Медикаментозно-індуковане ураження печінки

лат. laesio hepatis postmedicamentosa 

англ. drug-induced liver injury (DILI) 

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Медикаментозно-індуковане ураження печінки (drug-induced liver injury — DILI) — це клінічний синдром, спричинений токсичним впливом ЛЗ, натуральної та китайської медицини, інших рослинних препаратів або біологічно активних добавок на печінку.

ЕПІДЕМІОЛОГІЯвгору

Немає даних про частоту DILI у Польщі. У розвинених країнах частота зустрічальності ДІЛІ становить 1–20/100 000. У США воно спричиняє ≈5 % госпіталізацій та ≈13 % гострої печінкової недостатності. В інших розвинених країнах ЛЗ становлять причину 15–20 % випадків гострої печінкової недостатності та <1 % хронічного гепатиту та цирозу печінки.

ЕТІОЛОГІЯ І ПАТОГЕНЕЗвгору

Печінка — це орган, в якому метаболізуються майже всі ЛЗ. Понад 1100 ЛЗ, включаючи рослинні препарати, можуть мати гепатотоксичну дію. У світі найпоширенішою причиною DILI є парацетамол, крім того, НПЗП, антибіотики (особливо протитуберкульозні), онкологічні препарати (включаючи інгібітори контрольних точок анти-CTLA-4 [іпілімумаб] та PD-L1 [ніволумаб], ЛЗ, що застосовуються при захворюваннях нервової та серцево-судинної систем, гормональні препарати. У більшості випадків DILI виявляється через 30 (іноді >90) днів після початку застосування ЛЗ; короткий (3–30 днів) латентний період найчастіше стосується антибіотиків та інгаляційних анестетиків.

Механізми гепатотоксичності ЛЗ:

1) постійна гепатотоксичність - специфічна для даної речовини (напр., для парацетамолу), передбачувана, дозозалежна, зазвичай з характерною клінічною картиною. Час від прийому ЛЗ до появи симптомів короткий (години або дні). ЛЗ або його метаболіт пошкоджує гепатоцити та спричинює їх некроз.

2) ідіосинкразія, пов’язана з ЛЗ або його метаболітом (найпоширеніший патомеханізм DILI) - непередбачувана, трапляється рідко (1/1000–100 000), може виникати майже після будь-якого ЛЗ і не залежить від його дози, має різний перебіг. Час від прийому ЛЗ до настання DILI тривалий (навіть до декількох місяців); DILI також може виникнути після відміни ЛЗ. Некроз гепатоцитів або холестаз розвиваються за участю імунної системи (алергічний механізм), або мають неімунний (метаболічний) механізм. У першому випадку (DILI, індукований, напр., амоксициліномз клавулановою кислотою або сульфонамідами), клінічна картина може включати лихоманку, висип та біль у суглобах. При метаболічному механізмі приєднання метаболіту ЛЗ до клітинних структур ініціює загибель клітини.

Фактори ризику DILI:

1) генетичні — пов’язана з поліморфізмом ферментів цитохрому 450 (CYP450), що беруть участь у метаболізмі ліків, та з системою HLA

2) часте вживання алкоголю — підвищує активність CYP450, що може впливати на швидкість метаболізму ЛЗ; збільшує гепатоксичність, напр. парацетамолу, метотрексату і вітаміну А.

3) дієтичні компоненти та харчовий статус — деякі харчові продукти можуть підвищувати активність CYP (напр., брокколі, брюссельська капуста, яловичина на грилі), тоді як інші можуть її зменшувати (напр., грейпфрутовий сік). Дієта з високим вмістом білка може також збільшити активність CYP, тоді як дієта з низьким вмістом білка та гіпотрофія можуть її зменшувати.

4) одночасне вживання інших ЛЗ (один препарат може уповільнити метаболізм іншого або прискорити його)

5) вік — ризик DILI вищий у літніх людей (активність CYP зменшується з віком) та дітей

6) хронічне захворювання печінки — незалежно від етіології може спричинити зниження активності CYP

7) співіснування інших захворювань (напр., компоненти метаболічного синдрому збільшують ризик медикаментозно-індукованої жирової хвороби печінки, пов’язаної з тамоксифеном, а цукровий діабет 2 типу та ожиріння — жирової хвороби печінки, пов’язаної з метотрексатом).

КЛІНІЧНА КАРТИНАвгору

Клінічна картина DILI нагадує гостру або хронічну печінкову недостатність. Також може протікати безсимптомно.

Гостре DILI може виникнути на 1-й день, через кілька днів або через кілька місяців прийому ЛЗ. Специфічних симптомів немає, і єдиною ознакою DILI може бути підвищена активність печінкових ферментів у крові. Деякі пацієнти скаржаться на втому, втрату апетиту, небажання їсти жирну їжу, дискомфорт в області печінці або епігастральній ділянці. Холестатична форма DILI протікає з жовтяницею, зміною кольору калу та свербежем. У деяких пацієнтів також спостерігаються ознаки алергічної реакції: підвищення температури тіла, висип, біль у суглобах.

Ознаки ураження печінки спостерігаються у 60–100 % медикаментозно-індукованих реакцій з супровідною еозинофілією та системними симптомами (DRESS). Деякі ЛЗ (аміодарон, метотрексат, тамоксифен, 5-фторурацил, іринотекан) можуть викликати DILI, клінічною формою якого буде стеатоз печінки.

