Хронічний вірусний гепатит С

лат. hepatitis viralis chronica C 

англ. chronic viral hepatitis C 

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Хронічний вірусний гепатит С — це довготривале захворювання, яке характеризується некрозапальними ураженнями печінки, спричиненими персистуючою HCV-інфекцією.

Епідеміологіявгору

Див. розд. III.J.3.3.

ЕТІОЛОГІЯ І ПАТОГЕНЕЗвгору

Як і при гострому вірусному гепатиті С. Хронічний вірусний гепатит С розвивається у 50–85 % пацієнтів після гострої фази HCV-інфекції.

Фактори ризику розвитку хронічного вірусного гепатиту С:

1) інфекція, пов’язана з переливанням крові

2) велика кількість перелитої крові

3) безсимптомний перебіг гострої фази HCV-інфекції

4) багатофазний перебіг активності АЛТ

5) чоловіча стать

6) старший вік (>40 років на момент зараження)

7) імуносупресія.

HCV є онкогенним вірусом, але патогенез розвитку гепатоцелюлярної карциноми у пацієнтів, хронічно інфікованих HCV, до кінця не вивчений.

Хронічна HCV-інфекція за допомогою різних механізмів, включаючи імунні, може спричинити численні позапечінкові симптоми з боку шкіри, нирок, центральної та периферичної нервової системи, опорно-рухового апарату та залоз внутрішньої секреції (див. Ускладнення). Одним із найкраще охарактеризованих механізмів є змішана кріоглобулінемія (тип II і III — розд. VII.C.1.8), пов’язана з хронічною стимуляцією В-лімфоцитів. Вона виявляється у 15–95 % пацієнтів, а у 5–25 % є симптомною (напр., васкуліт, периферична нейропатія, феномен Рейно).

Клінічна картинавгору

Така ж, що і при хронічному вірусному гепатиті В. Додатково, аж у 70 % пацієнтів спостерігається ≥1 із позапечінкових симптомів (див. Ускладнення).

ПРИРОДНИЙ перебігвгору

Спонтанна елімінація HCV у хронічно інфікованих хворих розвивається дуже рідко (≈0,02 % хворих на рік). Хронічний вірусний гепатит С — прогресуюче захворювання. Перебіг залежить від динаміки фіброзу печінки та циротичної перебудови. Вона вдвічі вища у хворих із підвищеною активністю АЛТ (≈40 % всіх інфікованих). За відсутності лікування, хронічний вірусний гепатит С призводить до розвитку цирозу печінки у 5–20 % пацієнтів протягом 20–30 років. Прогресування зараження генотипами 1, 2 та 4 є подібним, тоді як зараження генотипом 3 HCV пов'язане зі швидшим розвитком цирозу печінки та гепатоцелюлярної карциноми.

ДІАГНОСТИКАвгору

Допоміжні дослідження

1. Ідентифікація етіологічного фактора

Серологічні та молекулярні тести такі ж, як при гострому вірусному гепатиті С. Результат тестування на антитіла до HCV може бути хибно негативним у пацієнтів із суттєво порушеним гуморальним імунітетом. Враховуючи доступність пангенотипних препаратів ідентифікація генотипу HCV не є обов’язковою, проте може допомогти у визначенні тривалості або виборі схеми лікування (напр., генотипово специфічної) та надати прогностичну інформацію. У разі генотипу 1 додатково визначається субгенотип (GT1a або GT1b).

2. Інші лабораторні дослідження

Такі ж, як при хронічному вірусному гепатиті В. У ≈ 40 % пацієнтів активність АЛТ є нормальною, а у деяких вона періодично зростає.

3. Неінвазивна оцінка фіброзу печінки

Еластографія показана всім пацієнтам — як в ході відбору до лікування, так і для моніторингу захворювання. Регрес жорсткості печінки при еластографічному дослідженні після ефективної противірусної терапії не є еквівалентом регресу фіброзу, а інтерпретація результатів вимагає досвіду.

