Гепатоцелюлярна карцинома

лат. carcinoma hepatocellulare                            

англ. hepatocellular carcinoma (HCC)                  

Епідеміологіявгору

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК) є найпоширенішим первинним злоякісним новоутворенням печінки у дорослих (80–85 %), у 85–95 % випадків вона розвивається у хворих на цироз печінки, це 5-те за частотою зустрічальності злоякісне новоутворення (1–8% нових випадків щорічно) і 3-тя найчастіша причина смерті від новоутворень (>1 мільйон смертей на рік) у світі. Захворюваність у 2–4 рази вища у чоловіків, ніж у жінок (14,9 vs 5,5 на 100 000/рік). Спостерігається з різною частотою в різних країнах світу, напр., у Південно-Східній Азії ~30/100000 чоловіків та ~13/100000 жінок, а в Європі, Америці та Австралії — 2–5/100000 у обох статей.

ЕТІОЛОГІЯ І ПАТОГЕНЕЗвгору

Вважається, що етіологічним фактором ГЦК, яка розвивається з гепатоцитів, є інфікування вірусом гепатиту B або C. Також можуть відігравати роль інші фактори із доведеним онкогенним впливом: хімічні речовини (афлатоксини, оральні контрацептиви, андрогенні анаболічні засоби, алкоголь) і тютюнокуріння. Сумація дії деяких факторів, напр. алкогольного цирозу та коінфекції вірусом гепатиту В або С, особливо збільшує ризик малігнізації. Інші фактори ризику розвитку ГЦК включають цироз печінки з інших причин, неалкогольну жирову хворобу печінки (НАЖХП), вроджені метаболічні захворювання (дефіцит α1-антитрипсину, гемохроматоз, пізню шкірну порфірію) та цукровий діабет.

У циротичній печінці ГЦК розвивається поетапно — від регенеративних та гіперпластичних вузликів (діаметром ~1 мм), через диспластичні вузлики (3–15 мм) до неопластичних змін (при діаметрі пухлини <1 см ризик розвитку ГЦК становить 10–50 %). ГЦК притаманна особлива схильність до утворення сателітарних вогнищ.

Класична форма ГЦК в інтактній печінці зустрічається рідко; більшість випадків без цирозу печінки – це т.зв. фіброламелярний варіант ГЦК (fibrolamellar carcinoma – FLC), що розвивається переважно у молодих людей (у віці 20–30 років), не пов’язаний із зараженням гепатотропними вірусами; не супроводжується підвищеним рівнем АФП у сироватці крові. Ця форма становить 1–9% усіх ГЦК.

Клінічна картинавгору

У більшості хворих наявність в анамнезі хронічного пошкодження паренхіми печінки. Ранні форми ГЦК діагностують під час скринінгових досліджень (див. нижче).

Симптоми запущеного раку:

1) прогресуюча кахексія

2) біль у животі

3) відчуття повноти в епігастрії

4) відсутність апетиту

5) збільшення окружності живота, пов’язане з виникненням асциту

6) набряки нижніх кінцівок

7) жовтяниця

8) гарячка

9) кровотеча у просвіт верхніх відділів шлунково-кишкового тракту.

Раптова поява цілком нового симптому у пацієнта з цирозом печінки може викликати підозру щодо ГЦК. Наявність одного або декількох із вищезазначених симптомів зазвичай свідчить про значний ступінь поширення захворювання.

ГЦК іноді проявляється кровотечею у порожнину очеревини або всередині пухлини (у 5–15% пацієнтів). Раптовий сильний біль у животі є наслідком кровотечі в пухлину та раптового напруження капсули Гліссона через збільшення печінки.

Запущена ГЦК може поширюватися поза межі печінки та інфільтрувати сусідні структури шляхом безпосереднього розповсюдження. Оклюзія ворітної вени або її тромбоз (трапляється у 10–20% пацієнтів із пухлиною ≥2 см, до 50% пацієнтів з пухлиною >5 см) проявляється раптовим збільшенням асциту та кровотечами з варикозно розширених вен стравоходу, а також спричиняє появу нових вогнищ ГЦК в паренхімі печінки. Рідше (2–3% пацієнтів) спостерігається інфільтрація печінкових вен і вростання пухлинного тромбу в нижню порожнисту вену і навіть у праве передсердя. Іноді (1–2% випадків) ГЦК спричиняє симптоми, пов'язані з компресією або інфільтрацією жовчних шляхів, і навіть може призвести до закриття просвіту жовчних шляхів тканинними масами.

