зараження відбувається харчовим шляхом (фекально-оральний) через ковтання спор C. difficile.

4. Головні фактори ризику зараження C. difficile:

1) актуальна або нещодавня (до 2-х міс.) антибіотикотерапія — ризик підвищується разом з кількістю антибіотиків, які застосовуються та тривалістю антибіотикотерапії.

а) високий ризик — кліндаміцин, фторхінолон, цефалоспорини II та вищих генерацій

б) середній ризик — пеніциліни, макроліди, β-лактамні пеніциліни, карбапенеми, ванкоміцин, метронідазол

в) низький ризик — аміноглікозиди, тетрацикліни, сульфонаміди, ріфампіцин, триметоприм

2) госпіталізація (ризик збільшується разом із тривалістю госпіталізації) або перебування у закладі довготермінового медичного догляду

3) вік (ризик збільшується з віком)

4) тяжкі супутні захворювання (особливо множинні), у тому числі імунодефіцитні стани зв'язані з імуносупресією або хіміотерапією

5) застосування інгібіторів протонної помпи або антагоністів H2-рецепторів

6) хірургічні втручання на черевній порожнині

7) тривале використання назогастрального зонду

Ризик розвитку інфекції є найвищим під час антибіотикотерапії і поступово знижується від 1-го до 3-го міс. після ії закінчення (у більшості хворих симптоми виникають у 1-й тиж. антибіотикотерапії).

5. Інкубаційний період і період заразливості: інкубаційний період складає 2–3 дні, але може бути довшим (>7 днів). Хворий є заразним протягом усієї хвороби і безсимптомного виділення C. difficile з калом (носійство).

Клінічна картина і природний перебігвгору

Головним симптомом є діарея різного ступеня вираженості, від декількох рідких стільців до 30 водянистих випорожнень за добу. Рідко є домішка крові у калі.

Крім того відзначається біль у животі і гарячка. У тяжких випадках спостерігається зневоднення, шок, набряки з приводу гіпоальбумінемії.

Проте у багатьох хворих перебіг постантибіотичного коліту є легким, зі спонтанним завершенням діареї протягом 5–10 днів після припинення антибіотикотерапії внаслідок якої розвинулася інфекція. У тяжких випадках смертність перевищує 50 %. У 20–25% хворих з'являються рецидиви запалення (у 3–6% навіть >6).

Тяжкий перебіг інфекції діагностується тоді, коли кількість лейкоцитів у периферичній крові становить ≥15 000 мкл або концентрація креатиніну >1,5 мг/дл (132,6 ммоль/л).

У разі розвитку гіпотензії або шоку, кишкової непрохідності або токсичного мегаколону (megacolon toxicum) діагностується блискавичний перебіг.

діагностикавгору

Допоміжні дослідження

1. Визначення етіологічного фактору

1) імуноферментні методи (з дуже високою чутливістю)

a) глутаматдегідрогеназа (ГлДГ) у калі (увага: ГлДГ синтезується як токсин-продукуючими так і токсин-непродукуючими штамами)

б) токсин А/В у калі

2) молекулярні дослідження — ампліфікація нуклеїнових кислот (напр. ПЛР) вибраної ділянки генів токсину А/В (nucleic acid amplification test — NAAT)

3) культивування з метою встановлення продукування токсинів ізольованим штамом C. difficile.

2. Інші лабораторні дослідження

1) лейкоцитоз периферичної крові

2) електролітні порушенння, типові для діареї

3) гіпоальбумінемія — у тяжчих випадках

3. Ендоскопія товстого кишківника

Колоноскопія не використовується для діагностики інфекції C. difficile та не проводиться рутинно у хворих з підозрою на інфікування. Натомість типова ендоскопічна картина дозволяє діагностувати тяжку форму інфекції — ПМК. Візуалізуються характерні сіро-жовті, жовтувато-золотисті або медового кольору бляшки (псевдомембрани) діаметром від кількох міліметрів до 1–2 см, які досить рівномірно вкривають слизову оболонку прямої кишки, дистального відділу сигмовидної кишки, а у ~30% хворих виключно слизову оболонку правої половини ободової кишки (рис. III.G.2-1; фільм III.G.2-1). Під час ендоскопічного дослідження необхідно взяти біоптати для гістологічного дослідження.

4. Гістологічне дослідження біоптату слизової оболонки товстої кишки

Мікроскопічно псевдомембрани складаються з фібрину, слизу, злущених епітеліальних клітин і нейтрофілів. Сама ж слизова оболонка інфільтрована клітинами, характерними для гострого і хронічного запального стану. Не використовується для діагностики C. difficile.

5. Оглядова РГ черевної порожнини

Дозволяє діагностувати гостру ділятацію ободової кишки (токсичний мегаколон), що може бути ускладненням інфекції C. difficile.

Діагностичні критерії

Діагноз зараження C. difficile встановлюється шляхом підтвердження наявності у діарейному калі хворого з типовими симптомами інфекції токсин-продукуючого штаму — рис. III.G.2-2. Протоколи IDSA (2017) допускають проведення NAAT в якості єдиного дослідження, що дозволяє встановити інфекцію C. defficile.

Діагноз ПМК встановлюється на основі ендоскопічної картини і підтвердження інфекції C. difficile.

