Аутоімунний гепатит

лат. hepatitis autoimmunologica

англ. autoimmune hepatitis

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Аутоімунний гепатит (АІГ) — це хронічний, некрозапальний процес у печінковій тканині невідомої етіології, який не минає спонтанно, розташований переважно в перипортальній часточковій ділянці, пов’язаний із підвищенням рівня γ-глобулінів у плазмі крові та наявністю циркулюючих антитканинних аутоантитіл.

ЕПІДЕМІОЛОГІЯвгору

У Європі та Північній Америці щорічна захворюваність осіб європеоїдної раси оцінюється в 0,67–2/100 000. Захворювання зустрічається у будь-якому віці, найчастіше у вікових групах 10–30 та 40–60 років. Жінки хворіють у 4 рази частіше, ніж чоловіки.

ЕТІОЛОГІЯ І ПАТОГЕНЕЗвгору

Етіологія захворювання невідома. Вважається, що у людини з генетичною схильністю тригером аутоімунної відповіді може бути фактор навколишнього середовища, напр., вірус, бактерія, лікарський засіб або інша хімічна речовина. У європейській популяції найсильніша кореляція виявлена ​​між АІГ та HLA-DRB1*03 та HLA-DRB1*04. Реакція проти власних антигенів гепатоцитів, ініційована лімфоцитами CD4, запускає хронічний некрозапальний процес, що призводить до фіброзу та, остаточно, цирозу печінки. Роль аутоантитіл у патогенезі АІГ незрозуміла. Вони виникають не у всіх випадках захворювання, не є органоспецифічними, і, крім того, не продемонстровано зв'язку між їх титром у сироватці крові та активністю некрозапального процесу. Припускається, що вони радше є маркером хвороби та не залучені в її патогенез.

Клінічна картинавгору

Перебіг АІГ може бути абсолютно безсимптомним (у 25–34 % пацієнтів) або відповідати гострому чи хронічному гепатиту. Жоден суб’єктивний симптом не є специфічним для АІГ. Домінуючим симптомом, а іноді і єдиним, є втома (у 85 % пацієнтів), отже, необхідно враховувати АІГ при диференційній діагностиці синдрому хронічної втоми. Рідко (3–6 %) АІГ має фульмінантний перебіг із симптомами гострої печінкової недостатності.

У симптомних випадках АІГ характеризується жовтяницею різного ступеня вираженості (іноді значною). Іноді виявляються симптоми ендокринопатії, а у деяких пацієнтів на момент постановки діагнозу присутні симптоми цирозу печінки.

ПРИРОДНИЙ ПЕРЕБІГвгору

Різний перебіг залежно від віку дебюту захворювання. АІГ має більш агресивний перебіг та більшу резистентність до лікування у дітей та осіб молодого віку; у людей похилого віку він легший, а стійкість до стероїдів рідкісна. Як правило, активність хронічного процесу хвороби є хвилеподібною (з періодами загострення і затихання), рідше вона постійна і повільно призводить до цирозу печінки. В останньому випадку рівень АЛТ і АСТ у сироватці крові може бути нормальним або дещо підвищеним протягом усієї тривалості захворювання.

Близько 30 % пацієнтів на момент постановки діагнозу мають клінічні або лабораторні симптоми цирозу печінки, що вказує на часто прихований та безсимптомний перебіг АІГ. У >80 % пацієнтів нелікований АІГ протягом 5 років призводить до декомпенсованого цирозу печінки.

Летальність до ери трансплантації печінки була дуже високою у фульмінантних випадках; у даний час таких пацієнтів слід негайно направляти до центрів трансплантації.

АІГ може бути пов'язаний з іншими аутоімунними захворюваннями, такими як аутоімунний тиреоїдит (≈12% випадків), дифузний токсичний зоб (≈6%), виразковий коліт (≈6%), целіакія (≈3%).

ДІАГНОстикавгору

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження

1) різного ступеня (від незначного до багатократно вище верхньої межі норми) підвищення активності АЛТ і АСТ у сироватці крові (індекс Де Рітіса зазвичай <1) та рівня білірубіну при нормальній або дещо підвищеній активності ЛФ (відхилення подібні як при вірусному гепатиті). Нормальна активність ферментів печінки не є синонімом затихання захворювання на тканинному рівні.

