Неалкогольна жирова хвороба печінки

англ. non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) — це жирова дистрофія печінки, виявлена ​​за допомогою візуалізаційного чи гістологічного дослідження без причин вторинного стеатозу, таких як зловживання алкоголем, тривале вживання ліків, що викликають стеатоз, або вроджені моногенні захворювання. НАЖХП визначається як стеатоз ≥5% гепатоцитів при гістологічному дослідженні або вміст жиру в печінці >5,6 % за допомогою спектроскопії протонного магнітногорезонансу (1H MRS) або фазово-контрастного магнітного резонансу. НАЖХП найчастіше асоціюється з метаболічним синдромом і збільшує ризик передчасного атеросклерозу та смерті з приводу серцево-судинних причин (розд. XVI.G).

НАЖХП включає:

1) неалкогольний стеатоз печінки (НАСП) — простий стеатоз або з легким часточковим запаленням, виявленим при візуалізаційному або гістологічному дослідженні — без причин вторинного стеатозу (табл. III.J.12-1); ризик прогресування до цирозу низький

2) неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) — жирова дистрофія печінки з хронічним та прогресуючим гепатитом, балонною дистрофією гепатоцитів, з фіброзом печінки або без нього. Гістологічні зміни нагадують алкогольне запалення (розд. III.J.12). Нелікований НАСГ призводить до фіброзу, цирозу та гепатоцелюлярної карциноми.

Епідеміологіявгору

НАЖХП є найпоширенішим хронічним захворюванням печінки в промислово розвинутих країнах, і його поширеність залежить від досліджуваної популяції та методу діагностики. Щорічна захворюваність у світі коливається від 28/1000 в західних країнах до 52/1000 в Азії. НАЖХП виявляється у ~ 25 % дорослих під час візуалізаційних досліджень (Середній Схід ~ 32 %, Азія 12 %, Японія 19,9 %, Південна Америка ~ 30,5 %, Африка 13,5 %), а НАСГ діагностується під час гістологічного дослідження у 30–60 % хворих на НАЖХП. Частота НАСГ у загальній популяції оцінюється в 1,5–6,45 %. Захворювання діагностується в будь-якому віці, дещо частіше на 4-му і 5-му десятиліттях життя, вдвічі частіше у чоловіків. Існує тісний взаємозв’язок між НАЖХП та метаболічним синдромом і його компонентами. НАЖХП спостерігається у ~ 50% людей з ожирінням, у >95% хворих на патологічне ожиріння, яким проводиться баріатричне лікування, у 60-70% пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу, у ~ 69% пацієнтів із гіперліпідемією, у ~ 39% пацієнтів із артеріальною гіпертензією і у ~ 42% пацієнтів із метаболічним синдромом, але також у ~ 7% пацієнтів із нормальною масою тіла. За оцінками, НАЖХП вражає 1 мільярд людей у ​​всьому світі і стає основною причиною цирозу печінки, гепатоцелюлярної карциноми та смерті від захворювань печінки.

ЕТІОЛОГІЯ І ПАТОГЕНЕЗвгору

Інсулінорезистентність і порушення регуляції адипонектину, ключового гормону, що регулює енергетичний гомеостаз організму, відіграють основну роль у патогенезі НАЖХП. Причиною НАЖХП є висококалорійна дієта (їжа типу fast food), багата рафінованими вуглеводами, особливо фруктозою, насиченими жирами і підсолодженими напоями, що в комбінації з недостатньою фізичною активністю веде до надмірної ваги та ожиріння. Генетичні фактори, такі як взаємозв'язок між НАЖХП та поліморфізмом rs738409 гена PNPLA3, носії яких мають більш високий вміст жиру в печінці та підвищений ризик НАЖХП, все більш відомі. Інші гени, що відповідають за жировий обмін (напр., PPARγ), запалення, метаболізм інсуліну, окислювальний стрес, метаболізм заліза та фіброгенез також беруть участь у патогенезі. Інсулінорезистентність змінює ліпідний обмін, посилюючи ліполіз у периферичних тканинах із надходженням вільних жирних кислот до печінки та посилюючи синтез тригліцеридів. Крім того, резистентність до інсуліну пригнічує вироблення ЛПДНЩ і виведення тригліцеридів з гепатоцитів. Відповідно до прийнятої в даний час багатоетапної гіпотези розвитку НАСГ, спочатку завдяки інсулінорезистентності гепатоцити накопичують жир (стеатоз), потім окислювальний стрес спричиняє пошкодження мітохондрій та ендоплазматичної сітки, перекисне окислення ліпідів (разом з кисневими радикалами активують зірчасті клітини і стимулюють фіброз), апоптоз та продукцію прозапальних цитокінів, що викликають НАСГ. Пов’язані з ожирінням та інсулінорезистентністю порушення мікробіоти кишечника, пошкодження кишкового бар’єру з ендотоксемією та порушення т.зв. осі мікробіота-кишечник-печінка та цитокіни, пов’язані з ожирінням, такі як ІЛ-6, лептин та ФНП-α, також можуть відігравати роль.

