Первинний склерозуючий холангіт (ПСХ)

лат. cholangitis scleroticans primaria

англ. primary sclerosing cholangitis (PSC)

визначеннявгору

Первинний склерозуючий холангіт  (ПСХ) це — хронічне, холестатичне захворювання печінки змішаної етіології, що призводить до пошкодження внутрішньопечінкових і позапечінкових жовчних шляхів.

епідеміологіявгору

В скандинавських дослідженнях ПСХ діагностувався із частотою 13,6/100 000. Це захворювання може розвиватись в будь якому віці. В ≈13% випадків діагноз встановлюється у осіб віком до 20 р., а в 44% у осіб віком поміж 21 та 40 р. ПСХ також може виникати в дитячому віці. У ≈70 % хворих окрім ПСХ виявляється супутній неспецифічний виразковий коліт (НВК), або рідше — хвороба Крона (ХК ). Для порівняння: 2–4% хворих із НВК та 1,4–3,4% хворих із ХК страждає на ПСХ.

етіологія і патогенезвгору

Етіологія ПСХ повністю не відома. Пошкодження ендотелію жовчних шляхів, та як наслідок запальна реакція з активацією фіброзуючих процесів найбільш ймовірно є результатом аутоімунної реакції. Інші докази аутоімунних порушень при ПСХ — це гіпергаммаглобулінемія, наявність різних антитіл, активація системи комплементу, часта поява гаплотипу HLA-A1, -B8, -DR3, а також інші супутні аутоімунні захворювання. Цитомегаловірусний холангіт у осіб з набутим імунодефіцитом клінічно та гістологічно нагадує ПСХ, однак досі немає доказів відносно вірусної етіології цієї хвороби у осіб без порушення імунітету. Через те, що у більшості хворих одночасно виникає неспецифічний виразковий коліт, в патогенезі ПСХ особливу увагу привертає підвищення проникності для бактерій та їх токсинів, через уражену запальними змінами слизову оболонку кишківника. Хоча не має переконливих даних, дослідження демонструють біохімічне та гістологічне покращення у осіб які лікуються урсодезоксихолевою кислотою (УДХК) і метронідазолом (у порівнянні з групою яку лікували тільки УДХК) можуть вказувати на роль мікроорганізмів в патогенезі ПСХ. Про генетичну схильність до ПСХ свідчить 11-кратне підвищення ризику розвитку у родичів ніж в осіб загальної популяції.

клінічна картинавгору

У 15–45% хворих ПСХ має безсимптомний перебіг. Найчастіше так відбувається у пацієнтів із неспецифічним виразковим колітом, у яких при рутинних дослідженнях визначається підвищення активності печінкових ферментів, а при подальшій діагностиці встановлюється діагноз ПСХ. В ≈15% хворих визначаються запальні зміни в жовчному міхурі.

ПСХ може співіснувати з багатьма іншими захворюваннями, найчастіше: неспецифічними запальними захворюваннями кишківника, панкреатитом (10–25%), цукровим діабетом (5–15%), аутоімунним тиреоїдитом (3–5%), а також рідше — синдромом Шегрена, целіакією, гломерулонефритом, ревматоїдним артритом та аутоімунною гемолітичною анемією. У 7–14% хворих встановлюється діагноз аутоімунний гепатит.

Найчастіші симптоми ПСХ це:

1) хронічна втома

2) свербіж шкіри

3) втрата маси тіла.

Епізоди жовтяниці, лихоманки та болю в правій підреберній ділянці найчастіше свідчать про рецидивуючий холангіт.

При об’єктивному обстеженні, окрім жовтушності шкіри і слизових оболонок, екскоріацій (мал. III.J.8-1) інші порушення зазвичай не визначаються. В пацієнтів у яких розвинувся цироз печінки, можуть з’явитись симптоми хронічної печінкової недостатності, та портальної гіпертензії (розд. III.J.14).