2) підвищена концентрація γ-глобуліну в сироватці крові (переважно IgG, іноді незначне збільшення IgM)

3) аутоантитіла:

а) у >80 % пацієнтів антиядерні антитіла (ANA) та/або антитіла до гладких м'язів (SMA) або антиактинові антитіла (з найважливішим цільовим антигеном F-актином) з титром ≥1:40; печінкові специфічні антитіла до асіалоглікопротеїнового рецептора (ASGPR) зазвичай співіснують з ANA та/або SMA, але вони не диференціюють АІГ від інших захворювань печінки, таких як вірусний гепатит, ПБХ або медикаментозно-індуковане ураження печінки

б) у 3–4 % пацієнтів антитіла 1-го типу проти мікросомального антигену печінки та нирок (анти-LKM1), як правило, за відсутності ANA та SMA

в) у більшості пацієнтів присутні також циркулюючі перинуклеарні антинейтрофільні цитоплазматичні антитіла (pANCA), неспецифічні для АІГ

г) невеликий відсоток пацієнтів не має жодних аутоантитіл або має високоспецифічні до печінкових антигенів антитіла, які рутинно не вимірюються, такі як печінкові антицитозольні антитіла типу 1 (LC-1) або дуже специфічні для АІГ антитіла SLA/LP.

2. Гістологічне дослідження біоптату печінки

Хронічний активний гепатит зі ступінчастим некрозом та лімфоцитарними і плазмоцитарними інфільтратами портальних трактів (рис. III.J.2-6, рис. III.J.7-1 та рис. III.J.7-2), а також при надгострому перебігу — обширний мостовидний некроз (рис. III.J.2-8).

Діагностичні критерії

Відсутні будь-які патогномонічні для АІГ клінічні симптоми або (за винятком аутоантитіл SLA/LP) результати лабораторних досліджень. Слід виключити інші причини гепатиту (вірусний, вроджений, метаболічний, холестатичний та медикаментозно-індукований). Небхідним є гістологічне дослідження біоптату печінки. Класичні діагностичні критерії IAIHG (табл. III.J.7-1) поряд із повною бальною системою, що використовується у разі сумнівів (табл. III.J.7-2), важко застосовувати на практиці та рекомендуються для наукових досліджень. У 2008 р. IAIHG запропонувала спрощені критерії діагностики АІГ, враховуючи 4 найважливіші елементи: концентрацію IgG, наявність аутоантитіл, гістопатологічну картину та негативні результати тестів на вірусний гепатит (табл. III.J.7-3) . Діагностичні труднощі виникають внаслідок того, що у 25 % людей з «класичним АІГ» при біопсії печінки виявляються патологічні зміни в жовчних протоках.

Алгоритм діагностичної тактики (з урахуванням повної бальної системи) — рис. III.J.7-3.

Перехресний синдром діагностується у пацієнтів із АІГ, які мають симптоми іншого хронічного захворювання печінки, найчастіше холестатичного. Також розрізняють пограничні синдроми, при яких гепатит супроводжується аутоімунними симптомами, але не всі критерії АІГ виконуються. Перехресні та пограничні синдроми — це варіанти АІГ (найпоширеніші — табл. III.J.7-4).

У дітей АІГ особливо часто перехрещується з первинним склерозуючим холангітом (PSC), що іноді називають аутоімунним склерозуючим холангітом (autoimmune sclerosing cholangitis — ASC).

У пацієнтів із діагнозом АІГ слід проводити скринінг на целіакію, а на інші захворювання (ревматоїдний артрит, неспецифічні запальні захворювання кишечника, цукровий діабет) — залежно від клінічної картини.

Диференційна діагноcтика

1) гепатит, викликаний вірусами (HAV, HBV, HCV, EBV, HSV)

2) медикаментозно-індукований гепатит

3) стеатогепатит (алкогольний та неалкогольний)

4) первинний біліарний холангіт та первинний склерозуючий холангіт

5) гемохроматоз

6) хвороба Вільсона-Коновалова

7) дефіцит α1-антитрипсину

Лікуваннявгору

При лікуванні АІГ ГК застосовують у монотерапії або з азатіоприном (AЗA; однак доцільно оцінити активність тіопурину метилтрансферази [TPMT] перед його використанням, оскільки його відсутність є протипоказанням до використання AЗA). Хороша відповідь на ГК спостерігається у >80 пацієнтів. Близько 10 % випадків АІГ є стероїдорезистентними. Якщо відповіді на лікування немає, в першу чергу потрібно перевірити діагноз.

Абсолютні показання до лікування:

1) активність АСТ >10 × вище ВМН

2) активність АСТ >5 × вище ВМН та концентрація γ-глобуліну ≥2 × вище ВМН

3) гістопатологічна картина — мостовидний або мультилобулярний некроз.