Віддалені метастази найчастіше виявляються в легенях і лімфатичних вузлах (зазвичай спочатку в гепатодуоденальній зв’язці), рідше в кістках, головному мозку, нирках, надниркових залозах, селезінці, очеревині, плеврі та підшлунковій залозі.

ДІАГНОСТИКАвгору

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження — онкомаркери

1) α-фетопротеїн (АФП) — допоміжне значення для діагностики природи вогнищевих уражень у печінці (специфічною для ГЦК є концентрація >200 нг/мл, але може досягати значень >1000 нг/мл, що, на думку деяких авторів, вказує на мультифокальну ГЦК та інфільтрацію ворітної вени). АФП також є маркером інших новоутворень (табл. X.D.1-2). Немає однозначних причин для визначення АФП як скринінгового тесту для раннього виявлення ГЦК через недостатню чутливість та специфічність цього маркера.

2) інші: AFP-L3 - глікована, аглютинуюча ізоформа AFP; дез-гамма-карбоксипротромбін (DCP), інша назва якого PIVKA-II; гліпікан 3.

2. УЗД

Пухлина може бути ізо-, гіпо- або гіперехогенною; вона неоднорідна, коли в пухлині (особливо великих розмірів) виникли геморагічні зміни або некроз (рис. III.J.17-13). Наявність на УЗД-картині гіпоехогенної капсули з чітко вираженим посиленням ехо-сигналу, яка виникає внаслідок компресії та ішемії оточуючої ураження паренхіми печінки, є досить специфічною. При ураженнях діаметром <2 см ефективність УЗД, навіть із застосуванням контрастних речовин, становить лише ~30 % (класичне посилення в артеріальній фазі та вимивання контрасту у венозній фазі [рис. III.J.17-14] виявлено лише приблизно в половині випадків).

УЗД з доплерівським дослідженням також дозволяє діагностувати тромбоз ворітної системи, печінкових вен (25–30% випадків) або нижньої порожнистої вени. Виявлення змін у портальній системі (60–70% пацієнтів) має важливе значення для вибору лікування та оцінки прогнозу.

3. КТ

Перед введенням контрастної речовини ураження, як правило, є гіподенсним та неоднорідним через наявність у ньому ретроградних уражень та некрозу (рис. III.J.17-15). Вогнище ГЦК також може бути ізоденсним, а його присутність на КТ-зображенні до введення контрастної речовини можна підозрювати лише на основі зміни зовнішніх контурів печінки. У ~10 % випадків видно кальциноз.

Після в/в введення контрастного засобу щільність ураження нерівномірно збільшується в артеріальній фазі. У портальній фазі ураження стає гіподенсним по відношенню до навколишньої паренхіми, а навколо нього стає помітною гіперденсна капсула. КТ підтверджує інфільтрацію судин портального та системного кровообігу, видимих ​​на УЗД.

Доповнюючим методом може бути контрастування портальної системи під час КТ (КТ-портографія). Це можливо після введення контрастної речовини через катетер, розміщений у верхній брижовій артерії (рис. III.J.17-16). Контрастна речовина інтенсивно накопичується в паренхімі печінки, але вона не насичує вогнища пухлини, васкуляризовані артеріальною системою. Цей метод дозволяє відрізнити регенеративні вузлики (васкуляризовані портальною системою) від неопластичних уражень.

Як і у випадку з УЗД, чутливість КТ при діагностуванні незапущених, невеликих (1 см) поодиноких вогнищ ГЦК обмежена (10–50%). У разі більших уражень (до 2 см) чутливість КТ становить 50–95 %.