4. Морфологічне дослідження

Біопсія печінки показана у разі підозри на співіснування захворювань печінки іншої етіології, невідповідності результату неінвазивного тесту клінічному стану пацієнта або розбіжності між результатами різних неінвазивних тестів. Майже у 60 % пацієнтів спостерігається макровезикулярний стеатоз, який зазвичай охоплює всю часточку, та у більшості з них — виражена лімфоцитарна інфільтрація портальних трактів та диспластичний епітелій. Іноді виявляється помірно виражена деструкція окремих жовчних проток або диспластичні зміни їх епітелію. Демонстрація експресії антигенних білків HCV у гепатоцитах підтверджує етіологію гепатиту (рис. III.J.5-1).

Діагностичні критерії

Наявність анти-HCV та РНК HCV (або корового антигену HCV — HCVcAg) у крові протягом ≥6 міс. після зараження.

Біопсія печінки для постановки діагнозу не потрібна.

Діагностична тактика

Зазвичай починається з визначення антитіл анти-HCV (рис. III.J.5-2), що є скринінговим тестом. Під час скринінгу допускається, і навіть рекомендується (завдяки простоті їх проведення), т. зв. діагностичні експрес-тести. Позитивний результат вимагає тестування на РНК HCV для розрізнення активних та перенесених інфекцій. Антитіла анти-HCV можуть бути відсутні протягом 4–10 тиж. від початку гострого вірусного гепатиту С (лише через ≈ 3 місяці вони виявляються у >90 % пацієнтів), тоді як визначальний рівень РНК HCV реєструють вже через 1–3 тиж. Додатково, антитіла можуть не виявлятись у пацієнтів із суттєво порушеним гуморальним імунітетом (у яких визначення РНК повинно проводитися вже на етапі початкової діагностики). У разі позитивного результату визначення анти-HCV та негативного результату РНК HCV через 3 місяці слід провести повторне визначення РНК вірусу, щоб підтвердити фактичну елімінацію інфекції. Виявлення корового антигену HCV (HCVcAg) у сироватці крові також враховується, особливо при оцінці ефективності противірусної терапії.

Оцінка пацієнтів із хронічною HCV-інфекцією включає:

1) анамнез та фізикальний огляд

2) лабораторні дослідження: загальний аналіз крові з оцінкою числа тромбоцитів, АЛТ, АСТ, ПЧ та ін. біохімічні показники функції печінки; загальний аналіз сечі

3) кількісне визначення РНК HCV (МО/мл) та визначення генотипу вірусу (рис. III.J.5-2)

4) виключення HBV-, HDV-інфекції, а в обґрунтованих випадках (група ризику) також ВІЛ

5) оцінку ступеня поширення захворювання з використанням неінвазивних методів оцінки фіброзу (еластографія або біохімічні тести [напр., APRI, Fibrotest] – розд. III.J.2.3), а в обґрунтованих випадках біопсію печінки (напр., у разі підозри на співіснування інших захворювань печінки).

Диференційна діагностика

Така ж, як при хронічному вірусному гепатиті В.

ЛІКУВАННЯвгору

Загальні принципи

1. Алкоголь збільшує пошкодження печінки і прискорює прогресування до цирозу ≈ в 2 рази, тому пацієнти з хронічним вірусним гепатитом С не повинні його вживати. Вживання кави позитивно впливає на перебіг інфекції.

2. Курцям слід рекомендувати кинути палити, оскільки тютюнокуріння посилює фіброз печінки та збільшує ризик гепатоцелюлярної карциноми.

3. Пацієнтам із хронічним вірусним гепатитом С, сприйнятливим до вірусного гепатиту А або В, проводять вакцинацію проти HAV i HBV. У пацієнтів із ожирінням (ІМТ >25 кг/м2) слід застосовувати програму зниження маси тіла.

Фармакологічне лікування

1. Мета: елімінація HCV, що значно знижує ризик розвитку цирозу печінки, гепатоцелюлярної карциноми та смерті.

2. Основні показання: через безпеку та ефективність лікування його рекомендують усім інфікованим пацієнтам, незалежно від стадії фіброзу (за винятком пацієнтів із кінцевою стадією печінкової недостатності, у яких фармакологічне лікування може застосовуватися після трансплантації печінки). Лікування не застосовують лише у пацієнтів із короткою прогнозованою виживаністю.