типовий перебігвгору

ПСХ є хронічною прогресуючою хворобою, яка може призводити до цирозу печінки та печінкової недостатності. Хоча на початку у великого відсотка пацієнтів симптоми відсутні, з часом в 60% хворих виникає типова клінічна картина ПСХ, а ≈17% хворих незважаючи на безсимптомний перебіг може мати гістологічні ознаки цирозу печінки на момент встановлення діагнозу. Середня виживаність всіх хворих на ПСХ складає ≈21 рік, а при важкому перебігу (пацієнти, які перебувають під опікою центрів трансплантації печінки) ≈13 років. У ≈70 % хворих виявляється супутні неспецифічні захворювання кишечника: НВК (56%), ХК (11%) або неспецифічний коліт (3%). ПСХ має легкий перебіг у жінок, а важчий у хворих з діагнозом ПСХ >50 рокy життя.. НВК у пацієнтів із ПСХ фенотипово відрізняється від НВК у пацієнтів без ПСХ — м. ін. найчастіше вражає висхідну ободову кишку, а в 5–10% хворих запальні зміни виникають в дистальному відділі тонкої кишки. Ризик розвитку раку товстого кишківника у пацієнтів із ПСХ і НВК у 5 разів більше ніж у хворих із НВК без ПСХ. Середній вік хворих із ПСХ та НВК на момент виникнення раку товстого кишківника складає 39 років (vs 59 років у хворих із НВК без ПСХ). У пацієнтів з ПСХ ХК протікає легше, ніж у пацієнтів без ПСК. Ризик розвитку раку товстого кишківника значно зростає після трансплантації печінки — протягом 10 років після трансплантації становить близько 20%. ПСХ асоційований із підвищеним ризиком розвитку жовчних шляхів та жовчного міхура, а також раку підшлункової залози — див. Ускладнення.

діагностикавгору

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження

1) підвищена активність ЛФ або ГГТ (найчастіше 2–10-кратно), а також АЛТ і АСТ (найчастіше 2–4-кратно) в сироватці

2) підвищена концентрація білірубіну у сироватці крові – в ≈60% хворих є нормальною на момент встановлення діагнозу

3) гіпергамаглобулінемія — підвищена концентрація IgG і IgM (45–80% хворих)

4) присутні антитіла

а) антиядерні (ANA) антитіла та антитіла проти гладких м’язів  (SMA) — 20–50% хворих

б) перинуклеарні антинейтрофільні цитоплазматичні антитіла (pANCA) — 30–80% хворих.

2. Візуалізаційні дослідження

1) МРХПГ — «золотий стандарт» у діагностиці ПСХ; це неінвазивне дослідження, дозволяє виявити характерні звуження з наступними розширеннями жовчних протоків, які можуть виникати як у внутрішньо- так і позапечінкових відділах жовчних шляхів (мал. III.I.4-1). Інколи картина внутрішньопечінкових жовчних шляхів при важкому цирозі печінки може нагадувати ПСХ, саме тому оцінку повинен проводити досвідчений рентгенолог.

2) ЕРХПГ — інвазивне та асоційоване з потенційними ускладненнями дослідження, необхідно виконати у тому випадку, якщо МРХПГ не дає змоги підтвердити діагноз, та у клінічній ситуації яка вимагає проведення безпосереднього терапевтичного втручання (сфінктеротомія, протезування жовчних шляхів, забір матеріалу для цитологічного дослідження при підозрі на рак жовчних шляхів).

3. Морфологічне дослідження

Біопсія печінки не відіграє значної ролі при встановленні діагнозу ПСХ, якщо МРХПГ або ЕРХПГ верифікують захворювання. Проведення біопсії показане при підозрі ПСХ з ураженням дрібних протоків (small duct variant), який не можливо виявити при візуалізаційних дослідженнях, а також при супутньому аутоімунному гепатиті. Також може бути показана у хворих із ПСХ, в яких існує клінічна підозра на цироз печінки, тому що верифікація важкого фіброзу має важливе клінічне значення.

Типова гістологічна картина при ПСХ це фіброз навколо жовчних проток (мал. III.I.4-2), запальний інфільтрат у портальних трактах (мал. III.I.4-3), проліферація жовчних шляхів (мал. III.J.2-10), а потім їх атрофія (дуктопенія; мал. III.J.2-3). Гістологічно в процесі розвитку ПСХ можна виділити 4 фази (за Людвігом): портальна фаза (I), перипортальна фаза (II), перегородкова (III) і цироз (IV).

Діагностичні критерії

Вирішальне значення для встановлення діагнозу ПСХ має ЕРХПГ або МРХПГ дослідження. Якщо картина при цих дослідженнях є нормальною, а клінічна картина (НВК або ХК, свербіж шкіри, хронічна втома, підвищення концентрації ЛФ) вказує на ПСХ, потрібно провести гістологічне дослідження біоптату печінки Якщо гістопатологічна картина типова для ПСХ, діагностується варіант ПСХ з ураженням тільки дрібних жовчних шляхів (small duct PSC), зустрічається в 3,6% хворих.