4. МРТ

МРТ є дуже чутливим візуалізаційним дослідженням для виявлення, диференціації та визначення ступеня поширення ГЦК (особливо уражень >1 см). Дозволяє виявити капсулу зі слабкою інтенсивністю сигналу, візуалізувати жирову тканину, виявити інфільтрацію судин і діагностувати сателітарні вогнища. ГЦК найкраще видно на Т1-зважених зображеннях (рис. III.J.17-17), які краще показують наявність жиру, капсулу та інфільтрацію судин. Динамічні дослідження з використанням контрастного підсилення також показують швидший потік через пухлину, ніж при кавернозних гемангіомах.

5. Інші

Ангіографія відіграє допоміжну та доповнюючу роль при КТ (КТ-ангіо- та КТ-портографія).

Тонкоголкова біопсія рідко потрібна для встановлення діагнозу. Це дослідження можна проводити лише у пацієнтів, у яких операція неможлива або протипоказана. У деяких центрах, згідно з Барселонським консенсусом, проводиться біопсія для підтвердження діагнозу у випадку пухлин із діаметром 1–2 см. Слід пам’ятати про ускладнення біопсії — головним чином про ризик кровотечі (до 6%).

ПЕТ-КТ/ПЕТ-МР — метод, корисний радше для пошуку позапечінкових уражень.

Діагностичні критерії

1. Попередній діагноз

Характерний результат УЗД — будь-яке нове вогнищеве ураження печінки у хворого на цироз печінки викликає значну підозру на ГЦК.

2. Остаточний діагноз

1) КТ або МРТ-зображення (єдина основа для постановки діагнозу, коли вогнище має >2 см); у випадку вогнища >2 см, МР має більшу специфічність, ніж КТ з подібною чутливістю; у випадку вогнища 1–2 см чутливість та специфічність МРТ та КТ подібні; у разі вогнища <1 см чутливість МРТ вища, але її специфічність нижча, ніж КТ

2) гістологічне дослідження (слід розглянути, якщо вогнище становить 1–2 см; додатково сумісність зображення МРТ та КТ).

Скринінгові дослідження

Ранні форми ГЦК в пошкодженій печінці можна діагностувати під час планового УЗД-моніторингу. 3-річна виживаність значно вища у групі пацієнтів із цирозом печінки, які проходять систематичні контрольні дослідження (УЗД та АФП кожні 6 міс.; 51% vs 28%). Крім того, пильний нагляд у групі ризику дозволяє на більш ранньому етапі діагностувати вогнища ГЦК з нижчим ступенем клінічного поширення і, відповідно, ініціювати адекватну радикальну терапію (61% пацієнтів під регулярним контролем vs 38% пацієнтів без належного нагляду).

Відповідно до клінічних настанов AASLD та EASL (2018), скринінгові тести (УЗД кожні 6 міс. з визначенням АФП або без нього) показані у:

1) хворих із цирозом печінки при недостатності класу А або В, за Чайлдом-П'ю (і при класі С у пацієнтів, які пройшли відбір на трансплантацію печінки; табл. III.J.14-8)

2) хворих на хронічний вірусний гепатит В;

3) хворих без цирозу печінки, але з вираженим фіброзом (F3) печінки, незалежно від етіології.

Лікуваннявгору

Єдиним методом, що дає шанс на одужання, є хірургічне втручання — резекція або трансплантація печінки. Протипоказанням є наявність позапечінкових метастазів ГЦК.

Хірургічне лікування

1. Резекція печінки:

Резекція (рис. III.J.17-18) є найкращим методом лікування і повинна проводитися з широким краєм нормальної тканини (ризик наявності сателітарних пухлин), забезпечуючи онкологічний радикалізм (часто гемігепатектомія). Виняток можуть становити форми ГЦК, які мають периферичну локалізацію, є високо диференційованими та інкапсульованими (напр., фіброламелярний варіант). Важливою проблемою є той факт, що у переважної більшості пацієнтів ГЦК утворюється в циротичній печінці. З одного боку, це обмежує можливість резекції, з іншого боку, фактор, що обумовлює неопластичну трансформацію, не усувається, і у пацієнта після радикальної з онкологічної точки зору резекції зберігається ризик появию нових вогнищ раку.