3. ЛЗ:

1) ЛЗ прямої противірусної дії (direct-acting antivirals — DAA) — табл. III.J.5-1; більшість із них застосовуються у формі комбінованих препаратів (GLE/PIB, SOF/VEL/VOX, SOF/VEL, SOF/LDV, EBR/GZR, OBV/PTV/r), які мають високу ефективність (зазвичай >97 % ) при елімінації HCV

2) рибавірин (RBV) — перший пероральний препарат проти HCV, синтетичний аналог нуклеозиду, механізм дії якого не до кінця відомий (блокує збір генетичного матеріалу HCV). Застосовується в комбінації з іншими ЛЗ у схемах без інтерферону.

4. Принципи та схеми лікування

Швидкий розвиток фармакотерапії в останні роки спричиняє часті зміни в клінічних настановах наукових товариств. У даний час лікування полягає у поєднанні 2–4 інгібіторів NS3, NS5A та NS5B, при необхідності з додаванням RBV. Монотерапія DAA неприйнятна через ризик селекції резистентних штамів (resistance-associated substitution — RAS); у зв’язку зі стійкістю та поширеністю, резистентність до інгібіторів NS5A має найбільше значення. У разі неефективності комбінованої терапії 2-ма DAA повторне лікування 3-ма DAA з різними механізмами дії у поєднанні з RBV може бути призначено без необхідності дослідження RAS. Якщо ці види терапії недоступні, може застосовуватися інша схема, ніж попередня (бажано з рибавірином) протягом 24 тиж.

Пангенотипні схеми DAA демонструють подібно високу ефективність незалежно від генотипу HCV, стадії фіброзу печінки, супутніх захворювань, віку та статі лікованих пацієнтів.

Вибір схеми та тривалість лікування визначається в першу чергу:

1) ризиком взаємодії DAA з іншими ліками, які приймає пацієнт

2) попереднім лікуванням та його результатом (відсутність відповіді або часткова відповідь чи рецидив без стійкої вірусологічної відповіді [SVR]; визначення — табл. III.J.5-2), особливо, коли застосовувались інгібітори NS5A

3) ступінь печінкової дисфункції за шкалою Чайлда-П’ю (В і С)

4) значне порушення функції нирок (рШКФ <30 мл/хв/1,73 м2).

Схеми лікування, враховані в клінічних настановах Польської групи експертів HCV щодо пангенотипових препаратів та тривалості лікування при зараженнях окремими генотипами HCV — табл. III.J.5-3.

Пацієнти з рШКФ ≥30 мл/хв/1,73 м2 повинні лікуватися відповідно до загальних принципів терапії HCV-інфекції. Оптимальною терапією інфекцій, викликаних усіма генотипами у пацієнтів із рШКФ <30, особливо тих, хто перебуває на гемодіалізі, є GLE/PIB, а в інфікованих GT1 або GT4 також може використовуватися GZR/EBR.

Пацієнти з декомпенсованим цирозом печінки (з епізодами печінкової енцефалопатії та асциту в анамнезі, яких зараховано до класу В–С за шкалою Чайлда-П’ю) повинні лікуватися у спеціалізованих центрах із можливістю негайної госпіталізації та відбору на трансплантацію печінки. Перевага надається терапії, що містить софосбувір (SOF/LDV або SOF/VEL). GLE та PIB і PTV/OBV/r не рекомендуються при печінковій недостатності класу B і протипоказані при класі C, тоді як GZR та EBR протипоказані в обох класах.

Фармакотерапія та трансплантація печінки: щоб захистити трансплантовану печінку від рецидиву HCV-інфекції, необхідно досягти невизначального рівня віремії за ≥1 місяць до трансплантації. Це виправдовує ініціацію терапії якомога швидше після відбору до трансплантації печінки. Ранній початок терапії також створює шанс уникнути трансплантації у пацієнтів із MELD <18–20. У пацієнтів із MELD ≥18–20 противірусній терапії повинна передувати трансплантація печінки. Термінове лікування також потрібне пацієнтам, які не пройшли відбір на трансплантацію печінки, у яких немає супутніх захворювань, що значно скорочують прогнозовану виживаність. GLE/PIB або SOF/VEL є оптимальними терапевтичними варіантами при зараженнях усіма генотипами HCV у пацієнтів після трансплантації печінки.

