Гостра печінкова недостатність

лат. insufficientia hepatis acuta 

англ. acute liver failure (ALF) 

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Гостра печінкова недостатність (ALF) — це раптове та швидко прогресуюче погіршення функції печінки у хворих, в яких раніше не діагностовано хронічного захворювання печінки, що характеризується виникненням жовтяниці, порушень плазмової ланки гемостазу (МНВ >1,5) та печінкової енцефалопатії.

Епідеміологіявгору

Згідно з рапортом European Center Liver Transplant Registry у 1988–2016 рр. ALF була причиною 7 % трансплантацій печінки в Європі. Польських епідеміологічних даних немає; отруєння парацетамолом, ймовірно, спостерігається набагато рідше, ніж у західних країнах, тоді як отруєння мухомором — частіше. У країнах, що розвиваються, частота ALF вища через більшу захворюваність вірусними гепатитами.

ЕТІОЛОГІЯ І ПАТОГЕНЕЗвгору

Причини ALF:

1) вірусний гепатит В, D, E (особливо під час вагітності) і А;

2) інші вірусні інфекції: спричинені ЦМВ, вірусами геморагічних лихоманок, ВПГ, параміксовірусом, ВЕБ;

3) ЛЗ (розд. III.J.6) — парацетамол, фенітоїн, галотан, ізоніазид, статини, сульфаніламіди, інші (включаючи рослинні)

4) токсини — тетрахлорид вуглецю, α-аманітин (бліда поганка), жовтий фосфор, токсин Bacillus cereus, токсин ціанобактерій

5) інші

а) шок

б) ішемія

в) хвороба Вільсона-Коновалова

г) аутоімунний гепатит

д) синдром Рея

е) сепсис

є) синдром Бадда-Кіарі

ж) тромбоз портальної вени

з) первинні та вторинні злоякісні пухлини печінки

и) гостра жирова дистрофія печінки у вагітних та синдром HELLP.

У всіх формах ALF порушення метаболічної та детоксикаційної функції печінки зумовлені масивною загибеллю гепатоцитів, що викликається різними механізмами:

1) колікваційний некроз, спричинений прямим пошкодженнями (наприклад, отруєння парацетамолом)

2) апоптоз (гепатит, хвороба Вільсона-Коновалова)

3) цитотоксичність вірусів (ВПГ, HBV)

4) імунна відповідь господаря (HAV, HBV, ідіосинкразія ЛЗ).

Патогенез печінкової енцефалопатії — розд. III.J.14.

Однією з ознак ALF є порушення в системному кровообігу нез’ясованого патогенезу (оксид азоту, прозапальні цитокіни, бактеріальні ендотоксини), що характеризуються зниженим судинним опором, гіповолемією та компенсаторним збільшенням серцевого викиду (подібним чином, як в ході сепсису). Їх наслідками є:

1) знижена перфузія та тканинна гіпоксія

2) молочнокислий ацидоз

3) поліорганна недостатність.

Клінічна картинавгору

Початкові симптоми, як правило, неспецифічні (напр., погіршення або відсутність апетиту, діарея, гарячка, висип). Основними симптомами ALF є:

1) енцефалопатія — ключовий симптом; може мати різну вираженість (ступені 1–4; табл. III.J.14-4) та динаміку розвитку

2) жовтяниця — майже у всіх хворих є першим симптомом (винятково може з’явитись після виникнення енцефалопатії);

3) симптоми геморагічного діатезу

4) гемодинамічна нестабільність;

5) ниркова недостатність (гепаторенальний синдром);

6) можл. асцит (асцит значного ступеня повинен викликати підозру на синдром Бадда-Кіарі);

7) іноді епілептичні напади (симптом первинного ураження головного мозку, спричиненого тими ж факторами, що призводять до енцефалопатії, або як симптом підвищення внутрішньочерепного тиску).