До основних факторів ризику НАЖХП належать: ожиріння (особливо центральне), цукровий діабет 2-го типу, метаболічний синдром, синдром полікістозних яйників. Інші фактори ризику становлять: гіпотиреоз, гіпопітуїтаризм, гіпогонадизм, синдром обтураційного апное сну, стан після панкреатодуоденектомії і псоріаз.

Клінічна картинавгору

Суб’єктивні симптоми: може спостерігатися втома, слабкість, нездужання, дискомфорт у правому верхньому квадранті живота, але, як правило, симптоми відсутні. Захворювання часто діагностують випадково під час УЗД, яке проводилось з іншого приводу, або після виявлення патологічної активності печінкових ферментів (АЛТ, АСТ) у сироватці крові.

Об’єктивні симптоми: часто ожиріння (компонент метаболічного синдрому), збільшення печінки (<75% пацієнтів) або селезінки (<25%), рідко ознаки портальної гіпертензії.

ПРИРОДНИЙ перебіГвгору

НАЖХП - це хронічне захворювання, з зазвичай повільно прогресуючим фіброзом печінки (в середньому на 1 ступінь за 14 років при НАСП і за 7 років при НАСГ), проте у ≈20 % пацієнтів фіброз стрімко прогресує. Пацієнти з НАЖХП в першу чергу мають ризик серцево-судинних захворювань, оскільки основні фактори ризику жирової дистрофії печінки є також факторами серцево-судинного ризику. НАСГ також збільшує ризик смерті від захворювань печінки (вони є 3-ю причиною смерті у цій популяції), включаючи цироз печінки та гепатоцелюлярну карциному. Це новоутворення у пацієнтів із НАСГ є другим за поширеністю показанням до трансплантації печінки; рідко трапляється при НАЖХП без цирозу. Метаболічні фактори ризику є у високого відсотка пацієнтів із цирозом печінки нез’ясованої етіології, що припускає, що багато випадків криптогенного цирозу можуть бути спричинені НАСГ.

ДІАГНОСТИКАвгору

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження

1) зазвичай незначне або помірне підвищення активності АЛТ та АСТ (співвідношення АСТ/АЛТ<1), активності ГГТ (~ 50 % випадків) та (рідко) концентрації білірубіну

2) дисліпідемія (25–75 % пацієнтів)

3) гіперглікемія або порушена толерантність до глюкози (часто)

4) гіпоальбумінемія, подовження ПЧ (при запущеному захворюванні печінки)

5) підвищений рівень заліза та феритину (досить часто; відсутність мутації гена HFE)

6) ANA та ASMA в низькому титрі (ANA<1:160, ASMA<1:40; рідко, не має клінічного значення).

2. Візуалізаційнi дослідження

1) УЗД (діагностичний тест, якому надається перевага) — підвищена ехогенність (стеатоз), рідше збільшення печінки; при запущеному захворюванні симптоми портальної гіпертензії зі збільшенням селезінки. Дослідження технічно складне при ожирінні, не виявляє незначного стеатозу (візуалізується, коли жир становить ≥20% маси органу), не розрізняє НАСП та НАСГ.

2) КТ — задовільна оцінка печінки та інших органів, проте її рутинне виконання не показане у зв'язку з іонізуючим випромінюванням).

3) МРТ — детальна оцінка незначного стеатозу (5–10 % гепатоцитів); 1H MRS — єдиний достовірний метод кількісного визначення вмісту жиру в печінці, але через обмежену доступність та вартість не рекомендується у клінічній практиці.