Лікування не показано пацієнтам із цирозом без ознак активного запалення (тобто без запальних клітин у біоптаті печінки та з нормальною або дещо підвищеною активністю трансаміназ сироватки). Через прогресуючий характер захворювання рішення про початок лікування може прийматися у пацієнта з точним діагнозом АІГ, навіть якщо відсутні абсолютні показання до лікування. У безсимптомних пацієнтів із нормальною або незначно підвищеною активністю трансаміназ, дещо підвищеним рівнем γ-глобулінів та мінімальною активністю запальних уражень у гістопатологічній картині біоптату печінки ризик прогресування захворювання є відносно низьким, тому починати лікування не потрібно, але необхідний моніторинг прогресування захворювання. Перед початком імуносупресивного лікування, якщо це можливо, рекомендується вакцинація проти вірусного гепатиту А та гепатиту В, якщо пацієнт не має захисного титру специфічних антитіл у крові.

Лікування включає дві фази: індукцію ремісії та багаторічне підтримуюче лікування. Метою лікування є досягнення клінічної та біохімічної ремісії (нормалізація активності амінотрансфераз та IgG). Застосовують преднізолон або преднізон у початковій дозі 40–60 мг/добу. Після зниження активності трансаміназ на ≥50 %, що зазвичай відбувається протягом 2–4 тиж., спочатку додають АЗА у дозі 50 мг/добу, збільшують її до 1–2 мг/кг/добу та дозу ГК повільно знижують до 10 мг/добу під контролем активності АСТ та АЛТ і концентрації IgG. Запропонована схема лікування для пацієнта із масою тіла ≈60 кг:

1) преднізолон 60 мг із зменшенням дози на 10 мг/тиж. на 2-му, 3-му і 4-му тижні, потім по 5 мг/тиж. на 5-му, 6-му і 7-му тижні, потім по 2,5 мг/тиж. у наступні тижні, так, щоб з 10-го тижня лікування пацієнт приймав препарат у дозі 10 мг/добу (можливе зменшення дози до 7,5 мг/добу при нормальному рівні трансаміназ та спроба відмінити ГК за рахунок зменшення дози по 2,5 мг кожні 3–4 міс.); слід уникати тривалого лікування преднізолоном у дозі >10 мг/добу, оскільки воно пов'язане з частими побічними ефектами

2) AЗA — з 3-го тижня лікування у дозі 50 мг/добу протягом наступних 2-х тиж. та 100 мг/добу з 5-го тиж.

У разі протипоказань або непереносимості AЗA може бути розглянуто питання про застосування мікофенолату мофетилу. Після досягнення ремісії лабораторні дослідження слід повторювати кожні ≤6 міс. Лікування продовжують протягом ≥3 років та ≥2 років повної біохімічної ремісії. Перед прийняттям рішення про припинення лікування слід зробити біопсію печінки. Якщо гістологічне дослідження не виявляє запальної активності, можна зробити спробу припинити лікування, поступово зменшуючи дози ГК та AЗA (під контролем лабораторних досліджень).

У 50–90 % випадків хвороба рецидивує після припинення лікування, як правило, протягом 12 міс. Лікування рецидивів таке ж, як і для індукції ремісії. Після рецидиву підтримуюче лікування слід продовжувати пожиттєво.

Тривала пероральна кортикотерапія обтяжена багатьма побічними ефектами (розд. IV.D.4). Будесонід (3 мг 3 × на день для індукції ремісії та 3 мг 2 × на день для підтримуючої терапії) в комбінації з AЗA може застосовуватися замість преднізону/преднізолону. Будесонід характеризується 90% ефектом першого проходження через печінку, тому його системний ефект є слабким і викликає менше побічних ефектів. У поєднанні з AЗA, будесонід може бути ЛЗ першої лінії у раніше нелікованих пацієнтів із легкою та неускладненою формою захворювання або з підвищеним ризиком несприятливих наслідків кортикотерапії. Протипоказаннями до застосування будесоніду є: цироз печінки, тяжка форма АІГ та інші супутні аутоімунні захворювання. Будесонід не слід застосовувати для лікування рецидивів АІГ, оскільки він не є ефективний у пацієнтів, стійких до преднізону/преднізолону.

Хороша реакція на ГК є однією з ознак, яка відрізняє АІГ від інших запальних захворювань печінки, тому перед діагностуванняс стероїдорезистентного АІГ необхідно:

1) перевірити, чи приймає пацієнт ГК у відповідній дозі

2) виключити порушення всмоктування перорально введених ЛЗ

3) розглянути доцільність введення ГК в/в

4) перевірити діагноз (напр., виключити хронічну серонегативну HCV-інфекцію).

У таких випадках не існує загальноприйнятої тактики ведення, а лікування є експериментальним. Однією з причин стероїдорезистентності може бути зловживання алкоголем, яке спричиняє загострення хвороби, або невживання ЛЗ; тому відмова від алкоголю є абсолютно необхідною. Для лікування стероїдорезистентного АІГ застосовують: мікофенолату мофетил (найчастіше застосовуваний препарат другої лінії, особливо у пацієнтів із непереносимістю AЗA), циклоспорин, такролімус або сиролімус.