ПРИРОДНИЙ перебігвгору

Зазвичай починається тяжким гострим пошкодженням печінки, тобто підвищенням активності амінотрансфераз в сироватці крові у 2–3 рази, жовтяницею і коагулопатією. Залежно від того, коли виникає печінкова енцефалопатія, розрізняють печінкову недостатність:

1) надгостру — енцефалопатія розвивається протягом 1-го тиж. від виникнення жовтяниці; зазвичай протікає із тяжкою коагулопатією та значним підвищенням активності амінотрансфераз та початково незначною гіпербілірубінемією; більші шанси одужати, ніж при підгострій формі;

2) гостру — енцефалопатія розвивається від 8-ми до 28-ми днів від появи жовтяниці;

3) підгостру — енцефалопатія розвивається від 5-ти до 12-ти тиж. від початку жовтяниці; зазвичай невелике підвищення активності амінотрансфераз, тяжка жовтяниця і легка або помірна коагулопатія; частою є спленомегалія, асцит та зменшення об'єму печінки. Клінічна картина може нагадувати цироз печінки. Як тільки розвинеться енцефалопатія, шанси на одужання стають низькими.

У більшості випадків, якщо не застосовується відповідне лікування (включаючи термінову пересадку печінки), хворий помирає із симптомами печінкової коми, набряку головного мозку і поліорганної недостатності.

ДІАГНОСТИКАвгору

Діагностичний алгоритм

Слід прагнути визначити етіологію, яка є важливою при виборі методів лікування (див. нижче).

Важливим є детальний збір анамнезу щодо: прийнятих ЛЗ, хірургічного лікування, переливання крові, поїздок у віддалені регіони світу, вживання грибів або наявності хвороб печінки в сімейному анамнезі.

Лабораторні дослідження, рекомендовані для пацієнта з ALF:

1) ПЧ та МНВ

2) електроліти (натрій, калій, хлор, кальцій, магній, фосфор)

3) глюкоза

4) біохімічні показники функції печінки — АЛТ, АСТ, ЛФ, ГГТ, ЛДГ, білірубін (вільний та зв’язаний), альбумін

5) креатинін, сечовина

6) артеріальна кров — газометрія, лактат, аміак

7) група крові

8) концентрація парацетамолу в сироватці крові

9) токсикологічний скринінг (кров, сеча)

10) вірусологічні тести — анти-HAV IgM, HBsAg, анти-HBc IgM, анти-HCV, анти-HDV IgM, можл., анти-HEV

11) концентрація церулоплазміну — якщо імовірна хвороба Вільсона-Коновалова

12) тест на вагітність у жінок репродуктивного віку

13) імунологічні тести — ANA, SMA, концентрація імуноглобуліну

14) анти-ВІЛ (якщо це важливо для відбору на трансплантацію)

15) амілаза та ліпаза.

Коли на підставі даних анамнезу та вищезазначених досліджень не вдається встановити причину LFA, корисним може бути дослідження тканинного матеріалу, отриманого шляхом трансвенозної біопсії печінки.

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження

1) підвищена активність трансаміназ (АЛТ більш характерний для вірусної етіології); дуже високі значення (>2000 ОД/л) характерні для токсичного або ішемічного ураження печінки

2) подовження ПЧ (на >4–6 с), збільшення МНВ (>1,5), досить часта тромбоцитопенія

3) гіпоглікемія (необхідний систематичний контроль рівня глюкози в крові)

4) підвищена концентрація аміаку в артеріальній крові

5) підвищена концентрація лактату (ранній несприятливий прогностичний показник при отруєнні парацетамолом)

6) інші розлади — залежно від етіології, тяжкості захворювання та ускладнень, напр., підвищена концентрація креатиніну при нирковій недостатності (концентрація сечовини з огляду на порушення її синтезу в печінці при печінковій недостатності не є надійним показником функції нирок)

2. Візуалізаційнi дослідження

УЗД черевної порожнини дозволяє оцінити печінку та її васкуляризацію, а також жовчовивідні шляхи. Волюметрична КТ може показати зменшення об’єму печінки (<1000 мл — поганий прогноз) та полегшує диференціацію з синдромом Бадда-Кіарі, жировою дистрофією печінки та дифузними пухлинними метастазами у печінку.

