Хвороба Вільсона-Коновалова

лат. morbus Wilsoni

англ. Wilson’s disease

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Хвороба Вільсона-Коновалова (гепатолентикулярна дегенерація) — це генетично обумовлене захворювання, при якому через дефект транспортуючого мідь білка, що знаходиться в мембрані гепатоцитів, виділення міді з жовчю порушується і вона накопичується в печінці, головному мозку, нирках та рогівці, що призводить до пошкодження цих органів.

Епідеміологіявгору

Спостерігається у всьому світі з частотою 1–3/100 000, однаково серед чоловіків та жінок. Перші симптоми з’являються в дитинстві або молодому віці (5–35 років, найчастіше 20–30 років), рідше (≈3%) у більш старшому віці.

ЕТІОЛОГІЯ І ПАТОГЕНЕЗвгору

Єдиним фізіологічним шляхом виведення міді з організму є екскреція з жовчю. Хвороба спричинена генетично детермінованим аутосомно-рецесивним дефектом транспортного білка міді, що знаходиться в мембрані гепатоцитів. Цей дефект викликаний мутацією гена ATP7B, розташованого в хромосомі 13 (13q14.3), який складається з 21 екзона, кодує трансмембранну АТФазу типу B, яка транспортує мідь. Відомо про >500 мутацій; найпоширенішою в Європі (включаючи Польщу — у 72% алелей) та Північній Америці є p.His1069Gln в екзоні 14 ATP7B, що призводить до заміни гістидину на глутамін у положенні 1069. Більшість пацієнтів є складними гетерозиготами (мають 2 різні мутації). Мутація порушує зв’язування міді з апоцерулоплазміном (попередником церулоплазміну), її транспорт до апарату Гольджі гепатоцитів і її секрецію в жовч. У результаті мідь накопичується в гепатоцитах (що викликає токсичний для клітин окислювальний стрес), потрапляє в кров і депонується в інших органах, зокрема головному мозку, нирках та рогівці, призводячи до їх пошкодження. У більшості пацієнтів спостерігається вторинне зниження рівня церулоплазміну в крові через короткий період напіввиведення апоцерулоплазміну. Церулоплазмін — це білок гострої фази з активністю феррооксидази; транспортує >95 % сироваткової міді. Рідкісний первинний дефіцит церулоплазміну (гіпо- або ацерулоплазмінемія) спричинює перевантаження залізом, а не накопичення міді.

Клінічна картинавгору

Клінічна картина дуже різноманітна і може охоплювати різні системи та органи. Симптоми часто відсутні або неспецифічні: слабкість, втрата апетиту, біль у животі. Захворювання може проявитися у будь-якому віці, але найчастіше у віці 5–40 років, рідко (≈3 %) пізніше. Залежно від домінантних симптомів розрізняють різні клінічні форми (фенотипи).

1. Зміни з боку печінки (≈ 50 % пацієнтів, частіше у дітей та підлітків жіночої статі; вони можуть передувати появі неврологічних симптомів на ≈10 років)

1) безсимптомне підвищення рівня трансаміназ

2) ізольоване збільшення печінки або селезінки (через клінічно німий цироз)

3) стеатоз печінки

4) гострий (≈25 % пацієнтів) або хронічний гепатит (подібний до гострого вірусного або аутоімунного гепатиту)

5) цироз печінки з симптомами портальної гіпертензії (часто співіснує з неврологічними розладами)

6) гостра печінкова недостатність — частіше у молодих жінок, часто співіснує з гемолітичною анемією з негативним прямим антиглобуліновим тестом (Кумбса); характеризується вираженою жовтяницею, коагулопатією, високим рівнем міді в сироватці крові, незначним підвищенням активності трансаміназ у сироватці крові та зниженням активності ЛФ у плазмі крові та швидко прогресуючою гострою нирковою недостатністю; летальність без лікування становить 95 %.

2. Неврологічні ураження (40–50 % пацієнтів, частіше у віці 20–30 років)

Порушення можуть варіюватися в широких межах — від слабко виражених, періодичних, до таких, які впродовж короткого часу призводять до повної інвалідизації. Існує 4 основних типи симптомів (вони можуть співіснувати і мати різну ступінь вираженості):

1) акінезія та ригідність, схожі на синдром Паркінсона

2) тремор — як правило, хлопаючий (астериксис), нерегулярні рухи в проксимальних відділах кінцівок

3) атаксія

4) дистонії (мимовільні скорочення м’язів, що призводять до вимушеного положення тіла) — від вогнищевих до дуже тяжких генералізованих (іноді перший симптом захворювання).

Рухові порушення часто вражають голову і шию та проявляються порушеннями мови (дизартрія, афонія), слинотечею та гримасами обличчя. Наявність тремору і ригідності («юнацький паркінсонізм») дозволяють запідозрити хворобу Вільсона-Коновалова.

3. Психічні зміни (≈10 % пацієнтів)

1) розлади особистості — лабільність настрою, проблеми в школі чи на роботі, імпульсивна поведінка; часто неправильно діагностуються як пов’язані з підлітковим віком

2) афективні розлади

3) психози

4) когнітивні порушення.

