Первинний гіперпаратиреоз

лат. hyperparathyroidismus primarius

англ. primary hyperparathyroidism

Визначення вгору

Первинний гіперпаратиреоз (ПГПТ) - це стан надмірної секреції ПТГ, причиною якого є первинний дефект клітин ПЩЗ, який проявляється неадекватною до потреб організму гіперсекрецією ПТГ, не чутливою або малочутливою до супресивного впливу гіперкальціємії.

епідеміологіявгору

Захворюваність у загальній популяції невідома; оцінюється на 4-6/100 000 на рік (існують значні географічні відмінності). Жінки хворіють у 2–3 рази частіше від чоловіків. Пік захворюваності припадає на 6-ту декаду життя. ПГПТ зустрічається у 7 % хворих на нирковокам’яну хворобу та у 5 % хворих, лікованих літієм (навіть після відміни препарату).

ЕТІОЛОГІЯ ТА ПАТОГЕНЕЗвгору

Найчастіше причиною ПГПТ є поодинока аденома (85 %), рідше множинні аденоми або гіперплазія ПЩЗ (15 %), а дуже рідко рак ПЩЗ (≈1 %). Найчастіше аденома з’являється в результаті соматичних мутацій, серед яких найкраще вивченою є втрата гетерозиготності  у гені MEN1 (ген знаходиться у хромосомі 11q13) та ампліфікація або посилена експресія цикліну D1. У ≈5 % випадків ПГПТ спадково детермінований як складова синдрому множинної ендокринної неоплазії 1 типу – МЕН-1 (розд. IV.K.2.1), МЕН-2А (розд. IV.K.2.2) або синдрому, що характеризується гіперпаратиреозом, пухлиною нижньої щелепи, раком нирки і наявністю кіст або тератом (синдром гіперпаратиреозу з пухлиною верхньої або нижньої щелепи [hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome – HPT-JT]; див. теж у табл. IV.K.2-2) (викликаний мутацією гена CDC73, застаріла назва якого HRPT2). Причиною ПГПТ також може бути інактивуюча мутація гена, що кодує кальцієвий рецептор (CASR).

Автономна гіперсекреція ПТГ є причиною:

1) посиленого остеолізу та вивільнення кальцію в кров

2) посиленого всмоктування кальцію зі шлунково-кишкового тракту (викликаного посиленим біосинтезом 1,25(OH)2D3)

3) підвищеної екскреції фосфатів із сечею (викликане ПТГ та FGF-23, концентрація яких підвищена при ПГПТ).

Наслідком цих порушень є гіперкальціємія і гіпофосфатемія. Виникненню ПГПТ може сприяти довготривалий прийом солей літію та опромінення ділянки шиї іонізуючим випромінюванням.

Клінічна картинавгору

Клінічна картина ПГПТ залежить від тривалості та ступеня гіперсекреції ПТГ і гіперкальціємії. Часто протягом багатьох років не виникає жодних симптомів хвороби і ПГПТ виявляється випадково завдяки рутинним біохімічним дослідженням.

ПГПТ може протікати під наступними масками:

1) нефрологічною – рецидивуючий нефролітіаз, пієлонефрит (як ускладнення нефролітіазу), хронічна ниркова недостатність, нефрокальциноз

2) ревматологічною – кістково-суглобовий та м’язовий біль

3) гастроентерологічною – рецидивуюча виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки, гострий або хронічний панкреатит із загостреннями, жовчнокам’яна хвороба

4) психіатричною – депресія, порушення пам’яті, когнітивних функцій

5) ендокринологічною – цукровий діабет після перенесеного гострого панкреатиту, симптоми нефрогенного нецукрового діабету, викликані резистентністю ниркових  канальців до вазопресину

6) кардіологічною – артеріальна гіпертензія, порушення ритму серця (вищий ризик пірует-тахікардії [torsade de pointes] внаслідок скорочення інтервалу QT через гіперкальціємію)

7) гематологічною – резистентна до лікування анемія.