У пацієнтів із ознаками хронічного паренхіматозного пошкодження печінки хірургічне втручання можливе за умови, що печінкова недостатність віднесена до класуА за Чайлдом-П'ю,  спостерігається одне вогнище ГЦК діаметром <5 см, 2 вогнища ГЦК із діаметром <4 см або 3 вогнища ГЦК, кожне з яких має ≤3 см. При відборі пацієнтів до хірургічного втручання також необхідно виключити позапечінкову дисемінацію та радіологічні ознаки інфільтрації печінкових судин; слід також оцінити наявність та вираженість портальної гіпертензії і печінкової недостатності (рекомендується BCLC 0 або A; табл. III.J.14-8). Також застосовується класифікація за Okuda – до хірургічного лікування відбирають пацієнтів із групи I (тобто пухлина діаметром <5 см, нормальна концентрація альбуміну та білірубіну в плазмі крові, без набряків та асциту).

Для того, щоб визначити ступінь фіброзу, іноді перед операцією проводять біопсію частини печінки, не залученої в неопластичний процес (значна вираженість процесу фіброзу корелює з ризиком печінкової недостатності після резекції).

У пацієнтів із портальною гіпертензією та варикозним розширенням вен стравоходу після видалення частини печінки колатеральний кровотік може суттєво посилитися, що збільшує ризик кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу. Таким пацієнтам слід зробити облітерацію варикозно розширених вен до запланованої резекції печінки.

2. Трансплантація печінки

Показана хворим на цироз печінки, які відповідають т. зв. Міланським критеріям: солітарне вогнище ГЦК діаметром ≤5 см або ≤3 ураження діаметром ≤3 см кожне (розд. III.J.18). Більш ліберальні критерії з Сан-Франциско (солітарне ураження ≤6,5 см або 2–3 ураження, кожне з яких ≤ 4,5 см, із сумою діаметрів усіх уражень <8 см) або критерії „up-to-seven” (сума кількості пухлин та розміру найбільшої пухлини [в см] не перевищує 7).

3. Системна терапія

У пацієнтів із ГЦК, які не підлягають хірургічному втручанню або чия хвороба прогресувала після такого лікування, слід розглянути питання про застосування сорафенібу, регорафенібу, ленватинібу або ніволумабу за умови відсутності недостатності печінки. Ефективність класичної хіміотерапії дуже низька. Клінічні випробування проводяться із застосуванням сунітинібу, бриванібу, лініфанібу, ерлотинібу, пембролізумабу, тремелімумабу, кабозантинібу та печінкової артеріальної інфузійної хіміотерапії (HAIC).

Інші методи

У багатьох випадках цироз печінки робить резекцію неможливою, і тоді існує 3 варіанти лікування:

1) ін'єкція спирту в пухлину — умовою ефективності є розмір вогнища ураження ≤5 см; процедуру слід повторити кілька разів, а результати схожі на результати резекції

2) кріохірургія

3) термічна абляція (з використанням радіочастотних хвиль [radiofrequency ablation — RFA] або мікрохвиль [microwave ablation — MWA]).

Результати використання кріотерапії та термоабляції обнадійливі. Термоабляцію слід проводити пацієнтам, яких неможливо оперувати, але не замість хірургічного втручання, якщо воно є можливим. Останнім часом робляться спроби поєднати різні методи лікування. Попередні результати комбінованого використання трансартеріальної хіміоемболізації (TACE) та термоабляції є багатообіцяючими. Під час хіміоемболізації застосовують епірубіцин, доксорубіцин, мітоміцин або цисплатин. Нові методи лікування, попередні результати яких свідчать про поліпшення виживаності пацієнтів, які не пройшли відбір на хірургічне лікування, включають використання високоінтенсивного сфокусованого ультразвуку (high-intensity focused ultrasound — HIFU), сфокусованого іонізуючого випромінювання (напр., пристрій CyberKnife), необоротної електропорації (пристрій NanoKnife) та радіоемболізації (selective intraarterial radiotherapy — SIRT, transarterial radioembolization — TARE).

ПРОГНОЗвгору

5-річна виживаність після резекції печінки становить 34–65 %. Після трансплантації печінки 5-річна виживаність становить 80 %, 10-річна – 60 %, а 20-річна – 30 %.