5. Критерій ефективності лікування

Лікування вважається ефективним, якщо через 12 тиж. після його закінчення в крові не виявлено РНК HCV (ані HCVcAg, якщо визначалось), що свідчить про стійку відповідь. Повторення цих тестів через 24 тиж. після закінчення лікування є виправданим у випадку сумнівних результатів, виконаних через 12 тиж. Ефективність терапії слід оцінювати за допомогою методів, що забезпечують рівень виявлення РНК HCV ≤ 15 МО/мл або HCVcAg ≤3,0 фмоль/л.

6. Потенційні лікарські взаємодії

При застосуванні DAA існує ризик взаємодії з іншими лікарськими засобами, насамперед тими, що метаболізуються цитохромом P450, напр., тими, що використовуються з приводу коінфекції HBV та/або ВІЛ, психічних захворювань, наркоманії або серцево-судинних захворювань. EASL рекомендує перевірити можливу лікарську взаємодію на веб-сайті http://www.hep-druginteractions.org, розробленому Ліверпульським університетом.

МОНІТОРИНГвгору

Моніторинг щодо розвитку гепатоцелюлярної карциноми

Див. розд. III.J.17.4.

Моніторинг переносимості та перебігу противірусної терапії

1. Контроль токсичності DAA: у разі серйозних побічних ефектів слід припинити застосування ЛЗ (зменшення дози не передбачається).

2. Контроль токсичності RBV: оцінка кількості еритроцитів та концентрації гемоглобіну спочатку через тиждень, потім кожні 4 тиж. У разі зменшення показано зниження дози, а у випадку тяжкої гемолітичної анемії (<2 % пацієнтів) лікування слід припинити.

Моніторинг реактивації HBV-інфекції 

Див. розд. III.J.4. 

УСКЛАДНЕННЯвгору

1. Цироз печінки

За відсутності ефективного лікування він розвивається у 5–20 % пацієнтів протягом 20–25 років. Ризик залежить від тяжкості запально-некротичних уражень та фіброзу печінки на момент постановки діагнозу. Протягом 10 років він становить 10 % при легкому хронічному вірусному гепатиті С, 44 % при помірному та 100 % при тяжкому (з мостовидним фіброзом). Фактори, що прискорюють прогресування до цирозу: алкоголь, чоловіча стать, зараження у віці >40-ка р., надмірна вага та ожиріння, тютюнокуріння, підвищений рівень заліза, стеатоз печінки, інфікування генотипом 3, цукровий діабет, коінфекція HBV або ВІЛ, інфекція, пов’язана з переливанням крові.

2. Позапечінкові імунні прояви HCV-інфекції

HCV-інфекція викликає численні позапечінкові синдроми. Вони часто пов’язані зі здатністю цього вірусу індукувати аутоімунну реактивність. Етіологічний взаємозв'язок із HCV-інфекцією не завжди є чітким.

Виділяють наступні синдроми:

1) ниркові — мембранозно-проліферативний або мембранозний гломерулонефрит (від безсимптомної гематурії та протеїнурії до нефротичного синдрому та хронічної хвороби нирок)

2) шкірні — пальпована пурпура (запалення дрібних судин шкіри; рис. III.J.5-3), плоский лишай (рис. III.J.5-4), пізня шкірна порфірія (рис. III.J.5-5), псоріаз (особливо у пацієнтів, які отримують інтерферон)

3) гематологічні — імунна тромбоцитопенічна пурпура

4) неврологічні — периферична нейропатія (найчастіше сенсорна), васкуліт головного мозку

5) ревматологічні — артрит (симетричне запалення багатьох дрібних суглобів, подібне до РА, або запалення одного чи декількох великих суглобів), синдром Шегрена, антифосфоліпідний синдром, системний червоний вовчак.

Люди, які хронічно інфіковані HCV, мають підвищений ризик розвитку цукрового діабету та серцево-судинних подій (інсульту, інфаркту міокарда та раптової серцевої смерті), а також депресії та інших розладів настрою.

3. Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК; hepatocellular carcinoma – HCC)

Розвивається у ≈3–5 % пацієнтів протягом 20 років. Ризик значно зростає у пацієнтів із цирозом. ГЦК рідко розвивається в печінці без вираженого фіброзу. Досягнення SVR в результаті противірусного лікування не виключає розвитку ГЦК, хоча значно його знижує (до ≈ 1%). До додаткових факторів ризику належать вік >60 років, підвищення рівня АФП у сироватці крові та зниження кількості тромбоцитів. EASL допускає можливість лікувати хронічну HCV-інфекцію також у пацієнтів із діагностованою ГЦК, які очікують трансплантації печінки, оскільки це збільшує відсоток 5-річної виживаності.

ОСОБЛИВІ СИТУАЦІЇвгору

Як і при гострому вірусному гепатиті С. Хронічна HCV-інфекція не є протипоказанням до прокреації. Кожній вагітній жінці слід пройти тест на наявність антитіл анти-HCV.

Ризик вертикальної передачі становить 3–5 % і головним чином залежить від концентрації РНК HCV. Немає клінічних настанов щодо використання ЛЗ проти HCV під час вагітності. Деякі ЛЗ (OBV, PTV, DSV, SOF та т. зв. терапія 3D: OBV/PTV/r) включені до групи В класифікації FDA щодо використання ЛЗ у вагітних.

Анти-HCV антитіла у здорової дитини зникають у віці до 1-го року; однак вони можуть зберігатися ще до 18 місяців. Дітям, народженим HCV-інфікованими жінками, рекомендується двічі провести тестування на анти-HCV після досягнення 18-місячного віку. Позитивний результат тесту на анти-HCV повинен бути підтверджений тестуванням на РНК HCV. У виняткових ситуаціях тестування на РНК HCV можна проводити в перший рік життя дитини, але оптимальний графік тестування не встановлений. Жінка, заражена HCV, може годувати грудьми.

ПРОГНОЗвгору

Стійка вірусологічна відповідь (SVR; визначення вірусологічної відповіді — табл. III.J.5-1) на терапію без інтерферону досягається у >95 % пацієнтів (до 100 % у деяких підгрупах). Досягнення SVR розглядається як повне виведення HCV з організму, тобто вилікування. >99 % пацієнтів із SVR не мають рецидиву. У людей із підвищеним ризиком зараження HCV (споживачі ін’єкційних наркотиків, MSM) можлива реінфекція (1–8%/рік). Після досягнення SVR під спостереженням повинні залишатися пацієнти з запущеною хворобою печінки (F3–F4), яким слід проводити УЗД черевної порожнини кожні 6 міс., а всі пацієнти з іншими захворюваннями печінки або факторами ризику (напр., вживання алкоголю надмірна вага, цукровий діабет).

У нелікованих пацієнтів із компенсованим цирозом печінки внаслідок вірусного гепатиту С ризик кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу становить ≈2,5 % через 5 років та 5 % через 10 років, ризик декомпенсації (асцит) — 7 % та 20 % відповідно, а ризик енцефалопатії через 10 років — ≈2,5%. У 30 % пацієнтів із компенсованим цирозом печінки протягом 10 років розвивається термінальна стадія печінкової недостатності. Летальність становить 20 % протягом 10 років у пацієнтів із компенсованим цирозом та навіть 50 % протягом 5 років після виникнення явної печінкової недостатності. У разі печінкової недостатності в ході цирозу показана трансплантація печінки (розд. III.J.18).

ВПЛИВ НА ЖИТТЄВУ АКТИВНІСТЬвгору

Як і при гострому вірусному гепатиті С. Немає протипоказань для продовження професійної роботи (за винятком посад, що вимагають особливих фізичних зусиль). Пацієнтам не слід забороняти займатися спортом. У випадку цирозу печінки — див. розд. III.J.14.

ПРОФІЛАКТИКАвгору

Як і при гострому вірусному гепатиті С. Лікування гострої фази гепатиту С знижує ризик переходу запалення в хронічне.