Розгорнута клінічна картина виникає заледве у 20 % хворих із ПГПТ і викликана гіперкальціємією, ступенем поширення кісткових змін та порушеннями функції нирок. У 50–60 % хворих клінічна картина ПГПТ моносимптомна (напр. ізольовані ниркові або кісткові зміни, артеріальна гіпертензія, виразкова хвороба).

Іноді ПГПТ проявляється як гіперкальціємічний синдром або гіперкальціємічний криз (розд. XII.F.3), якому передує посилена спрага, блювання і біль у животі.

Суб’єктивні та об’єктивні симптоми

Суб’єктивні симптоми нехарактерні – загальна слабкість,  кістково-суглобовий біль; можуть виникати також при випадково виявленому безсимптомному ПГПТ. Інші симптоми пов’язані зі змінами у різних органах.

Кісткові симптоми спричинені загальним чи локальним розрідженням структури кісток або вогнищевими дефектами по типу фіброзно-кістозного остеїту. Виникає тупий біль в області хребта, суглобів та довгих кісток кінцівок, а іноді патологічні переломи ребер, хребців чи інших кісток, деформація хребта та труднощі при ходьбі ("качина хода"). У хворих із тяжким або довготривалим ПГПТ з’являються симптоми з боку нирок, такі як ниркова колька, поліурія або симптоми хронічної ниркової недостатності. Симптомом ПГПТ може бути епуліс – дуже високодиференційована пухлина ясен.

природний перебігвгору

Загалом хронічний та безсимптомний. Деякі хворі роками лікуються з приводу помилково діагностованого ревматоїдного артриту, рецидивуючої виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки, рецидивуючого панкреатиту, рецидивуючого нефролітіазу або нефрогенного нецукрового діабету. Нелікований ПГПТ може призводити до значних деформацій скелету та хронічної хвороби нирок, проте на даний момент настільки запущена форма зустрічається дуже рідко.

ДІАГНОСТИКАвгору

Буває дуже складно поставити діагноз на початку захворювання та у хворих із моносимптомною клінічною картиною ПГПТ. Необхідно пам’ятати про ПГПТ при диференційній діагностиці вищевказаних захворювань, які розвиваються внаслідок ПГПТ (див. Клінічна картина). У хворих без симптомів ПГПТ та які не вживають тіазидних діуретиків або літію на ПГПТ може вказувати підвищена концентрація кальцію у сироватці (скоригована відповідно до концентрації альбуміну) та/або підвищений рівень іонізованого кальцію із супутньою підвищеною (або неадекватно нормальною відносно підвищеної кальцемії) концентрацією ПТГ у сироватці. Проте ПГПТ може також протікати з нормальною кальцемією. ПГПТ може вимагати диференціальної діагностики з симптомом сімейної гіпокальціурічної гіперкальціємії (FHH) – див. нижче.

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження

Найчастіше:

1) гіперкальціємія (або іноді підвищена концентрація тільки іонізованого кальцію)

2) підвищена концентрація ПТГ у сироватці (або близько верхньої межі норми – ненормальна при супутній гіперкальціємії)

3) підвищена активність кісткового ізоферменту лужної фосфатази у сироватці.

Рідше:

1) гіпофосфатемія

2) підвищена екскреція фосфатів з сечею

3) підвищена екскреція кальцію з сечею

4) порушена концентраційна функція нирок

5) в залежності від ступеня поширення кісткових змін – нормальна або підвищена концентрація маркерів остеолізу та остеогенезу  (розд. IV.C.2.2.8).

2. ЕКГ

Можуть бути помітні ознаки гіперкальціємії (розд. I.B.5.1).

