Рак підшлункової залози

лат. carcinoma (adenocarcinoma) pancreatis

англ. pancreatic cancer

ЕПІДЕМІОЛОГІЯвгору

Захворюваність на рак підшлункової залози в Польщі (2016 р.) 8/100 000/рік в чоловіків та 5,78/100 000/рік у жінок. Захворюваність росте з віком – рідко діагностується в осіб віком <30 р., найчастіше (>80% випадків) розвиваються >50 р. (середній вік розвитку хвороби ≈70 років).

Рак підшлункової залози є 12 за частотою виникнення новоутвором на світі; займає 4 місце серед причин смерті від злоякісних пухлин в Європі (2014 р.). В >80% випадків це так званий спорадичний рак підшлункової залози, а в <10% захворюваність залежить від спадкових мутацій.

ЕТІОЛОГІЯ ТА ПАТОГЕНЕЗвгору

Фактори ризику:

1) тютюнопаління – ризик зростає разом із кількістю випалених сигарет, та знижується через 15 років після припинення куріння

2) ожиріння – у разі приросту ІМТ на 5 кг/м2 ризик зростає на ≈10 %

3) цукровий діабет

4) хронічний панкреатит – в середньому підвищує ризик 13-кратно, та відповідає за ≈5% випадків раку підшлункової залози

5) інфекція H. pylori, HBV, HCV

6) дієтичні фактори – споживання великої кількості масла, насичених жирних кислот, продуктів, підданих технологічній обробці, червоного м'яса, натомість вживання великої кількості фруктів і овочів зменшує ризик захворювання

7) експозиція зокрема на хлоргідрокарбонатні розчинники, нікель, сполуки нікелю і хрому, кремнієвий пил, пестициди

8) генетична схильність – відповідає за <10% усіх випадків

а) генетичні неопластичні синдроми, при яких члени сім’ї мають загрозу розвитку спадкового раку молочної залози або яєчника (особливо, пов’язані із мутацією гена BRCA), синдром сімейної атипової множинної меланоми (FAMMM), синдром Пейтца-Єгерса, синдром Лінча, сімейний аденоматозний поліпоз товстого кишківника (FAP), атаксія-телеангіектазія (синдром Луї-Бар), синдром Лі-Фраумені

б) спадковий панкреатит – 50–70-кратно підвищує ризик (однак рак підшлункової залози асоційований із спадковим панкреатитом складає <1% від усіх випадків розвитку цих пухлин)

в) „родинний рак підшлункової залози” – у сім’ях без діагностованих вище приведених синдромів.

Рак підшлункової залози виникає внаслідок накопичення набутих мутацій багатьох генів, що імовірно з'являються у певній послідовності. Наступний етап генетичних змін може супроводжуватись появою морфологічних змін попередників (т. зв., підшлункова інтраепітеліальна неоплазія [PanIN ]. Найчастішим генетичним порушенням є мутація онкогену KRAS (85–100% випадків раку підшлункової залози). Окрім цього спостерігається поява мутації генів-супресорів – p16 (CDKN2A), TP53, SMAD4, а також генів репарантів пошкоджень ДНК – hMLH1, MSH2.

Рак підшлункової залози локалізується в головці ПШЗ (65 %), рідше в тілі або у хвості (25 %), у ≈10 % випадків має мультифокальний характер. Поширюється шляхом:

1) інфільтрації сусідніх органів (дванадцятипалої кишки, шлунку, ободової кишки), позапечінкових жовчних шляхів, портальної вени, черевного стовбуру, брижової вени та артерії, черевного сплетення

2) утворення метастазів в очеревину

3) інфільтрації вздовж нервових волокон

4) метастазування лімфатичним шляхом (в основному в перипанкреатичні лімфатичні вузли, печінково-дванадцятипалу зв'язку та вздовж черевної аорти

5) метастазування кровоносним шляхом (в печінку, легені, плевру, кістки, головний мозок, нирки).