Рецидивуючий DILI діагностується, коли у пацієнта є ознаки пошкодження печінки, пов’язаного з іншим ЛЗ, ніж той, що вперше спричинив пошкодження печінки.

ПРИРОДНИЙ перебігвгору

Симптоми гострого гепатоцелюлярного ураження у 90 % випадків зникають протягом 1–2 міс. після відміни ЛЗ, тоді як холестаз може зберігатися навіть до 6 міс. Синдром зникаючих жовчних проток — це прогресуюче захворювання, що призводить до хронічного холестазу та цирозу печінки.

ДІАГНОстикавгору

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження

Залежно від форми існують різні комбінації:

1) підвищення активності трансаміназ (АЛТ > АСТ; при отруєнні парацетамолом часто ALT >6000 ОД, навіть до 30000 ОД) або ЛФ, при холестатичній формі також ГГТ

2) гіпербілірубінемія — змішана (гепатоцелюлярне ураження) або кон'югована (холестатична форма)

3) периферична еозинофілія (реакції гіперчутливості)

4) подовження ПЧна >5 с передбачає розвиток гострої печінкової недостатності.

2. Морфологічне дослідження

Біопсія печінки проводиться у сумнівних випадках та з метою виключення інших причин пошкодження печінки, особливо АІГ.

Гістологічні зміни залежать від клінічної форми DILI. Може спостерігатися:

1) вогнищевий некроз (часто вражає центральну частину часточки)

2) запальна інфільтрація з одноядерних клітин або еозинофілів, а при холестатичному гепатиті — з нейтрофілів

3) пошкодження жовчних проток та інші морфологічні маркери холестазу

4) дуктопенія в деяких випадках холестазу

5) мікровезикулярний (рідше макровезикулярний) стеатоз.

3. УЗД

Його слід проводити кожному пацієнту з підозрою на DILI, щоб виключити вогнищеві зміни в печінці та порушення відтоку жовчі.

4. КT або МРХП

Проведення дослідження може бути показано при холестатичній формі DILI, щоб виключити холедохолітіаз (особливо, коли результат УЗД неоднозначний).

Діагностичні критерії

Основне значення має виключення інших причин пошкодження печінки (див. Диференційна діагностика).

Діагноз DILI можна поставити за відповідності 1-му із наступних критеріїв:

1) активність АЛТ ≥5 × ВМН

2) активність ЛФ ≥2 × ВМН (особливо, коли активність ГГТ також збільшена і відсутні зміни в кістковій системі, які можуть спричинити збільшення активності ЛФ)

3) активність АЛТ ≥3 × ВМН та концентрація загального білірубіну >2 × ВМН.

Біохімічні діагностичні критерії основних форм DILI — табл. III.J.6-1.

Система RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method) може бути використана для визначення ймовірності причинно-наслідкового зв’язку між прийомом окремого ЛЗ та пошкодженням печінки, хоча вона недостатньо точна та не була валідована клінічною практикою. Результат має діапазон від –9 до +10 (чим вищий, тим більша ймовірність).

Диференційна діагноcтика

Інші причини ураження печінки (напр., при гострому та хронічному вірусному гепатиті). Найбільш важливі:

1) вірусний гепатит А, В, С або D

2) непрохідність жовчних шляхів

3) алкогольна хвороба печінки

4) серцева недостатність або недавній шок

5) аутоімунний гепатит

6) хвороба Вільсона-Коновалова

7) первинний холангіт.

Дослідження, рекомендовані при диференційній діагностиці, залежно від типу DILI — табл. III.J.6-1.

ЛІКУВАННЯвгору

1. Найголовніше — припинити прийом ЛЗ, який, як підозрюється, спричинив ушкодження печінки, негайно після появи перших симптомів.

2. N-ацетилцистеїн використовується як специфічний антидот при отруєнні парацетамолом (розд. XIII.E.6) та при гострій печінковій недостатності, спричиненій іншими ЛЗ.

3. При симптомному лікуванні холестазу та свербежу шкіри застосовують такі препарати, як урсодезоксихолева кислота, холестирамін або колестипол, а антигістамінні ЛЗ та антагоністи опіоїдів — при свербежі.

4. Деякі пацієнти з вираженими симптомами гепатотоксичності потребують плазмаферезу. ГК корисні лише при медикаментозно-індукованому ураженні печінки імунного ґенезу.

5. Трансплантація печінки — це процедура вибору у випадках погіршення клінічних та біохімічних маркерів медикаментозно-індукованого ураження печінки.

УСКЛАДНЕННЯвгору

Гостра печінкова недостатність — трапляється рідко (≈ 5%), найчастіше при гострому гепатоцелюлярному пошкодженні, спричиненому випадковим або навмисним (з суїцидальною метою) передозуванням парацетамолу.

ПРОГНОЗвгору

Зазвичай симптоми зникають при припиненні прийому ЛЗ. При гострій печінковій недостатності летальність становить 80 %, якщо трансплантація печінки не проводилась. Цироз печінки може розвинутися у пацієнтів, які тривало отримують метотрексат.

профілактикавгору

При застосуванні ЛЗ з підтвердженою гепатотоксичністю, слід періодично контролювати АЛТ, ЛФ та концентрацію білірубіну і припиняти лікування у разі виникнення відхилень. Слід дотримуватись рекомендованого дозування, уникати факторів, що підвищують ризик пошкодження печінки (напр., вживання алкоголю під час терапії), і не використовуйте повторно ліки, які вже асоціювалися з пошкодженням печінки у конкретного пацієнта.