3. Візуалізаційні дослідження

1) виконуються з метою локалізації пухлини ПЩЗ: УЗД і сцинтиграфія (найкраще поєднання сцинтиграфії 99mTc-МІBІ зі сцинтиграфією 99mTc- плюс ОФЕКТ). ПЕТ/КТ з введенням 11C-метіоніну або МРТ дослідження не повинні бути діагностичними дослідженнями, натомість є стандартом для локалізації ПЩЗ перед хірургічним втручанням. Ці дослідження особливо корисні для хворих із ПГПТ після невдалої паратиреоїдектомії або з ектопічним гіперпаратиреозом. Для інтраопераційної ідентифікації ПЩЗ використовується флуоресценція залозистої тканини, індукована фотосенсибілізатором (індоцианін зелений), аутофлуоресценція залозистої тканини у ближньому інфрачервоному випромінюванні або забарвлення метиленовим синім. Усі методи візуалізації ПТГ-секретуючих аденом мають обмежену достовірність.

2) рентгенограми кісток при запущеній ПГПТ візуалізують: генералізовану атрофію кісток, підокісну резорбцію (особливо другої фаланги вказівного пальця) та появу кісткових кіст (osteitis fibrosa cystica), остеоліз, головним чином п’яткової, лобкової кісток, дистальної частини ключиць, lamina dura навколо зубів, а також склепіння черепа (симптом „сіль і перець”), а у дуже запущених випадках – поодинокі або множинні кісти (які містять коричневий слиз), так звані коричневі пухлини (утворені великими багатоядерними остеокластами, найчастіше у нижній щелепі, ребрах та довгих кістках), стоншення кіркового шару довгих кісток та патологічні переломи різних кісток. Сьогодні ПГПТ діагностується раніше, тому характерні радіологічні зміни зустрічаються рідко.

3) можна виявити кальцифікати у підшлунковій залозі, нирках, м’язах або інших органах.

4. Денситометрія кісток (DXA)

Дослідження методом DXA часто виявляє ознаки остеопенії або остеопорозу (розд. VII.I.1), що допомагає оцінити ступінь прогресування хвороби кісток. При гіперпаратиреозі перевага надається дослідженню DXA в трьох ділянках: дистальна частина променевої кістки, шийка стегнової кістки та поперекові хребці.

5. Офтальмологічне обстеження

За допомогою щілинної лампи можна виявити кальцифікати рогівки (кальцинована смугаста кератопатія).

Діагностичні критерії

1. Явний ПГПТ

Наявні клінічні симптоми гіперкальціємічного синдрому та деструкції кісток, а також позитивні результати біохімічних досліджень (гіперкальціємія, гіперкальціурія, підвищення концентрації ПТГ та активності кісткового ізоферменту лужної фосфатази у сироватці крові). Необхідно виконати радіологічні дослідження кісток, а також візуалізаційні і функціональні дослідження нирок.

2. Безсимптомний ПГПТ

Позитивні результати біохімічних досліджень, без типових для ПГПТ клінічних симптомів. Можливі два варіанти комбінації біохімічних аномалій: нормокальціємія та підвищена концентрація ПТГ або гіперкальціємія та нормальна концентрація ПТГ. Результат дослідження мінеральної щільності кісток (МЩК) методом DXA може бути патологічний (найчастіше показник T ≤–2,5), причому зміни можуть виявлятися раніше у дистальній частині променевої кістки, ніж у поперековому відділі хребта. Діагноз безсимптомного ПГПТ встановлюється на підставі випадково виявленої гіперкальціємії або випадково виявленої підвищеної концентрації ПТГ. Після багаторічного перебігу безсимптомна форма ПГПТ переходить в явну.

Діагностичні труднощі

1) підвищена концентрація іПТГ у сироватці та нормальна кальцемія – протягом останніх років звертається увага на нормокальціємічну форму гіперпаратиреозу, яка проявляється лише підвищеною концентрацією ПТГ. Для її діагностування необхідно виключити дефіцит вітаміну D, який може бути причиною підвищення концентрації ПТГ у сироватці (у цих хворих слід спробувати застосувати поповнення вітаміну D під контролем кальцемії, що може призвести до нормалізації ПТГ); з часом в частині випадків розвивається гіперкальціємія та класичний безсимптомний ПГПТ.

2) нормальна концентрація іПТГ та гіперкальціємія – підвищена концентрація кальцію у сироватці у частини хворих із ПГПТ може деякою мірою гальмувати секрецію ПТГ, концентрація якого у таких випадках ще знаходиться нижче верхньої межі норми.