клінічна картинавгору

Ранні симптоми є неспецифічними: дискомфорт в черевній порожнині, метеоризм, відсутність апетиту, втрата маси тіла, діарея, нудота.

Більш специфічні симптоми, такі як: механічна жовтяниця (симптом Курвуазьє – див. нижче), свербіж шкіри, біль в епігастрії або біль у спині/плечах, цукровий діабет, блювання, тромбоз глибоких вен, мігруючий тромбофлебіт з'являються тоді коли пухлина стає великих розмірів.

1) Біль – на який скаржаться 80% пацієнтів; розташовується в епігастрії, інколи іррадіює в спину або локалізується тільки в спині. При розташуванні пухлини в голові або в гачкуватому відростку підшлункової залози може бути наслідком стискання панкреатичної протоки або спільної жовчної протоки, а також наслідком інфільтрації нервових сплетень. При пухлинах тіла чи хвоста підшлункової залози клінічні симптоми ймовірно розвиваються внаслідок локального розростання пухлини та метастазів. У хворих із больовими симптомами розташованими в поперековій ділянці рекомендується врахувати ймовірний рак підшлункової залози при диференційній діагностиці, навіть тоді коли інші симптоми цієї пухлини відсутні.

2) Зниження маси тіла – на момент встановлення діагнозу спостерігається ≈90% хворих. Ймовірною причиною є: втрата апетиту, порушення травлення, та всмоктування. На пізніх стадіях розвивається кахектично–анорексичний синдром.

3) Жовтяниця – виникає в 50% хворих, а при розташуванні раку в головці підшлункової залози – в 80%. Безсимптомну жовтяницю та свербіж шкіри можна вважати характерними симптомами раку підшлункової залози. Однак частіше пацієнти скаржаться на больові симптоми різної інтенсивності. При розташуванні раку в головці підшлункової залози жовтяниця може бути раннім симптомом (компресія спільної жовчної протоки виникає інколи навіть при пухлинах малого розміру). Натомість при розташуванні пухлини в тілі чи хвості підшлункової залози – жовтяниця виникає тільки після множинних метастазів в печінку (та є наслідком недостатності печінкової паренхіми, що залишилась) або лімфатичні вузли гепатодуоденальної зв’язки (має холестатичний характер). Симптом Курвуазьє (неболючий, збільшений в розмірах, доступний пальпації через черевну стінку жовчний міхур у пацієнта із супутньою жовтяницею) зустрічається в <25 хворих.

4) Цукровий діабет або порушена толерантність до глюкози – виникає в 20–60% хворих; раптова поява цукрового діабету, особливо у осіб віком ≈50 років, без супутнього ожиріння чи сімейного анамнезу вимагає диференційної діагностики з раком щитовидної залози.

5) Гострий панкреатит – випереджає встановлення діагнозу раку підшлункової залози в ≈13% хворих, що вказує на необхідність визначення причини при кожному випадку гострого панкреатиту.

6) Слабість – на пізній стадії при важкому раку підшлункової залози присутнє відчуття виснаження яке може впливати на мотивацію щодо продовження лікування. Її появу пов’язують із пошкодженням печінки в процесі поширення раку.

7) Інші симптоми – венозний тромбоз, мігруючий тромбофлебіт (синдром Труссо [Trousseau])  та тромбоемболія легеневої артерії часто виникають вже на момент встановлення діагнозу є свідченням наявності паранеопластичного синдрому. Пізніше як правило виникають: кровотеча із шлунково-кишкового тракту, спленомегалія, блювання, непрохідність дванадцятипалої кишки, Знижений настрій/депресія (ймовірно є вторинними, через місяці дискомфорту в черевній порожнині, значну втрату маси тіла, відсутність апетиту, слабість), виснаження (кахексія).

В об'єктивному обстеженні при малих пухлинах підшлункової залози відхилення зазвичай відсутні, за винятком можливої жовтяниці. На пізніх стадіях симптоми є не специфічними: пухлина в епігастрії, гепатомегалія, кахексія, жовтяниця, симптом Курвуазьє , асцит.