Диференційна діагностика

1) діарея іншої етіології (розд. III.A.4 і розд. III.G.1) — на основі анамнезів і мікробіологічних досліджень

2) виразковий коліт — відрізняється постійною домішкою свіжої крові у калі, іншою мікроскопічною картиною змін у слизовій оболонці

лікуваннявгору

Загальні рекомендації

1. Легша форма: відміна антибактеріального ЛЗ, який є понетційною причиною хвороби, а при необхідності лікування первинної інфекції можна замінити ЛЗ на інший, який є ефективним але рідко призводить до ПМК (напр. аміноглікозид, доксициклін, макролід).

2. Тяжча форма: обов'язкова госпіталізація з метою ліквідації порушень водно-електролітного балансу і гіпоальбумінемії внутрішньовенним шляхом та моніторування ускладнень.

Фармакологічне лікування

1. Перше захворювання

У випадку підтвердженого зв'язку хвороби з C. difficile, а також очікуючи на результати мікробіологічних досліджень у хворих з високою ймовірністю інфекції:

1) форма, яка не відповідає критеріям тяжкої чи блискавичної — варіанти:

a) ванкоміцин п/о 125 мг 4 × на день протягом 10 днів

б) фідаксоміцин п/о 200 мг 2 × на день протягом 10 днів

в) метронідазол п/о 500 мг 3 × на день протягом 10 днів, якщо ванкоміцин і фідаксоміцин не доступні

2) тяжка форма — варіанти:

a) ванкоміцин п/о 125 мг 4 × на день протягом 10 днів

б) фідаксоміцин п/о 200 мг 4 × на день протягом 10 днів

3) блискавична форма — ванкоміцин 500 мг 4 × на день п/о (або через шлунковий зонд) з метронідазолом в/в 500 мг 3 × на день — у випадку кишкової непрохідності можна розглянути додаткове призначення ванкоміцину у формі ректальних мікроклізм 500 мг у 100 мл 0,9% NaCl 4 × на день (разом із пероральним введенням). Протидіарейні та інші ЛЗ, що пригнічують перистальтику кишківника — протипоказані.

2. Рецидив хвороби

1) перший рецидив - варіанти:

a) ванкоміцин п/о 125 мг 4 × на день протягом 10 днів, якщо лікування першого епізоду проводилося метронідазолом

б) пролонговане застосування ванкоміцину із поступовим зниженням дози (напр. 125 мг 4 × на день протягом 10–14 днів, 2 × на день протягом 7 днів, 1 × на день протягом 7 днів, далі кожний 2-й або 3-й день протягом 2-8 тиж.), якщо лікування першого епізоду проводилося ванкоміцином або фідаксоміцином

в) фідаксоміцин п/о 200 мг 2 × на день протягом 10 днів, якщо лікування першого епізоду проводилося ванкоміцином

2) другий та наступні рецидиви - варіанти:

a) пролонговане застосування ванкоміцину із поступовим зниженням дози (як вище)

б) ванкоміцин п/о 125 мг 4 × на день протягом 10 днів, потім рифаксимін 400 мг 3 × на день протягом 20 днів

в) фідаксоміцин п/о 200 мг 2 × на день, протягом 10 днів

г) трансплантація кишкової бактеріальної флори (fecal microbiota transplantation — FMT).

Хірургічне лікування

Полягає у субтотальній резекції ободової кишки. Показане негайно у випадку ускладнень, які є причиною гострого живота (див. нижче) або резистентного до лікування шоку. Рекомендоване також у випадку тяжкої форми хвороби при неефективності консервативного лікування тривалістю 12–24 год. у хворих віком >65 років або з супутнім ВК чи ХК.

Моніторингвгору

Покращення клінічного стану повинно наступити протягом перших 3-х днів лікування та включати: зменшення частоти дефекації, зменшення інтенсивності болю у животі, зникнення гарячки, зниження лейкоцитозу. Якщо стан пацієнта, незважаючи на лікування, погіршується або не змінюється протягом 5–6 днів — лікування необхідно змінити

Моніторинг базується на клінічних проявах, тому що позитивні результати мікробіологічних досліджень можуть зберігатись до 6 тиж. і, навіть, довше після закінчення антибіотикотерапії.

Під час лікування інфекції C. difficile та після лікування слід уникати (якщо це можливо) призначення інших антибіотиків (з інших приводів, ніж інфекція C. difficile) з огляду на ризик зниження відповіді на лікування та підвищення ймовірності рецидиву. Повторна поява симптомів протягом 3–21 днів після закінчення лікування може свідчити про рецидив хвороби.

ускладненнявгору

1) блискавичний коліт і гостра токсична ділатація ободової кишки (токсичний мегаколон)

2) паралітична кишкова непрохідність

3) перфорація ободової кишки та перитоніт

4) набряки внаслідок гіпоальбумінемії, яка спричинена втратою білків через кишківник

5) шок

профілактикавгору

Специфічні методи

Немає

Неспецифічні методи

1. Уникнення необґрунтованого призначення антибіотиків

2. Часте миття рук і використання одноразових рукавичок персоналом лікарень та персоналом закладів медичного догляду за прикутими до ліжка хворими

3. Ізоляція хворих, інфікованих C.difficile: контактна ізоляція — рис. XI.J.1-1.

4. Необхідність повідомлення СЕС: обов'язкова