В обох випадках найчастіше виявляється виражений остеопороз (Т-показник ≤–2,5).

Диференційна діагностика

Необхідно взяти до уваги патологічні стани, що протікають з:

1) ПТГ-залежною і ПТГ-незалежною гіперкальціємію (табл. XII.F.3-1).

У випадках безсимптомного ПГПТ необхідно взяти до уваги причини вторинного підвищення концентрації ПТГ (вторинний гіперпаратиреоз), передусім дефіцит 25-OH-D (повторне визначення ПТГ після досягнення концентрації 25-OH-D >75 нмоль/л [30 нг/мл]), зменшення ШКФ <60 мл/хв/1,73 м2, лікування діуретиками, бісфосфонатами, деносумабом або літієм.

2) остеопенією, остеопорозом або іншими структурними змінами кісток

а) первинні новоутворення кісток, у тому числі множинна мієлома або пухлинні метастази у кістки

б) хвороба Педжета

в) остеомаляція, викликана дефіцитом активних метаболітів вітаміну D, хронічним тубулярним ацидозом або дефіцитом фосфатів, викликаним порушеннями всмоктування або травлення чи також втратою фосфатів з сечею внаслідок надміру фосфатонінів (табл. XII.F.4-1)

3) активний нефролітіаз – подагра, гіпероксалатурія, цистинурія або гіперкальціурія.

Труднощі при диференційній діагностиці можуть створювати:

1) сімейна гіпокальціурична гіперкальціємія (familial hypocalciuric hypercalcemia – FHH) – дуже рідкісна хвороба, що характеризується легкою гіперкальціємією, гіпокальціурією, гіпермагніємією, співвідношенням кліренсу кальцію до кліренсу креатиніну KCa/Kkreat <0,01 (у 80 %) і нормальною концентрацією ПTГ у плазмі крові або її невеликим підвищенням. У 20 % хворих із FHH співвідношення KCa/Kkreat може знаходитися у діапазоні 0,01–0,02, що не дозволяє відрізнити її від ПГПТ, натомість в осіб негроїдної раси з ПГПТ у майже 50 % випадків виявляється зменшене співвідношення Kca/Kkreat, яке вказує на FHH. Співвідношення KCa/Kkreat також може бути зменшене у хворих із хронічною хворобою нирок, з запущеною нирковою недостатністю або тяжким дефіцитом кальцію та/або вітаміну D. FHH викликана мутацією кальцієвого рецептора, яка зменшує його чутливість, що викликає недостатнє пригнічення виділення ПТГ з клітин іонами кальцію. Захворювання проявляється сімейно (успадковується за аутосомно-домінантним типом), протікає безсимптомно та не вимагає лікування, а для встановлення заключного діагнозу необхідним є виявлення інактивуючої мутації кальцієвого рецептора (CaSR) або мутації генів Gα11, AP2S1. Важливим є враховування FHH при диференційній діагностиці гіперкальціємії, оскільки дозволяє уникнути непотрібної паратиреоїдектомії. FHH слід підозрювати у хворих після неефективної паратиреоїдектомії, у хворих із гіперкальціємією, діагностованою до 30-го року життя, з гіперкальціємією у сімейному анамнезі, а також у хворих із гіперкальціємією та нормальною або незначно підвищеною концентрацією ПТГ у сироватці, після виключення дефіциту вітаміну D.

2) аденома ПЩЗ у хворого з гіперкальціємією, обумовленою наявністю злоякісного новоутворення (у цьому випадку в плазмі визначається підвищена концентрація зарівно як ПТГ, та і ПТГпП)

3) паранеопластичні ендокринопатії – секреція ПТГ та інших остеолітичних факторів новоутвореннями, які не походять з ПЩЗ

4) рідкісна форма первинного гіперпаратиреозу, викликана зміненою структурою ПТГ, яка не визначається при використанні доступних наборів для визначення ПТГ.