4. Зміни в інших органах і системах

1) ураження очей — кільце Кайзера-Флейшера (відкладення міді в десцеметовій мембрані, яке при дослідженні щілинною лампою виглядає як золотисто-коричневе забарвлення лімби рогівки), зустрічається у ≈ 95 % пацієнтів з неврологічними симптомами та у ≈50 % з ураженням печінки; воно не є патогномонічним для хвороби Вільсона-Коновалова — може виникати при хронічному холестазі, напр., первинному холангіті); катаракта (спричинена накопиченням міді під капсулою кришталика)

2) гемолітична анемія (≈15% пацієнтів) із негативним результатом тесту Кумбса, жовтяниця — може бути першим симптомом захворювання

3) синдром Фанконі з аміноацидурією та глюкозурією

4) кардіоміопатії та аритмії

5) остеомаляція, остеопороз, артрит

6) панкреатит

7) затримка статевого дозрівання, безпліддя, аменорея, звичні викидні

8) гіпотиреоз або гіпопаратиреоз.

ПРИРОДНИЙ перебігвгору

Постановка діагнозу часто відтерміновується через неспецифічні симптоми. Без лікування хвороба прогресує, розвиваються цироз печінки, неврологічні або психічні розлади. Може виникнути гостра печінкова недостатність, яка без термінової трансплантації печінки характеризується високою летальністю. Діагностування на ранньому етапі дозволяє розпочати лікування, яке полегшує симптоми (напр., спричиняє регрес ураження очей) і запобігає ускладненням та смерті.

ДІАГНОстикавгору

Хворобу Вільсона-Коновалова слід підозрювати у кожного пацієнта з пошкодженням печінки, неврологічними чи психіатричними симптомами незрозумілої етіології, у пацієнта з гострою печінковою недостатністю та гемолітичною анемією, а також у родичів 1-го ступеня пацієнта з хворобою Вільсона-Коновалова.

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження

1) збільшення активності сироваткових трансаміназ майже у всіх пацієнтів, але не відображає тяжкості ураження печінки

2) концентрація церулоплазміну в сироватці крові <200 мг/л у більшості пацієнтів (зазвичай <100 мг/л); визначення — розд. III.B.1.10.4; це скринінговий тест з низькою чутливістю та специфічністю, лише дуже низька концентрація (<50 мг/л) значною мірою вказує на хворобу Вільсона-Коновалова, а нормальна концентрація її не виключає

3) добова екскреція міді з сечею у ≈80 % пацієнтів перевищує ВМН (100 мкг/добу [1,6 мкмоль/добу]) — найкращий скринінговий тест, корисний для діагностики захворювання та моніторингу лікування; високі значення свідчать про некроз гепатоцитів або холестаз; у дітей верхня межа норми становить 40 мкг/добу (0,64 мкмоль/добу), а тест також проводять після введення пеніциламіну

4) концентрація міді в сироватці крові знижується пропорційно концентрації церулоплазміну, зазвичай <1 мг/л (підвищення фракції, не пов'язаної з церулоплазміном >200 мкг/л) — низька діагностична корисність (збільшення концентрації при гострій печінковій недостатності різної етіології та при холестазі)

5) вміст міді в біоптаті печінки ≥250 мкг/г (4 мкмоль/г) сухої тканини у >90 % пацієнтів — висока чутливість при виявленні захворювання, але показники також підвищені при холестатичних синдромах.

2. Візуалізаційнi дослідження

1) на УЗД, КТ та МРТ — залежно від ступеня поширення захворювання — збільшення печінки або селезінки та ознаки цирозу печінки (розд. III.J.14)

2) еластографія та інші неінвазивні методи оцінки фіброзу печінки — корисні для моніторингу пацієнтів

3) у пацієнтів із неврологічними симптомами — ураження базальних гангліїв головного мозку на МРТ та КТ.

3. Гістологічне дослідження зразка печінки

Патологічні зміни спостерігаються у всіх пацієнтів, незалежно від домінуючих симптомів, але вони можуть бути неспецифічними. Можна виявити стеатоз печінки (через що часто хибно діагностується НАЖХП), ознаки гепатиту (як при аутоімунному запаленні), фіброз та цироз печінки. Може бути корисним дослідження тканини під електронним мікроскопом, який показує наявність фаголізосом із досить характерним зовнішнім виглядом та пошкодження мітохондрій.

4. Генетичні дослідження

Генетичні тести з використанням методів секвенування нового покоління для виявлення різних мутацій екзонів 8, 13, 14 і 15 гена ATP7B; матеріал — кров, слина або букальний мазок. Для найближчих родичів пацієнта рекомендуються генетичні дослідження (аналіз гаплотипів).

Діагностичні критерії

У пацієнтів з печінковою симптоматикою та супутніми неврологічними чи психіатричними симптомами діагноз, як правило, ставлять на підставі зниження концентрації церулоплазміну в сироватці крові (<0,1 г/л), підвищеної екскреції міді із сечею (>100 мкг/добу) та наявності кільця Кайзера-Флейшера.