КТ голови проводиться для виявлення інших потенційних причин неврологічних розладів.

3. ЕЕГ  

Трифазні хвилі (1–3 стадія енцефалопатії); дельта-хвилі (4 стадія).

4. Морфологічне дослідження

Біопсія печінки з гістологічним дослідженням біоптату може допомогти встановити етіологію (напр., хвороба Вільсона-Коновалова, аутоімунний гепатит, гостра жирова дистрофія печінки вагітних, пухлинні метастази). Стан пацієнта часто унеможливлює проведення черезшкірної біопсії (напр., порушення згортання крові, що може призвести до серйозної кровотечі); трансвенозна біопсія безпечніша (розд. III.J.2.1).

Гістологічне дослідження найчастіше виявляє обширні ділянки колікваційного некрозу гепатоцитів, іноді вогнища регенерації. При некрозі >70 % гепатоцитів прогноз поганий.

Діагностичні критерії

Діагноз, як правило, не викликає сумнівів, критерії —- див. Визначення.

Лікуваннявгору

Лікування слід проводити у відділенні інтенсивної терапії, бажано в центрі, в якому є можливість трансплантації печінки. Важливо доставити пацієнта у референс-центр на ранньому етапі, оскільки стан хворого може швидко погіршитися, що не дозволить на подальше транспортування. Особливу увагу слід звертати на гемодинамічні, метаболічні параметри, порушення водно-електролітного балансу та розвиток інфекцій.

Загальні рекомендації

1. Харчування

Шлях введення, якому надається перевага — через ШКТ, може бути необхідним використання назогастрального зонда. Необхідно забезпечити постачання 30 ккал/кг/добу (без продуктів, що містять глутамін), вміст білка ~ 60 г/добу; у разі протипоказань до перорального або ентерального харчування може застосовуватися повне парентеральне харчування.

2. N-ацетилцистеїн

Рекомендують призначати усім пацієнтам незалежно від етіології ALF (не тільки при отруєнні парацетамолом), протягом ≤5 днів. Поліпшує результати лікування, але не впливає на летальність.

3. Антибіотико- та протигрибкова профілактика

Застосування парентеральних антибіотиків або антибіотиків, що не всмоктуються з ШКТ не поліпшує прогноз, хоча й знижує ризик зараження в деяких групах пацієнтів. Можна розглянути призначення антибіотиківвідповідно до даних щодо локальної медикаментозної чутливості (на 1-му тиж. госпіталізації переважає інфікування грампозитивними бактеріями, пізніше — грамнегативними); обов’язковою є активна діагностика інфекцій (повторні РГ грудної клітки та мікробіологічні аналізи крові, мокротиння і сечі).

4. Профілактика гострої геморагічної гастропатії та стресових виразок шлунка

ІПП п/о або в/в (слід враховувати ризик вентилятор-асоційованої пневмонії та ризик зараження C. difficile). Слід розглянути можливість відміни ІПП після введення перорального або ентерального харчування.

Етіотропне лікування

1. Отруєння парацетамолом — розд. XIII.E.6

2. Отруєння грибами (переважно блідою поганкою) — розд. XIII.D.1

3. Аутоімунний гепатит (розд. III.J.7)

При підозрі на АІГ слід розглянути біопсію печінки для постановки діагнозу. Лікування полягає у введенні глюкокортикостероїдів (напр., преднізону в дозі 40–60 мг/добу) та скеруванні пацієнта на трансплантацію печінки.

4. Інфікування вірусами простого герпесу (ВПГ) або вітряної віспи (VZV)

Ацикловір рекомендується пацієнтам із відомою або підозрюваною етіологією ВПГ або VZV (рідкісні випадки, найчастіше в імунодефіцитних пацієнтів або вагітних на III триместрі).