У пацієнтів із тяжкою формою АІГ слід спробувати застосувати монотерапію преднізолоном, і якщо протягом 1–2 тиж. не настане поліпшення або виникне погіршення, пацієнта слід направити на трансплантацію печінки, подібно до пацієнтів із АІГ та гострою печінковою недостатністю.

При запущеному АІГ з печінковою недостатністю трансплантація органу є лікуванням першої лінії.

Під час лікування ГК рекомендується поповнювати кальцій (1000–1200 мг елементарного кальцію/добу) та вітамін D (≥400–800 МО/добу).

МОНІТОРИНГвгору

Критерії повної відповіді на лікування:

1) значне поліпшення або зникнення клінічних симптомів

2) нормалізація активності АЛТ та АСТ і концентрації IgG

3) зникнення запальних змін або лише мінімальне запалення у біоптаті печінки.

Лабораторні контрольні тести у фазі індукції ремісії захворювання проводяться дуже часто (спочатку 1 ×/тиж., потім кожні 2 тиж.), та кожні 3–6 міс. під час підтримуючого лікування. Біопсія печінки є найкращим методом контролю за перебігом захворювання, оскільки АІГ може прогресувати, незважаючи на клінічну та біохімічну ремісію, але через інвазивний характер та ризик ускладнень її проводять лише у випадку неповної відповіді на лікування та при розгляді питання про його припинення. Повна гістологічна ремісія досягається у 20 % пацієнтів. Підвищений титр аутоантитіл не має прогностичного значення і не використовується для моніторингу перебігу захворювання.

Рекомендується неінвазивна оцінка фіброзу печінки за допомогою імпульсної еластографії через 6 міс. ефективного імуносупресивного лікування; результат >10,5 кПа вказує на запущений фіброз (F >3), а >16 кПа — на цироз печінки.

УСКЛАДНЕННЯвгору

Ускладнення цирозу печінки (розд. III.J.14) і ускладнення кортикотерапії та імуносупресивного лікування.

ОСОБЛИВІ СИТУАЦІЇвгору

Вагітність

АІГ часто зустрічається у жінок репродуктивного віку. Жінкам із симптомами цирозу печінки та з портальною гіпертензією слід категорично рекомендувати не вагітніти (зокрема через ризик кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу). Однак, якщо жінка планує завагітніти або завагітніє, необхідно провести ендоскопію (до запланованої вагітності або у II триместрі) та лігаціюварикозно розширених вен стравоходу. АІГ на стадії ремісії не повинен бути протипоказанням до вагітності, але вимагає відповідної підготовки та частішого моніторингу під час вагітності (рекомендуються контрольні дослідження 1 ×/міс.). Жінкам, які отримували ГК та/або АЗА, слід продовжувати лікування (обидва ЛЗ вважаються безпечними при вагітності). Прийом мікофенолату мофетилу слід припинити за 3 міс. до запланованої вагітності та замінити іншим ЛЗ. Повне припинення лікування під час вагітності пов’язане з ризиком загострення захворювання та загрозою здоров’ю вагітної жінки.

У досі нелікованих жінок із АІГ, які завагітніли, AЗA слід застосовувати лише за необхідності. Необхідний пильний контроль протягом 6 міс. після пологів через ризик загострення захворювання.

Похилий вік

У людей віком >70 років АІГ, як правило, має легший перебіг і дуже рідко резистентний до ГК. Через можливі ускладнення лікування складно прийняти рішення щодо його ініціації. На щастя, пацієнти старшого віку відносно швидко реагують на низькі дози ГК, і монотерапія АЗА є зазвичай ефективною в якості підтримуючого лікування.

прогнозвгору

Прогноз при АІГ залежить насамперед від реакції на ГК. Гірший прогноз також пов'язаний з діагностуванням захворювання в молодому віці, біохімічними загостреннями (≥4 рецидиви захворювання за 10 років) та неповною нормалізацією активності сироваткових трансаміназ.

Якщо захворювання діагностується до розвитку цирозу печінки — після досягнення ремісії клінічні симптоми, включаючи втому, зазвичай зникають, і можна повернутися до повноцінної життєвої активності. У 30 % пацієнтів цироз печінки розвивається, незважаючи на відповідне лікування та біохімічну ремісію. 10-річна виживаність серед належним чином лікованих пацієнтів становить 91 %, а 20-річна — 70 %. АІГ є причиною 2–3 % трансплантацій печінки в Європі, а 5-річна виживаність після операції становить 72 %.

Прогноз сумнівний за наявності цирозу печінки або відсутності ремісії через 2 роки лікування. Протягом 5 років у більшості цих пацієнтів розвивається печінкова недостатність. Прогноз значно поліпшився завдяки трансплантації печінки.