≈50% пацієнтів відповідають обом критеріям. Однак часто концентрація церулоплазміну може бути знижена з інших причин (розд. III.B.1.10.6), а кільце Кайзера-Флейшера відсутнє; у цих випадках корисною є бальна система, прийнята в Лейпцигу в 2001 р. (табл. III.J.10-2). Генетичні тести підтверджують діагноз.

Диференційна діагноcтика

1) інші неврологічні захворювання

2) неалкогольна жирова хвороба печінки

3) гострий та хронічний вірусний (HBV, HCV) та аутоімунний гепатит

4) медикаментозно-індуковане ураження печінки

5) первинний холангіт

Лікуваннявгору

Немедикаментозне лікування

Відмова від алкоголю та уникання мідьвмісних продуктів, таких як горіхи, шоколад, соя, гриби, печінка, мідії (принаймні протягом першого року фармакотерапії).

Фармакологічне лікування

У всіх пацієнтів (включаючи безсимптомних) фармакологічне лікування застосовується пожиттєво — його не слід переривати без істотних причин, навіть під час вагітності, оскільки це може призвести до гострої печінкової недостатності. Його можна припинити лише в тому разі, якщо планується трансплантація печінки.

При початковому лікуванні зазвичай рекомендується використовувати хелатуючий препарат (що зв’язує мідь і виводиться нирками) — пеніциламін або триетилентетрамін — табл. III.J.10-3. Нормалізація концентрації міді зазвичай відбувається через 2–5 міс., після чого проводиться пожиттєва підтримуюча терапія (хелатуючим засобом або цинком).

Пеніциламін, найбільш широко застосовуваний на сьогоднішній день, ліквідує або зменшує вираженість симптомів захворювання; також попереджує їх розвиток. Він характеризується численними побічними ефектами, що спостерігаються навіть у 70 % пацієнтів, що призводить до припинення прийому препарату у ≈30 % із них (див. також розд. VII.D.1).

Альтернативним ЛЗ є триетилентетрамін (триєнтин), який може краще переноситися; він застосовується особливо у пацієнтів, які не можуть приймати пеніциламіни через протипоказання або непереносимість, а також при погіршенні неврологічної симптоматики.

Цинк блокує всмоктування міді в кишечнику; рекомендується для тривалого підтримуючого лікування, а також пацієнтам, які є безсимптомними або не переносять пеніциламін чи триетилентетрамін. Препарат безпечний під час вагітності і не вимагає зміни дозування.

Трансплантація печінки

Показаннями до трансплантації печінки є декомпенсований цироз печінки та гостра печінкова недостатність (за модифікованою шкалою Kings College — табл. III.J.10-4). Багаторічна виживаність досягає 80 %, вона нижча у пацієнтів із гострою печінковою недостатністю та з нирковою недостатністю до трансплантації. Трансплантація часто зменшує вираженість неврологічних уражень. Після трансплантації печінки пацієнти не потребують подальшого лікування хвороби Вільсона-Коновалова.

МОНІТОРИНГвгору

Після початку хелатотерапії показані регулярні огляди, спочатку кожні 1–2 міс., потім 2 ×/рік. Рекомендовані допоміжні тести: загальний аналіз крові з лейкоцитарною формулою та оцінка кількості тромбоцитів, біохімічні показники печінки (АЛТ, білірубін), МНВ, загальний аналіз сечі. Концентрацію міді та церулоплазміну в сироватці крові слід контролювати рідше, а екскрецію міді в добовій сечі — 1 ×/рік.

УСКЛАДНЕННЯвгору

1) гостра печінкова недостатність

2) цироз печінки

Результати співвідношень лужна фосфатаза [МО/л]/білірубін [мг/дл] <4 (тоді як активність лужної фосфатази може бути нормальною або зниженою) та АСТ/АЛТ >2,2 допомагають діагностувати хворобу Вільсона-Коновалова як причину гострої печінкової недостатності. У пацієнтів із прогностичним індексом (табл. III.J.10-4) ≥11 балів єдиним варіантом лікування є термінова трансплантація печінки (1-річна виживаність після трансплантації становить ≈70 %). Декомпенсований цироз, стійкий до консервативного лікування, також є показанням до трансплантації печінки. Виживаність подібна, як після трансплантації з інших причин (79 % через рік), а вираженість неврологічних симптомів після операції з часом зменшується.

ОСОБЛИВІ СИТУАЦІЇвгору

Вагітність та лактація

Лікування слід продовжувати у вагітних жінок. Дози пеніциламіну або триетилентетраміну слід зменшити на 25–50 %, тоді як дозування цинку не змінюється. Під час лікування грудне вигодовування не рекомендується.

прогнозвгору

Гостра печінкова недостатність — це стан загрози життя. При інших формах прогноз після ініціації лікування задовільний, зокрема у пацієнтів із цирозом печінки. Ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми при хворобі Вільсона-Коновалова без цирозу печінки ймовірно не збільшується.