типовий перебігвгору

Рак підшлункової залози є дуже агресивною пухлиною, яка характеризується швидким місцевим ростом метастазуванням в лімфатичні вузли та печінку. Окрім болю, ослаблення та виснаження з’являються тромбоемболічні ускладнення, асцит, виникає непрохідність жовчних шляхів та дванадцятипалої кишки.

На момент встановлення діагнозу в 80–90% пухлинний процес знаходиться на пізній стадії, а радикальна резекція є неможливою. У пацієнтів із місцевим розгорнутим процесом, без метастазів, середній час виживання становить 6–10 міс. При метастазах цей час скорочується до 3–6 міс., а довгострокове виживання практично не трапляється.

діагностикавгору

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження

На ранньому етапі хвороби результати лабораторних досліджень як правило знаходяться в межах норми або є неспецифічними. На пізніших етапах виникає:

1) холестаз (пряма гіпербілірубінемія, підвищена активність ЛФ і ГГТ) – у ≈50 % хворих

2) анемія

3) гіпоальбумінемія.

Специфічні для раку підшлункової залози маркери відсутні. При диференційній діагностиці із доброякісними змінами проводиться визначення CA 19-9 . Однак концентрація цього антигену підвищується не тільки при аденокарциномі підшлункової залози, але також при інших злоякісних пухлинах шлунково-кишкового тракту, а також при неонкологічних захворюваннях, напр. холангіті, гострому та хронічному панкреатиті. Антиген CA 19-9 є похідним системи Льюїс (Lewis), тому пацієнти із генотипом Lea-b- (7–10% загальної популяції) не синтезують цього антигену CA 19-9. Визначення онкомаркера CA 19-9 не підходить для діагностики раку (занадто мала чутливість та специфічність) та для скринінгових досліджень (низька частота раку підшлункової залози в загальній популяції), натомість має значення в основному для діагностики рецидиву раку підшлункової залози після резекції. Також може застосовуватись в якості прогностичного маркера (його висока концентрація перед резекцією раку корелює із ступенем важкості і стадією хвороби та може свідчити про гірший прогноз після операції; нормалізація його концентрації після резекції асоційована із довшим часом виживання) або в якості предиктивного маркера (використовується для передбачення відповіді на лікування, напр. зниження концентрації ≤90 Од/мл після резекції асоційоване із кращою відповіддю на доповнююче системне лікування).

2. Візуалізаційні дослідження

1) УЗД – дозволяє виявити лише відносно великі пухлини (солідні, гіпоехогенні по відношенню до навколишньої паренхіми підшлункової залози; інколи із кістозним компонентом); нормальний результат дослідження, навіть після візуалізації усієї підшлункової залози (що є можливим тільки в 15–20% випадків, через ожиріння або надмірну кількість газів в кишківнику), не виключає наявності раку підшлункової залози. Це дослідження не придатне в якості скринінгового методу та для оцінки важкості та ступеня хвороби. При виявленні раку або розширення головної панкреатичної протоки показане проведення подальшої діагностики.

2) Мультиспіральна КТ черевної порожнини і тазу – основний метод візуалізаційної діагностики раку підшлункової залози; показаним є проведення дослідження відповідно до панкреатичного протоколу, із стандартизованим шаблоном опису радіологічних змін дозволяє точно встановити ступінь важкості новоутвору та полегшує прийняття терапевтичних рішень. Про наявність раку свідчить:

а) збільшення залози або її частини в розмірах

б) сегментарне, дистальне по відношенню до пухлини розширення панкреатичної протоки

в) розмивання часточкової будови

г) інколи некроз тканин.

Після введення контрастної речовини пухлинна тканина має гіподенсивний характер, є слабо відмежованою (мал. III.H.5-1, мал. III.B.3-23). Це дослідження дозволяє виявляти зміни, оцінювати їх важкість та ступінь прогресування (інфільтрація великих судин, метастази в лімфатичні вузли та віддалені метастази).

