Первинний біліарний холангіт

лат. cholangitis biliaris primaria

англ. primary biliary cholangitis (PBC)

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Первинний біліарний холангіт ПБХ; попередня назва, що використовувалась до 2015 р. — первинний біліарний цироз печінки) — це хронічне аутоімунне захворювання печінки, що протікає з холестазом, спричиненим руйнуванням дрібних внутрішньопечінкових жовчних проток. Характеризується наявністю в крові антимітохондріальних антитіл (АМА) та/або специфічних антиядерних антитіл та типовою гістопатологічною картиною печінки. У деяких пацієнтів ПБХ може призвести до циротичної трансформації із симптомами печінкової недостатності та портальної гіпертензії.

Епідеміологіявгору

Порівняння епідеміологічних досліджень з 1970-х та 1990-х років показує значне збільшення частоти зустрічальності ПБХ, напр., у Шотландії в 1970-х рр. вона становила 40/млн, а в 1990-х рр. — вже 379/млн. Значуща більшість хворих — жінки у 5-й і 6-й декаді життя. За оцінками, 1/1000 жінок віком >40 років хворіє на ПБХ. У дітей захворювання не зустрічається.

ЕТІОЛОГІЯ І ПАТОГЕНЕЗвгору

ПБХ зустрічається у людей із генетичною схильністю до аутоімунних захворювань. Суть ПБХ полягає в руйнуванні епітеліоцитів жовчних проток (холангіоцитів) імунною системою. Високоспецифічні для ПБХ АМА спрямовані проти Е2 компонента піруватдегідрогеназного комплексу (PDC-E2) — ферменту, розташованого у внутрішній мембрані мітохондрій. Невідомо, чому цей фермент, ізольований від імунної системи як клітинною, так і мітохондріальною мембранами, а також присутній в інших клітинах, стає мішенню настільки селективної імунної атаки. Вважається, що експозиція PDC-E2 до імунної системи може відбуватися під час апоптозу холангіоцитів. Фактор, що викликає імунні реакції та пошкодження печінки, залишається невідомим.

Клінічна картинавгору

Картина типової пацієнтки з запущеною жовтяницею, сильним свербежем шкіри та симптомами, що свідчать про кінцеву стадію печінкової недостатності, відома з класичних повідомлень 1960-х років, останнім часом значущо змінилася. У даний час пацієнтки скаржаться на хронічну стомлюваність, сухість у роті та свербіж шкіри, а багато з них (до 60 %) можуть не мати суттєвих клінічних симптомів.

У деяких пацієнтів ПБХ може виявлятися надзвичайно швидко прогресуючою жовтяницею та розвиненою атрофією жовчних шляхів без цирозу при гістологічному дослідженні (так званий передчасний дуктопенічний ПБХ [premature, ductopenic PBC]).

Симптоми:

1) хронічна втома — часто єдиний, найбільш докучливий симптом ПБХ; зустрічається у ≈ 60% пацієнтів. При ПБХ втома суттєво не наростає при збільшенні фізичних навантажень і не зменшується навіть при тривалому відпочинку. Етіологія хронічної втоми при ПБХ невідома. Вона не корелює з віком, статтю, супутніми захворюваннями, ступенем гістопатологічного поширення або оцінкою за шкалою Чайлда-П’ю (табл. III.J.14-8). Демонструє слабку кореляцію з депресією (яка також може бути її наслідком) та зі свербежем шкіри. Немає переконливих даних про зникнення цього симптому після трансплантації печінки.

2) свербіж шкіри (у ≈50 %) — може виникати за багато місяців або років до появи інших симптомів. Спочатку обмежений кистями рук і стопами, у деяких пацієнтів із часом охоплює шкіру всього тіла — тоді на ній можуть з’являтись численні екскоріації (рис. III.J.8-1). Вважається, що в міру прогресування хвороби його інтенсивність зменшується. Причина свербежу невідома; його вираженість не корелює з концентрацією жовчних кислот у крові. Цей симптом зникає практично у всіх пацієнтів після трансплантації печінки.

