Синдром резистентності до тиреоїдних гормонів

анг. resistance to thyroid hormone (РТГ)

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Синдром резистентності до гормонів щитоподібної залози – це спадковий синдром зниженої чутливості тканин до дії гормонів щитоподібної залози

Епідеміологіявгору

На даний момент частота РТГ оцінюється як 1:40 000, при чому, ймовірно, більшість випадків залишається недіагностованими клінічно. Приблизно 75% випадків РТГ - це сімейна форма хвороби.

етіологія і патогенезвгору

Причиною ~90 задокументованих випадків РТГ є точкові мутації (описано >100) гену, що кодує рецептор β ГТ (TRβ). Успадкування є аутосомно-домінантним. Описано також випадки РТГ, що спричинено інактивуючими мутаціями гену, що кодує рецептор α1 (TRα1). У хворих з дефектами транспорту причиною є мутація гена-транспортера MCT8 (thyroid hormone cell membrane transporter defect – THCMTD). А причиною дефекту метаболізму є мутації гену SBP2, який кодує білок, який впливає на синтез селенопротеінів, включно з дейодиназою (thyroid hormone metabolism defect – THMD).

клінічна картинавгору

Клінічна картина РТГ, спричиненого мутацією рецептора TRβ (RTHβ) або мутацією TRα (RTHα), є мало специфічною і характеризується великою варіабельністю симптомів у різних хворих. Найчастіше діагностується еутіреоз. У частини хворих можна спостерігати комбінацію клінічних ознак гіпо- і тіпертиреозу, що відображає чутливість окремих тканин і органів до ТГ. Це є наслідком експресії окремих ізоформ TR в різних органах:  в печінці і нирках характеристичною ознакою є перевага  TRβ1, в гіпофізі - TRβ2, а в серці, кістках, шлунково-кишковому тракті -TRα1. Якщо відомо, що причиною  РТГ найчастіше є мутація гену, що кодує рецептор TRβ, то зрозуміло, що в серцю і скелетних м’язах  порушення реакції (відповіді на ТГ) є менш вираженим, ніж в інших тканинах, і можна спостерігати реакції, що є типовими для надлишку ТГ.

При мутації гену, який кодує TRβ, найчастіше спостерігаються вузли в паренхімі помірної величини, які мають дифузний характер. Дуже часто трапляються тахікардія і емоційні порушення; у дітей -- синдром дефіциту уваги та гіперактивності (attention deficit hyperactivity disorder – ADHD). Розумова відсталість (IQ<85)  спостерігається у ¼ хворих, а значні порушення – тільки у 3%. Рідше, хоч і відносно часто, спостерігаються низький зріст, затримка оссифікації, порушення слуху, рецидивуючі отити та запалення верхніх дихальних шляхів.

В разі мутації гену, який кодує рецептор TRα1, спостерігаються помірна розумова відсталість, затримка зростання та оссифікації, брадикардія і закрепи.

Резистентність до дії ТГ може виникати не тільки з причини дефекту рецептора ТГ, але також з ушкодження  гена-транспортера ТГ, та дефекту метаболізму ТГ

Мутації гена-транспортера MCT8 є причиною синдрому Аллана-Герднона-Дандлі, який характеризується тяжкою розумовою відсталістю, а на початку, при народженні, проявляється м’язовою гіпотонією та труднощами при годуванні, що часами призводять до тетрапарезу. В більшості випадків у хворих взагалі не розвивається мовлення, і вони також не здатні сідати та вставати. Смерть зазвичай наступає в дитячому віці від рецидивуючих інфекцій або аспіраційної пневмонії. Дефіцит MCT8 успадковується зчеплено з Х- хромосомою.

У хворих з дефектом метаболізму ТГ серед симптомів  переважають затримка зростання та оссифікації, затримка розвитку, порушення слуху, затримка статевого розвитку і азооспермія,  іммунодефіцити і міопатії.

діагностикавгору

Допоміжні дослідження

В разі резистентності TRβ характеристичною є  підвищена (навіть в кілька разів) концентрація FT3 i FT4. Концентрації ТТГ натомість не знижуються, а залишаються на верхній межі норми. При мутації гену TRα спостерігається  нормальна концентрація ТТГ, знижена концентрація FT4 і підвищена концентрація FT3.

Характеристичною, якщо не патогномонічною ознакою РТГ є правильна відповідь  ТТГ в тесті з тиреоліберіном , незважаючи на підвищення концентрації ТГ. Ця відповідь є нормальною чи навіть підвищеною, що відрізняє РТГ від тиреотропної аденоми гіпофізу, при якій не спостерігається підвищена секреція ТТГ після призначення тиреоліберіну.

Пригнічення секреції ТТГ і отримання типової тканкової реакції є можливим при РТГ тільки при призначенні високих доз екзогенних ГТ.

В випадках  дефекту гена-транспортера MCT8 характеристичними при гормональних дослідженнях є концентрації в плазмі : Т3- підвищена, rT3- низька, Т4 –знижена чи на нижній межі норми, ТТГ – нормальна або трохи підвищена.

У хворих з дефектом метаболізму ТГ  натомість спостерігається концентрація: T4 i rT3 – збільшена, Т3- низька, ТТГ – нормальна або трохи підвищена

Диагностичні критерії

У разі резистентності до TRβ істотним є підтвердження постійно підвищеної концентрації FT4 i FT3 в плазмі, без порушень секреції ТТГ. Підтвердженням є діагностика мутації в гені, що кодує рецептор TRβ або (якщо можливо) – резистентності тканин до ТГ; рис. IV.B.10-1). У здорової людини призначення ТРГ призводить до збільшення концентрації ТТГ, зі значним збільшенням цього ефекту при призначенні 50 µg T3, та відповідно, припиненням секреції ТТГ при більших дозах Т3. При РТГ відповідь на ТТГ зберігається, що робить можливим її диференційну діагностику з тиреотропіномою, а  підвищення доз ліотироніну (L-T3) збільшує відповідь значно менше, ніж в осіб з нормальною чутливістю до Т3 ( рис. IV.B.10-2). Відношення молярної концентрації α –субодиниці до ТТГ становить <1, а на МРТ гіпофізу не діагностується аденома.

Диференційна діагностика синдромів резистентності до тиреоїдних гормонів – таб. IV.B.10-1.

лікуваннявгору

Значна частина хворих з РТГ не потрібує ніякого лікування. У частини пацієнтів застосовуються супрафізіологічні дози L-T4 або TRIAC (трийодотиреоцтова кислота, [3,3’,5-triiodothyroacetic acid]), що є сильнішим агоністом TRβ ,ніж TRα. Дозу препарату підбирають індивідуально, з моніторингом параметрів тканкової відповіді.  Тахикардія і надзбудливість усуваються призначенням β-блокаторів.

Підвищення концентраціі ТГ в плазмі іноді буває причиною помилкової діагностики гіпотиреозу і помилкового застосування антагоністів тиреоїдних гормонів і навіть 131I. 

Новою терапевтичною опцією для лікування THCMTD є використання аналогів ТГ (3,5-дійодотиропропіонової кислоти – DITPA) або метаболітів ТГ (TRIAC i TE-TRAC (трийодотиреоцтова кислота, [3,3’,5-triiodothyroacetic acid]), котрі не потребують транспортеру, який кодується геном MCT8, для входу до клітини  й викликання біологічного ефекту (особливо в клітинах ЦНС).

В разі MCT8 покращення наступає при застосуванні L-T3.