5. Гостра жирова дистрофія печінки у вагітних та синдром HELLP

Розрішення вагітності може призвести до одужання.

6. Ішемічне пошкодження печінки

Оптимізація гемодинамічних параметрів.

Симптоматична терапія

1. Лікування печінкової енцефалопатії – розд. III.J.14

2. Профілактика набряку головного мозку

1) забезпечення пацієнтам спокою та уникання седативних ЛЗ, якщо це можливо (неспокійним, збудженим та агресивним пацієнтам рекомендуються опіоїди, напр. фентаніл)

2) підняття голови та тулуба пацієнта на 30°

3) у разі епілептичного нападу — фенітоїн в/в 10–15 мг/кг м. т. повільно струминно, макс. 50 мг/хв, підтримуюча доза 100 мг п/о або в/в кожні 6–8 год; не слід застосовувати профілактично

4) часте обстеження пацієнта на наявність симптомів підвищеного внутрішньочерепного тиску

5) уникнення гарячки, гіпоглікемії та гіпергідратації; підтримання концентрації натрію в сироватці 140–145 ммоль/л.

3. Коагулопатія

Незважаючи на подовження ПЧ (збільшення МНВ) у більшості пацієнтів ризик кровотечі не підвищується. Профілактичне переливання СЗП або ТМ не рекомендується, оскільки це могло б спотворити оцінку перебігу АLF.

1) свіжозаморожена плазма — переливати її слід лише до запланованих інвазивних процедур або у випадку кровотечі; замість цього препарату можна використовувати рекомбінантний фактор VIIa, особливо у випадку гіперволемії та коли терапія свіжозамороженою плазмою не приносить бажаного ефекту

2) тромбомаса

при тяжкій тромбоцитопенії (зазвичай <10 000/мкл) перед плановими інвазивними втручаннями чи у випадку кровотеч при кількості тромбоцитів <50 000/мкл (цільова кількість тромбоцитів 60 000/мкл)

3) якщо необхідно перелити ЕМ, слід прагнути до концентрації Hb 7 г/дл

4. Порушення гемодинаміки та ниркова недостатність

1) підтримання адекватного внутрішньосудинного об’єму; при рідинній ресусцитації рекомендуються кристалоїдні розчини (спочатку 0,9 % NaCl, потім Рінгера лактат); слід уникати гіперхлоремії, оскільки вона збільшує ризик розвитку ниркової недостатності

2) підтримання середнього артеріального тиску 50–60 мм рт. ст., за необхідності із застосуванням судинозвужувальних ЛЗ (норадреналін, дофамін)

3) у хворих із гемодинамічною нестабільністю розглянути можливість встановлення катетера в легеневу артерію для моніторингу

4) обережність при застосуванні внутрішньовенних контрастних агентів; передуюче введення N-ацетилцистеїну може бути корисним

5) якщо необхідна замісна ниркова терапія, перевагу надають методам безперервного очищення крові (розд. V.C).

5. Порушення обміну речовин

Моніторинг глікемії (безперервна інфузія глюкози у разі гіпоглікемії — бажано підтримувати рівень глюкози в крові 8,3–10 ммоль/л [150–180 мг/дл]) та інших параметрів, особливо рівня фосфатів, калію та магнію.

6. Інфекції

Найчастіше інфекційне ускладнення — пневмонія, далі — інфекція сечовивідних шляхів, сепсис, спонтанний бактеріальний перитоніт. У всіх хворих із печінковою енцефалопатією 3-го або 4-го ступеня слід застосувати емпіричну антибіотикотерапію.