3) інші:

а) сухість у роті та кон’юнктивах (часто пов’язана зі співіснуючим синдромом Шегрена)

б) постійний або періодичний, незначно виражений біль у правому підребер'ї

в) збільшення печінки (<30 %)

г) ксантелазми (рис. III.J.14-5) — симптом порушення ліпідного обміну; після хірургічного видалення вони зазвичай рецидивують протягом декількох місяців

д) підвищена пігментація шкіри, ймовірно пов’язана з дисфункцією гіпофіза; у деяких пацієнтів може зберігатися тривало навіть після трансплантації печінки (рис. III.J.8-2)

е) на запущеній стадії захворювання — жовтяниця та симптоми, що виникають внаслідок цирозу печінки та портальної гіпертензії (варикозне розширення вен стравоходу та шлунка, асцит, атрофія м’язів тощо)

4) симптоми захворювань, що супроводжують ПБХ

а) синдрому Шегрена (25 % випадків ПБХ)

б) аутоімунного захворювання щитовидної залози (23 %)

в) ревматоїдного артриту (17 %)

г) системної склеродермії (8 %)

д) перніціозної анемії (4 %)

е) целіакії (4 %)

є) системного червоного вовчака (1 %).

ПРИРОДНИЙ перебігвгору

Перебіг захворювання важко передбачити. У багатьох хворих спостерігається мінімальне прогресування впродовж 10, а навіть 20 років, попри відсутність жодної терапії; у інших, незважаючи на лікування, впродовж кількох років розвивається цироз печінки.

Постановка діагнозу ПБХ все частіше є наслідком виявлення підвищеної активності печінкових ферментів під час планових аналізів крові. Відсоток пацієнтів без істотних клінічних симптомів оцінюється у 20–60 %, залежно від використовуваних критеріїв. Тривалість безсимптомної фази важко оцінити. Середня виживаність хворих без клінічних симптомів — така ж, як у загальній популяції; однак у симптомних випадках вона значно коротша. Фактори ризику швидшого прогресування захворювання невідомі.

ДІАГНОСТИКАвгору

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження

1) підвищена активність ЛФ і ГГТ (найпоширеніше відхилення за результатами лабораторних досліджень на момент постановки діагнозу)

2) підвищена активність амінотрансфераз (особливо у пацієнтів зі значним запальним компонентом при біопсії печінки)

3) підвищена концентрація IgM у сироватці крові

4) гіперхолестеринемія (50–90 % пацієнтів)

5) нормальний або лише трохи підвищений рівень білірубіну (у більшості пацієнтів на момент постановки діагнозу); значне збільшення характерне для запущеного захворювання (коли водночас спостерігається зниження кількості тромбоцитів і концентрації альбуміну та збільшення МНВ — це свідчить про розвиток цирозу печінки)

6) аутоантитіла:

а) АМА (90–95 % пацієнтів) —вони важливі для діагностики ПБХ лише у випадку холестазу (виявлення АМА та нормальної активності холестатичних ферментів не дозволяє діагностувати захворювання)

б) ANA (30 % пацієнтів), включаючи високоспецифічні для ПБХ анти-GP210 та/або анти-SP100 антиядерні антитіла — особливо важливі для діагностування ПБХ в AMA-негативних пацієнтів; їх наявність, швидше за все, пов’язана з гіршим прогнозом.

2. Візуалізаційнi дослідження

УЗД або МРХП проводять для виключення непрохідності жовчних шляхів.

3. Морфологічне дослідження

Гістологічне дослідження біоптату печінки залишається золотим стандартом у діагностиці ПБХ, але не є необхідним для постановки діагнозу в пацієнтів із холестазом та наявністю типових антитіл. З іншого боку, біопсія необхідна для встановлення діагнозу у пацієнтів без антитіл і показана у разі підозри на співіснування АІГ, НАСГ або інших системних захворювань. Однак слід пам'ятати, що морфологічні зміни характеризуються значною різноманітністю, і ступінь поширення при гістологічній оцінці (особливо в невеликому біоптаті) не завжди відповідає фактичній стадії захворювання (трапляється, що різні картини поширення хвороби спостерігаються в одному біоптаті). Біоптат, який оцінюється, повинен мати ≥11 портальних трактів, щоб дослідження можна було вважати інформативним.

Існує кілька класифікацій гістологічного ступеня поширення ПБХ. У всіх із них фаза I означає пошкодження жовчних шляхів та наявність запального інфільтрату з мононуклеарних клітин та нечисленних гранулоцитів у портальних трактах (рис. III.J.8-3), а фаза IV — завершений цироз печінки (рис. III.J.8-4). Критерії II та III фаз відрізняються в залежності від класифікації та включають дуктулярну реакцію, запальні інфільтрати в перипортальних ділянках, т.зв. біліарний ступінчастий некроз, атрофію жовчних проток (дукопенія) та різний ступінь поширення фіброзу.