3) ЕУС – дозволяє здійснити оцінку паренхіми та регіонарних лімфатичних вузлів та судин; з огляду на високу чутливість є рекомендованим діагностичним методом для оцінки вогнищевих змін в підшлунковій залозі; є особливо корисною у випадку пухлин малого розміру (більш чутлива в порівнянні з КТ); Дозволяє здійснити ТПАБ (без суттєвого ризику дисемінації) з метою підтвердження злоякісного характеру змін або наявності метастазів; є чудовим методом для оцінки місцевого прогресування новоутвору, а особливо інфільтрації судин та прогнозування резектабельності новоутвору; є корисною при неоднозначній картині на КТ.

4) МРТ/МРХПГ (мал. III.H.5-2, мал. III.H.5-3) – на відміну від часто використовуваної раніше ЕРХПГ (див. нижче), МРХПГ візуалізує панкреатичну протоку також поза місцем звуження; є неінвазивним методом, не потребує анестезії та введення контрастного препарату. Чутливість та специфічність МРТ із контрастуванням схожа із спіральною КТ, однак проводиться без експозиції на іонізуюче випромінювання; полегшує оцінку змін в печінці, які важко інтерпретувати при КТ; МРТ/МРХПГ може бути методом вибору при кістозних новоутворах підшлункової залози, а також для оцінко жовчних шляхів.

5) ЕРХПГ – дозволяє на пряму оцінити ділянку фатерового сосочка, отримати холангіограму, панкреатограму, виконати мазок щіточкою забрати зразок панкреатичного соку для цитологічного дослідження. Враховуючи високий ризик ускладнень (переважно інфекційних та ГП), а також доступність інших, чутливих та менш інвазивних діагностичних методів - проведення цього дослідження з діагностичною метою не рекомендується. Протягом ЕРХПГ також можливим є проведення втручань, напр. введення стенту в спільну жовчну протоку компресовану пухлиною підшлункової залози.

3. Морфологічне дослідження

В 80% випадків виявляється аденокарцинома з дуктальних клітин підшлункової залози.

Скринінгові дослідження

Проведення скринінгових досліджень раку підшлункової залози із використання ЕУС або МРТ/МРХПГ можна розважити в наступних пацієнтів:

1) таких, що мають ≥2 родичів із раком підшлункової залози (включно із ≥1 родичем 1 ступеня споріднення)

2) синдромом Пейтца-Єгерса

3) носії генних мутацій p16, BRCA2 i PALB2 з ≥1 родичем 1 ступеня споріднення, що хворіє раком підшлункової залози

4) із синдромом Лінча ≥1 родичем 1 ступеня споріднення, що хворіє раком підшлункової залози

5) із спадковим панкреатитом.

Вік при якому розпочинають проведення скринінгових досліджень однозначно не встановлено (більшість експертів рекомендують починати з віку 50 років або на 10 раніше від першого встановленого епізоду раку підшлункової залози в даній сім’ї).

Діагностика, оцінка ступеня важкості та стадії

Діагностика, оцінка ступеня важкості та стадії раку підшлункової залози на основі візуалізаційних досліджень: КТ, ЕУС і МРТ/ЕРХПГ. Відповідно до панкреатичного протоколу основне значення має мультиспіральна КТ, яка однак характеризується меншою чутливістю у випадку змін малого розміру (в порівнянні із ЕУС), а також малих метастазів в печінку (в порівнянні із МРТ). Для оцінки ступеня важкості та стадії найкращим методом є ЕУС.

У випадках коли за результатами передопераційної оцінки встановлено, що пухлина резектабельна гістопатологічний діагноз для відбору до хірургічної операції не вимагається. (мал. III.H.5-4). Натомість ТАБ є показаною з метою цитологічної верифікації діагнозу перед початком неоад'ювантної терапії або у хворих, що не були відібрані до операції (місцевий генералізований рак, рак із генералізованим метастазуванням) перед початком паліативної хіміотерапії або хіміорадіотерапії; також дозволяє провести диференційну діагностику ХП та АП.