3. Неінвазивна оцінка фіброзу печінки

Призначений для ідентифікації пацієнтів із запущеним фіброзом або цирозом печінки (F3-F4). Методи:

1) шкали на основі біохімічних показників (розд. III.J.2.3.1) — NAFLD Fibrosis Score (NFS; http://nafldscore.com), FIB-4 (http://gihep.com/calculators/hepatology/fibrosis-4-score/), Enhanced Liver Fibrosis (ELF), FibroTest

2) ультразвукова (розд. III.J.2.3.2) або магнітно-резонансна (розд. III.J.2.3.3) еластографія.

4. Гістологічне дослідження біоптату печінки

Золотий діагностичний стандарт. НАСП демонструє макровезикулярний стеатоз гепатоцитів (рис. III.J.2-12), крім того, може бути помірно виражене часточкове або портальне запалення. Діагноз НАСГ вимагає співіснування стеатозу, запалення та балонної дистрофії гепатоцитів; додаткові ознаки включають запалення в портальних трактах, багатоядерні інфільтрати, тільця Меллорі (рис. III.J.13-1), апоптотичні тільця, світлі ядра з вакуолями, мікровезикулярний стеатоз та гігантські мітохондрії. Термін «затухаючий НАСГ» (англ. — burnt-out NASH) описує регрес запущеного захворювання (стеатоз, запалення або балонна дистрофія) в осіб, які зазнають дії метаболічних факторів ризику. Ступінь поширення гістологічних змін при НАЖХП можна оцінити за допомогою напівкількісних шкал некрозапальних змін: NAS (NAFLD Activity Score) i SAF (steatosis, activity, fibrosis). Неможливо відрізнити НАСП від НАСГ за допомогою неінвазивного тестування. Через ризик ускладнень, помилки при заборі зразків і вартість біопсія печінки показана у наступних випадках:

1) підозра на НАСГ, особливо, якщо результати неінвазивних досліджень свідчать про значний фіброз печінки (≥F2);

2) діагностичні сумніви, напр., інші причини стеатозу печінки, високий рівень заліза в сироватці, наявність аутоантитіл (АNA, SMA, AMA), зловживання ЛЗ;

3) співіснування НАЖХП та інших хронічних захворювань печінки.

5. Альтернативні методи оцінки стеатозу печінки

Шкали на основі біомаркерів сироватки: SteatoTest, FLI (Fatty Liver Index), NAFLD Liver Fat Score; вони в основному використовуються у популяційних дослідженнях.

Діагностичний алгоритм

Діагностику НАЖХП слід проводити у 2-х клінічних ситуаціях:

1) у людей із ожирінням та метаболічними факторами ризику

2) у разі випадкового виявлення стеатозу печінки на УЗД та/або підвищеної активності печінкових ферментів у сироватці крові.

Комплексна оцінка пацієнтів із підозрою на НАЖХП включає:

1) вживання алкоголю (виключення споживання ≥30 г/добу у чоловіків та ≥20 г/добу у жінок)

2) обтяжений індивідуальний та сімейний анамнез щодо цукрового діабету, артеріальної гіпертензії і серцево-судинних захворювань;

3) ІМТ, окружність талії, зміни маси тіла;

4) HBV- i HCV-інфекція;

5) застосування стеатогенних ЛЗ;

6) активність печінкових ферментів (АЛТ, АСТ, ГГТ) в плазмі;

7) глікемію натще, HbA1c, ПГТТ (можливо інсулін натще і тест HOMA-IR);

8) загальний аналіз крові;

9) концентрацію загального холестерину, холестерину ЛПВЩ, тригліцеридів і сечової кислоти в плазмі;

10) УЗД.

Поглиблена діагностика, відповідно до попередньої оцінки ймовірності або результатів дослідження:

1) концентрація феритину і насичення трансферину залізом;

2) дослідження щодо целіакії, захворювань щитовидної залози і синдрому полікистозних яєчників;

3) дослідження щодо рідкісних захворювань печінки — хвороби Вільсона-Коновалова, аутоімунних захворювань, дефіциту α1-aнтитрипсину.

Діагностичні критерії

1. НАЖХП

1) стеатоз печінки під час гістологічного або візуалізаційного дослідження

2) виключення інших причин накопичення жиру в печінці (табл. III.J.12-1)

2. НАСП

НАЖХП без балонної дистрофії гепатоцитів.

3. НАСГ

НАЖХП зі стеатозом ≥5 % гепатоцитів, лобулярним і портальним запаленням та балонною дистрофією гепатоцитів.

Диференційна діагноcтика

Як і при хронічному гепатиті (розд. III.J.4 та розд. III.J.5).