Диференційна діагностика

1) IgG4-асоційований склерозуючий холангіт (IgG4- related sclerosing cholangitis), який є однією із форм маніфестації захворювання, асоційованого з IgG4 (IgG4-related disease), що включає м. ін. аутоімунний панкреатит 1 типу, заочеревинний фіброз та фіброз середостіння, хронічний фіброзний інфільтративний тиреоїдит (хвороба Ріделя) та варіант перебігу синдрому Шегрена

2) інші хронічні хвороби печінки з холестазом — напр. первинний холангіт (раніше: первинний біліарний цироз печінки), синдром зникаючих жовчних протоків (vanishing bile duct syndrome — VBDS), еозинофільний холангіт

3) вторинний склерозуючий холангіт — напр. після ятрогенних пошкоджень жовчних протоків або судин, що відповідають за їх кровопостачання

4) вроджені вади жовчних протоків — напр. синдром Алажиля (гіпоплазія внутрішньопечінкових жовчних протоків), синдром Каролі (кістоз внутрішньопечінкових жовчних протоків)

5) інфекційні холангіопатії — напр. у хворих на СНІД, чи при інфікуванні китайським печінковим сисуном (Clonorchis sinensis)

лікуваннявгору

Фармакологічне лікування

1. Урсодезоксихолева кислота (УДХК) — призначається в дозі 13–15 мг/кг маси тіла.. Цей препарат ймовірно знижує ризик дисплазії та ймовірно також раку товстого кишківника у хворих з ПСХ та супутнім НВК — тому призначення УДХК може виявитися вигідним у хворих обтяжених високою ймовірністю виникнення раку товстого кишківника (напр. очевидний позитивний сімейний анамнез, попередньо діагностовані пухлини товстого кишківника або тривалі, дифузні запальні процеси товстого кишківника).

2. У деяких хворих спостерігається клінічне та біохімічне покращення після лікування глюкокортикостероїдами (ГС),, однак ці результати можуть відноситись до пацієнтів із склерозуючим холангітом, асоційованим з IgG4 , у яких хибно встановлено діагноз ПСХ. Використання ГС в ПСК не рекомендується.

3. Правила лікування свербежу шкіри та метаболічних ускладнень пов’язаних із хронічним холестазом подібні до тих, що застосовуються при первинному холангіті (раніше. первинний біліарний цироз; розд. III.J.8).

4. Гострий холангіт (розд. III.I.3.5) необхідна швидка та агресивна антибіотикотерапія (фторхінолони або цефалоспорини III покоління і метронідазол в/в.) з огляду на ймовірність виникнення сепсису.

Інвазивне лікування

1. Ендоскопічне лікування

хворим з домінуючим звуженням жовчних протоків можна провести ендоскопічну балонну дилатацію або протезування жовчних шляхів (метод підбирається лікарем-ендоскопістом, який проводить процедуру).. Лікування приносить покращення в 60–90% хворих. Потрібно пам’ятати, що поява домінантного стенозу вимагає проведення діагностики в напрямку раку жовчних шляхів.

2. Трансплантація печінки

Показання:

1) рецидивуючі епізоди гострого холангіту

2) відсутність покращення після фармакотерапії та ендоскопічного лікування важких стенозів жовчних шляхів

3) симптоми стійкої до консервативного лікування термінальної печінкової недостатності,

4) стійкий до лікування свербіж шкіри.

Відсоток 5-річної виживаності становить ≈80%.

ускладненнявгору

1. Рак жовчних шляхів (розд. III.I.6)

Рак жовчних шляхів (cholangiocarcinoma, CCA) може виникати в 10–20% хворих із ПСХ (частіше в чоловіків). В ≈50% випадків CCA діагностується протягом року після встановлення діагнозу ПСХ. Вважається, що ризик розвитку CCA у людей з ПСК >20 років становить ≈20%. Фактори, які найбільш ймовірно підвищують ризик розвитку CCA в пацієнтів із PSC, це:

1) тютюнопаління

2) зловживання алкоголем

3) дисплазія або рак товстого кишківника в анамнезі.

4) вік (ризик зростає з віком).

Прогноз при CCA є негативним, в більшості центрів його встановлення є абсолютним протипоказом до трансплантації печінки.

2. Інші пухлини

1) у пацієнтів із ПСХ та цирозом печінки, так само як у пацієнтів із цирозом іншої етіології, існує підвищений ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми

2) ризик розвитку раку підшлункової залози у хворих із ПСХ 14-кратно вищий ніж в загальній популяції

3) ризик виникнення дисплазії або раку товстого кишківника у хворого із ПСХ та НВК становить 9%, 31% і 50% відповідно до 10, 20 і 25 років тривалості хвороби та 5-кратно вищий ніж у хворих із НВК без ПСХ

4) рак жовчного міхура спостерігається у 2% хворих із ПСХ. Підраховано, що 50% поліпів жовчного міхура y хворих із ПСХ , може мати злоякісний характер, але нещодавно це було піддане сумніву.