На основі візуалізаційних досліджень рак підшлункової залози диференціюють на резектабельний, умовно резектабельний та не резектабельний (важкий локорегіональний або з генералізованим метастазуванням). Терапевтичне рішення приймають із врахуванням оцінки резектабельності, а також загального стану пацієнта.

З метою виявлення можливих метастазів раку в легені проводиться РГ або КТ грудної клітки. Проведення ПЕТ-КТ не рекомендована в більшості пацієнтів із резектабельною пухлиною, тому що не дає більше інформації про поширення та важкість в порівнянні із мультиспіральною КТ за панкреатичним протоколом.

Оцінка ступеня важкості та стадії раку підшлункової залози відповідно до класифікації TNM – табл. III.H.5-1 і табл. III.H.5-2.

Диференційна діагностика

1) ХП і АП

2) лімфома та інші новоутвори підшлункової залози

3) рак Фатерового сосочка

4) рак жовчних шляхів

5) метастази в підшлункову залозу, м. ін. раку легені, раку нирки

лікуваннявгору

Алгоритм дій – мал. III.H.5-5.

Радикальне лікування

Резекція підшлункової залози на даний момент є єдиним методом, що дозволяє вилікувати рак підшлункової залози, однак її можливо провести тільки в 15–20% хворих. Зазвичай виконується радикальна панкреатодуоденектомія методом Кауша [Kausch] і Уіппла [Whiple] (видалення головки підшлункової залози [із збереженням поперечної частини тіла та хвоста, що дозволяє уникнути післяопераційного цукрового діабету], жовчного міхура, спільної жовчної протоки разом із дистальним кінцем холедоха, дванадцятипалої кишки із початковою ділянкою клубової кишки та пілоричною частиною шлунку) або методом Траверзо [Traverso] (зі збереженням пілоруса) та лімфаденектомією. Також є можливим проведення тотальної резекції підшлункової залози (напр., при мультифокальній пухлині) або резекції лише тіла і хвоста залози разом з селезінкою (при локалізації пухлини у лівій частині підшлункової залози – дистальна панкреатектомія).

Резекція підшлункової залози повинна проводитись тільки в спеціалізованих хірургічних центрах. Відсоток проведених резекцій, післяопераційна летальність (<5%), післяопераційна захворюваність, а також відсоток віддаленої виживаності є значно кращими в осередках де проводиться велике число цих операцій. Основним завданням є проведення радикальної резекції (при мікроскопічному дослідженні край неураженої тканини без інфільтрації пухлинними клітинами ≥1 мм), а також видалення відповідної кількості лімфатичних вузлів (≥15).

Передопераційне ендоскопічне дренування жовчних шляхів підвищує ризики інфекційних ускладнень, саме тому у випадках раку головки підшлункової залози не проводиться рутинно. Натомість дренування потрібно розважити у хворих із холангітом, що значно порушує функцію печінки, тоді коли проведення резекції відкладене на >2 тиж.

Протягом 8–12 тиж. Після резекції застосовується ад'ювантна терапія – найчастіше хіміотерапія із застосуванням 5-фторурацилу із фолінатом кальцію або гемцитабіном; на даний час комбінована ад'ювантна радіо- i хіміотерапія не рекомендована.

У випадку пострезекційних локальних рецидивів при ад'ювантному лікування використовується інший набір препаратів (альтернативна хіміотерапія) або паліативна та підтримуюча терапія.

При виявленні віддалених метастазів, в залежності від часу який минув від моменту закінчення попередньої терапії, застосовується та сама схема лікування, альтернативна хіміотерапія або паліативна та підтримуюча терапія.