Лікуваннявгору

Тактика включає лікування захворювання печінки та метаболічних розладів (ожиріння, гіперліпідемія, резистентність до інсуліну, цукровий діабет 2-го типу).

1. Зміна способу життя має основне значення: середземноморська дієта або подібна дієта DASH зі зменшеною калорійністю раціону на ≥30% (500–1000 ккал/добу), збільшення фізичної активності (оптимальна тривалість та інтенсивність вправ не визначена, але фізична активність бажано 5 ×/тиж., 150 хв/тиж., або її збільшення на >60 хв/тиж. знижує активність сироваткових трансаміназ та масу тіла (табл. III.J.13-1). Метою лікування є зменшення маси тіла у пацієнтів із ожирінням (зменшення на 3–5 % може бути достатньо для зменшення стеатозу печінки, для поліпшення некрозапальних змін та фіброзу воно має становити 7–10 %.) Людям з ІМТ ≥25 кг/м2 рекомендується зменшити масу тіла на ≥5 %, із втратою ≤0,5 кг/тиж. У пацієнтів із НАСГ та патологічним ожирінням, якщо втрати маси тіла не досягнуто, баріатрична хірургія (включаючи поліпшення гістопатологічних змін у печінці) може спричинити корисні ефекти. Рекомендують обмеження в раціоні простих вуглеводів та насичених жирів, замінюючи їх моно- та поліненасиченими жирами. На перебіг НАЖХП може позитивно впливати вживання кави (≥2 чашок/день).

2. Гепатопротекторне лікування застосовується лише у пацієнтів із НАСГ, оскільки у решти пацієнтів із НАЖХП прогноз щодо захворювання печінки дуже хороший. Немає доказів ефективності фармакотерапії щодо таких клінічних кінцевих точок, як виживаність або розвиток цирозу. Лікарських засобів, зареєстрованих для використання при НАСГ, немає. Більшість даних стосуються ефективності піоглітазону в дозі 30 мг/добу (його застосування можна розглядати лише у пацієнтів із гістологічним діагнозом НАСГ, препарат зареєстрований лише для лікування цукрового діабету). Також може застосовуватися вітамін Е (α-токоферол) у дозі 800 МО/добу (лише у пацієнтів із гістологічним діагнозом НАСГ, без цукрового діабету та цирозу та не довше, ніж впродовж року). Якщо активність АЛТ та АСТ не знижується через 6 міс., медикаментозну терапію слід припинити. Багато нових речовин, спрямованих на патогенетичні фактори НАСГ, перебувають у фазі клінічних випробувань (напр., обетихолова кислота та елафібранор). Не рекомендується для лікування НАЖХП або НАСГ застосовувати зокрема метформін, урсодезоксихолеву кислоту, ω-3 жирні кислоти та статини, оскільки ефективність такої терапії не підтверджена; натомість вони показані при лікуванні супутніх розладів. Лікування гіперліпідемії статинами є безпечним та корисним (також в аспекті печінки; їх не слід застосовувати лише при декомпенсованому цирозі печінки), як і застосування жирних кислот ω-3 при гіпертригліцеридемії в ході НАЖХП.

3. Лікування декомпенсованого цирозу печінки — розд. III.J.14. На термінальній стадії цирозу трансплантація печінки є визнаним методом лікування (НАЖХП є однією з найчастіших причин трансплантації).

МОНІТОРИНГвгору

У всіх пацієнтів із діагнозом НАЖХП слід визначити ступінь поширення фіброзу печінки (алгоритм ведення — рис. III.J.13-2).

Рекомендується контролювати АЛТ та АСТ кожні 2–3 міс. Нема однозначних рекомендацій щодо систематичного виконання УЗД чи визначення α-фетопротеїну при НАЖХП, натомість при НАСГ рекомендовано УЗД кожні 6 міс. Не слід виконувати контрольну біопсію печінки за відсутності іншого її обґрунтування. Моніторинг пацієнтів із цирозом печінки (включаючи скринінг гепатоцелюлярної карциноми) не відрізняється від ведення пацієнтів із цирозом іншої етіології.

У всіх пацієнтів слід здійснювати тактику ведення відповідно до підвищеного серцево-судинного ризику.

ПРОФІЛАКТИКАвгору

Обмеження калорійності раціону, збільшення фізичної активності та зменшення маси тіла. Лікування захворювань, що підвищують ризик розвитку НАСГ.

Не рекомендується проводити скринінг, зокрема у популяціях із підвищеним ризиком розвитку НАЖХП.