4. Еластографічне дослідження

Інформативне для оцінки ступеня поширення фіброзу, особливо при довготривалому спостереженні за хворими.

Діагностичні критерії

Для діагностування ПБХ необхідна відповідність ≥2-м із 3-х критеріїв:

1) підвищена активність ЛФ

2) наявність антитіл АМА або інших антитіл, специфічних для ПБХ (анти-GP210 або анти-SP100), коли АМА відсутні

3) типова гістологічна картина біоптату печінки.

Диференційна діагноcтика

1) непрохідність позапечінкових жовчних шляхів (літіаз, новоутворення)

2) первинний або вторинний склерозуючий холангіт, IgG4-асоційоване захворювання

3) варіант аутоімунного гепатиту (АІГ) з ПБХ (табл. III.J.7-4)

4) медикаментозно-індукований холестаз

5) холестаз при саркоїдозі

6) холестатична форма вірусного гепатиту

7) ідіопатичні синдроми, що протікають з дуктопенією та холестазом

Лікуваннявгору

Немедикаментозне лікування

1. Помірне фізичне навантаження і регулярні тренування можуть зменшити відчуття хронічної втоми у деяких хворих.

2. При синдромі сухості ротової порожнини і кон'юктив слід рекомендувати часте вживання невеликої кількості води, а також застосування «штучних сліз».

Фармакологічне лікування

Немає ЛЗ, що забезпечує повне одужання.

1. Сповільнення прогресування ПБХ

Урсодезоксихолева кислота (УДХК) — гідрофільна та холеретична (збільшує циркуляцію жовчі) жовчна кислота, що застосовується при лікуванні ПБХ вже майже 30 років. Механізм її дії до кінця не вивчений, але відомо, що вона чинить гепатопротекторну дію майже на всіх стадіях розвитку захворювання. УДХК значно поліпшує біохімічні параметри печінки, відтерміновує гістологічне прогресування захворювання та виникнення ускладнень, пов’язаних із розвитком портальної гіпертензії. Лікування слід розпочинати негайно після постановки діагнозу, незалежно від ступеня поширення захворювання, шляхом введення ЛЗ у дозі 13–15 мг/кг/добу (1 × на день або розділеного на декілька прийомів). Як менші, так і вищі дози менш ефективні і їх не слід застосовувати. УДХК переноситься дуже добре і дуже рідко викликає діарею. Біохімічна відповідь на лікування УДХК визначається як зниження активності ЛФ у сироватці крові >40 % порівняно зі стартовою активністю або як повна нормалізація активності ЛФ через рік після початку терапії (це т. зв. барселонські критерії).

Причиною неповної біохімічної відповіді через 6–12 міс. використання УДХК може бути варіант AІГ з ПБХ.

Обетихолева кислота (ОХК) — напівсинтетична жовчна кислота, яка активує ядерний рецептор фарнезоїду X (FXR) і таким чином пригнічує синтез жовчних кислот. Клінічні настанови EASL (2017) пропонують розглянути можливість застосування цього ЛЗ в комбінованій терапії з УДХК у пацієнтів із неповною біохімічною реакцією на УДХК та в монотерапії у пацієнтів із непереносимістю УДХК (початкова доза 5 мг/добу, збільшення дози залежно від переносимості до 10 мг/добу протягом 6 міс.). Необхідно контролювати функцію печінки та відміняти ОХК, якщо вона погіршується. OХК не слід застосовувати у пацієнтів із запущеним цирозом печінки (клас B або C за шкалою Чайлда-П’ю) або з декомпенсацією цирозу в анамнезі.

Безафібрат. Клінічні випробування показують сприятливий ефект додавання цього ЛЗ (400 мг/добу) до УДХК у пацієнтів без задовільної відповіді на лікування УДХК.

2. Лікування свербежу

Рекомендується нефармакологічне лікування — використання емолієнтів для зменшення сухості та полегшення подразнення шкіри, а також прохолодних ванн, якщо тепло посилює свербіж.