У випадках, що визнано гранично резектабельними після попереднього проведення ТПАБ та верифікації діагнозу призначається системна передопераційна терапія з метою зменшення пухлини та стадії , а також збільшення таким чином ймовірності проведення радикальної резекції. Потім, після повторної оцінки (КТ або МРТ черевної порожнини та тазу, а також РГ/КТ грудної клітки), розглядається можливість проведення резекції. 

Протягом 2 перших років після резекції контрольні огляди плануються кожні 3–6 міс., визначення CA 19-9 кожні 3 міс., а КТ черевної порожнини кожні 6 міс.; потім раз в рік.

Лікування нерезектабельного захворювання

У випадку тяжкого локорегіонального раку підшлункової залози пізньої стадії стандартизований алгоритм дій відсутній. Найчастіше на 6 міс. призначається гемцитабін або капецитабін; інколи гемцитабін в поєднанні із наб-паклітакселом або іншими препаратами. Ефективність хіміорадіотерапії є незначною, при більшій токсичності в порівнянні тільки із хіміотерапією.

У випадку метастатичного раку підшлункової залози істотний вплив на вибір терапії має ступінь функціонального стану оцінений за шкалою ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). У хворих в доброму функціональному стані (ECOG 0 або 1) із концентрацією білірубіну в сироватці <1,5 × ВМН застосовується схема FOLFIRINOX або гемцитабін із наб-паклітакселом. У хворих із функціональним станом за ECOG 2 і/або із концентрацією білірубіну >1,5 × ВМН потрібно розглянути монотерапію гемцитабіном (в деяких випадках можна додати наб-паклітаксел). У хворих із функціональним станом за ECOG 3 або 4, та важкими супутніми захворюваннями і коротким прогнозованим часом виживаності можна розглянути тільки симптоматичне лікування. Пацієнтам в доброму загальному стані окрім цього можна призначати м. ін. гемцитабін із ерлотинібом, капецитабіном або цисплатином чи 5-фторурацил із кальцію фолінатом.

Часто виникає необхідність проведення втручань з метою відновлення прохідності жовчних шляхів чи дванадцятипалої кишки, а також знеболення. При непрохідності жовчних шляхів, що спричинена пухлиною підшлункової залози з метою паліативного лікування методом вибору є ендоскопічне протезування жовчних шляхів впровадження саморозширюючих металевих стентів, застосування яких є безпечнішим від черезшкірного дренування. При непрохідності дванадцятипалої кишки за умови, що це можливо, перевага надається ендоскопічному встановленню саморозширюючого металевого стенту замість накладання обхідного анастомозу. При паліативному лікуванні інколи накладаються біліарно-кишкові анастомози, а також шлунково-кишкові анастомози – найчастіше у хворих яким була показана резекція, та інтраопераційно було встановлено нерезектабельність.

Для ліквідації болю, окрім фармакологічного лікування, інколи проводиться нейролізис черевного сплетення під ЕУС контролем (найефективніше) або черезшкірно чи (рідко) пересікання симпатичних нервових волокон під час торакоскопії – розд. XV.B.1. Лікування кахектично–анорексичного синдрому – розд. XV.B.9.

В більшості хворих при прогресуванні хвороби (або після резекції) з'являються симптоми екзокринної недостатності підшлункової залози, які вимагають призначення відповідно підібраних доз препаратів панкреатичних ферментів.

особливі ситуаціївгору

Похилий вік

Більшість епізодів раку підшлункової залози виникає в похилому віці. Вік пацієнтів не є протипоказом для проведення хірургічного лікування раку, який в ході передопераційного було визнано резекційними. В осіб віком >70 років, без важких супутніх хворіб (серцевої, дихальної, ниркової недостатності), летальність після резекції підшлункової залози наближена до тої, що спостерігається в інших вікових групах.

діагностикавгору

Лікування передусім залежить від резектабельності. Однак її проведення є можливим в <20% хворих. Близько 80% прооперованих хворих помирають протягом 1–2 років, а 5 років виживає 10–20% (після втручань в спеціалізованих осередках).

Лікування у хворих яким не показане проведення хірургічного втручання – див. Типовий перебіг.