Трансплантація печінки

Основний метод лікування ALF. Показаний для наступних пацієнтів, для яких консервативне лікування не передбачає успіху (хоча не існує методів, які могли б повністю достовірно визначити прогноз):

1) з відповідністю т. зв критеріям King’s College (розд. III.J.18), незалежно від причини ALF

2) з ALF, спричиненою:

а) фармакологічною ідіосинкразією (не стосується отруєння парацетамолом)

б) гострим вірусним гепатитом В та іншими вірусними гепатитами (крім вірусного гепатиту А)

в) отруєнням грибами (особливо блідою поганкою)

г) аутоімунним гепатитом;

д) хворобою Вільсона-Коновалова;

е) синдромом Бадда-Кіарі

є) невідомою причиною

3) з енцефалопатією 3–4 ступеня на момент поступлення.

Екстракорпоральна підтримка функції печінки

Найчастіше використовується при печінковій енцефалопатії з надією підтримати деякі метаболічно-детоксикаційні функції печінки до моменту трансплантації органу або одужання. Використовувані методи включають:

1) MARS (molecular adsorbent recirculation system) — метод, що поєднує альбуміновий діаліз із адсорбцією

2) печінковий діаліз (фракціонована сепарація та адсорбція плазми — діаліз [fractionated plasma seperation and adsorption–dialysis — FSPA])

3) альбуміновий діаліз в системі одного переходу альбумінового діалізату (single pass albumin dialysis — SPAD), комбінований з постійною вено-венозною гемодіафільтрацією (continous veno-venous hemodiafiltration — CVVHDF).

Також були розроблені біологічні системи, що використовують живі гепатоцити. Немає переконливих даних щодо ефективності цих методів (особливо з точки зору виживаності), і актуальні клінічні настанови не рекомендують застосовувати їх поза клінічними випробуваннями.

УСКЛАДНЕННЯвгору

1. Підвищений внутрішньочерепний тиск і набряк головного мозку

У процесі ALF розвивається у ≈30 % хворих із енцефалопатією 3-го ступеня і у 75–80 % пацієнтів із енцефалопатією 4-го ступеня. Його патогенез недостатньо вивчений; враховуються такі фактори:

1) набряк судин (підвищена проникність гематоенцефалічного бар'єру)

2) цитотоксичність аміаку, глутаміну та інших амінокислот

3) дисфункція натрій-калієвої АТФ-ази.

Вклинення стовбура головного мозку внаслідок набряку мозку та підвищеного внутрішньочерепного тиску є найпоширенішою причиною смерті у пацієнтів із ALF.

Лікування:

1) переведення у положення з припіднятими головою та тулубом до 30 °

2) манітол 0,5–1 г/кг один раз, можна повторити 1–2 рази під контролем осмоляльності плазми (рекомендована 310–325 мОсм/кг H2O у прямому методі)

3) при енцефалопатії 3-го або 4-го ступеня — інтубація

4) у разі неефективності манітолу слід розглянути питання про гіпервентиляцію (якщо існує ризик вклинення, PaCO2 можна тимчасово зменшити навіть <25 мм рт. ст.; в інших ситуаціях його слід підтримувати в межах 30–35 мм рт. ст.); ефект короткочасний

5) індукція в барбітуратну кому з використанням тіопенталу 0,05–0,35 мг/кг/хв у постійній в/в інфузії.

Глюкокортикоїди неефективні. Рекомендується безпосередній контроль внутрішньочерепного тиску за допомогою епідурального катетера — цільове значення 20–25 мм рт. ст.

2. Кровотеча у просвіт ШКТ

Може бути спричинено стресовою виразкою шлунка або кровотечею з варикозно розширених вен стравоходу (портальний тиск може швидко зростати попри відсутність цирозу печінки). Тактика ведення — розд. III.L.

3. Синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання — розд. VI.J.3.2.3.

прогнозвгору

До ери трансплантації печінки виживаність становила ~15 %; у даний час виживаність без трансплантації складає ~40 %, а загалом — >60 %. Прогноз кращий при отруєнні парацетамолом, ніж при ALF внаслідок інших причин (див. вище).

профілактикавгору

1. Профілактика вірусного гепатиту та інших причин ALF, яких потенційно можна уникнути (напр., отруєння блідою поганкою).

2. Профілактика реактивації HBV-інфекції — розд. III.J.4.