ЛЗ першої лінії є холестирамін (4–12 г/добу п/о), який потрібно приймати за 4–6 год до або ≥1 год після прийому інших ЛЗ. У разі його неефективності можна застосовувати рифампіцин (150–300 мг 2 × на день) — необхідно контролювати ферменти печінки в сироватці крові на 6-му та 12-му тижнях після ініціації лікування цим ЛЗ та після збільшення дози через можливу гепатотоксичність, та припинення прийому ЛЗ в разі її розвитку. Є також повідомлення, що вказують на сприятливу дію сертраліну, налоксону та ондансетрону. Плазмаферез є ефективним методом, що застосовується за відсутності ефектів фармакотерапії.

Постійний свербіж шкіри, який не піддається лікуванню, є показанням до трансплантації печінки.

3. Лікування хронічної втоми

Ефективних методів лікування не існує. Корисність модафінілу (психостимулятора) нещодавно була поставлена ​​під сумнів. Регулярні фізичні навантаження можуть мати сприятливий ефект, але пацієнтам із хронічною втомою важко виконати цю рекомендацію.

Трансплантація печінки

Основні показання:

1) симптоми печінкової недостатності з ознаками портальної гіпертензії, що не піддається консервативному лікуванню

2) докучливий і стійкий до лікування свербіж шкіри

3) наявність неопластичного ураження в печінці, вторинного до цирозу; більшість центрів виконують трансплантацію у пацієнтів, які відповідають т. зв Міланським критеріям або розширеним критеріям Сан-Франциско (розд. III.J.17.4).

Незалежно від перерахованих вище симптомів, EASL рекомендує направляти пацієнтів до центру трансплантації печінки, коли рівень білірубіну в сироватці крові зберігається >3 мг/дл (50 мкмоль/л) або індекс MELD становить >15. Оцінка Mayo Risk Score (доступна за адресою http://www.mayoclinic.org/gi-rst/mayomodel1.html) корисна для визначення прогнозу та оптимального часу для трансплантації печінки. Вона враховує вік пацієнта, концентрацію білірубіну, альбуміну, показник ПЧ, наявність периферичних набряків та необхідність лікування діуретиками. Кількість трансплантацій печінки з приводу ПБХ постійно зменшується, що може бути пов'язано з широким використанням УДХК.

УСКЛАДНЕННЯвгору

1. Остеопороз

Діагноз ПБХ є показанням для поповнення кальцію (1,5 г/добу) та вітаміну D (1000 ОД/добу). Денситометрію кісток необхідно проводити кожні 2 роки. Якщо діагностовано остеопороз, слід розпочати лікування бісфосфонатами, але його слід застосовувати з обережністю пацієнтам із цирозом печінки та варикозним розширенням вен стравоходу (розд. VII.I.1).

2. Порушення вітамінного обміну

Ця проблема стосується жиророзчинних вітамінів (A, D, E, K) і виникає переважно на запущеній стадії захворювання. У пацієнтів із результатом оцінки за Mayo Risk Score (див. вище) ≥5 слід визначити рівень цих вітамінів у сироватці та за необхідності призначити відповідне їх поповнення.

3. Цироз печінки

Ускладнення, спричинене запущеним захворюванням печінки та симптомами портальної гіпертензії — розд. III.J.14.

4. Гепатоцелюлярна карцинома

Розвивається майже виключно у пацієнтів із цирозом печінки, а фактори ризику зокрема включають цукровий діабет та чоловічу стать.

ОСОБЛИВІ СИТУАЦІЇвгору

Вагітність

Вважається, що пацієнтки, які отримували УДХК у II i III триместрі вагітності, демонструють більш помітне клінічне поліпшення. Безпека використання УДХК у I триместрі не встановлена; клінічні настанови EASL (2017) рекомендують підтримувати терапію УДХК під час вагітності. Вплив вагітності на природний перебіг ПБХ незрозумілий.

прогнозвгору

У безсимптомних пацієнтів та у тих, у кого захворювання було діагностовано в ранній фазі розвитку (І або ІІ ступінь поширення при гістологічному дослідженні) та одночасно ініційовано терапію УДХК, середня виживаність подібна до виживаності в загальній популяції. 95 % пацієнтів, які добре реагують на лікування УДХК (з відповідністю барселонським критеріям — див. вище) проживуть 14 років без необхідності пересадки печінки. У решти пацієнтів прогноз гірший і його важко передбачити. Концентрація білірубіну є, мабуть, найкращим маркером прогресування ПБХ. Середня виживаність пацієнтів зі стійкою гіпербілірубінемією не перевищує 5 років, а 5-річна виживаність після трансплантації печінки становить ≈85 %.