Діагноз гіперкальціємії встановлюється після 2-кратного виявлення підвищеної концентрації кальцію (скоригованої відповідно до концентрації альбуміну); при ПГПТ зазвичай виявляється підвищена концентрація ПТГ у сироватці (після виключення дефіциту вітаміну D). Також необхідно окреслити співвідношення ниркового кліренсу кальцію до кліренсу креатиніну (добові кліренси). При значенні кальцій-креатинінового співвідношення  >0,03 слід підозрювати ПГПТ, натомість при значенні <0,02 – мутацію кальцієвого рецептора.

У випадку низької концентрації ПТГпП слід визначити концентрацію 1,25(OH)2D3. При підвищеній концентрації ПТГпП і нормальній концентрації 1,25(OH)2D3 ймовірнішим є діагноз паранеопластичної гіперкальціємії, а у протилежній ситуації (при нормальній концентрації ПТГпП та підвищеній концентрації 1,25(OH)2D3) необхідно підозрювати посилений синтез активного метаболіту вітаміну D гранульомами (напр. при саркоїдозі). Якщо концентрація ПТГпП низька, а концентрація 25–OH–D підвищена, слід підозрювати вживання хворим вітаміну D3 або кальцидіолу. У випадку нормальних концентрацій 25–OH–D і ПТГпП, а також нормальної або зниженої концентрації ПТГ, причиною гіперкальціємії може бути множинна мієлома, молочно-лужний синдром, тривала іммобілізація або тиреотоксикоз.

ЛІКУВАННЯвгору

Усе частіше застосовуються мінімально інвазивні методи паратиреоїдектомії з інтраопераційним визначенням концентрації ПТГ у сироватці з метою підтвердження терапевтичної ефективності проведеної операції. Стандартна операція полягає у двобічній ревізії та оцінці всіх паращитоподібних залоз.

Хірургічне лікування

Показання при явному ПГПТ: у хворих із симптомним  ПГПТ слід завжди прагнути до хірургічного лікування (якщо немає протипоказань). Терміновість операції визначається вираженістю симптомів та концентрацією кальцію у сироватці.

Показання при безсимптомному ПГПТ:

1) гіперкальціємія (концентрація загального кальцію у сироватці, яка перевищує ВМН на >0,25 ммоль/л [1 мг/дл] або концентрація іонізованого кальцію перевищує ВМН на >0,12 ммоль/л [0,48 мг/дл])

2) ШКФ <60 мл/хв/1,73 м2

3) Т-показник при дослідженні DXA ≤−2,5 (у будь-якій з оцінюваних ділянок скелету) у жінок після менопаузи та у чоловіків віком >50-ти р.; перенесений низькоенергетичний перелом (напр. хребця), підтверджений при РГ грудного або поперекового відділів хребта, або при морфометрії тіл хребців методом DXA

4) вік <50 років

5) нефролітіаз або нефрокальциноз, також якщо є високий ризик нефролітіазу. У хворих без симптомів і при невідповідності вищевказаним критеріям подальша оцінка полягає у виконанні візуалізаційних досліджень (РГ, КТ або УЗД) з метою виявлення нефролітіазу або нефрокальцинозу. У хворих із добовою кальціурією >10 ммоль/24 год (400 мг/24 год) необхідно оцінити в сечі повний біохімічний профіль ризику нефролітіазу.

Інші хворі з безсимптомним ПГПТ вимагають визначення концентрації кальцію та креатиніну у сироватці кожні 12 міс. та денситометричного дослідження кісток в 3-х ділянках (дистальна частина променевої кістки, шийка стегнової кістки, поперекові хребці) кожні 1–2 роки.

Хірургічне лікування полягає у видаленні аденоми (рис. IV.C.3-1) або раку, а у випадку гіперплазії ПЩЗ – залишення половини однієї залози та видаленні решти або видаленні всіх ПЩЗ  з імплантацією невеликого фрагменту однієї з них у м’язи верхньої кінцівки (решта залоз заморожується та зберігається, щоб можна було їх імплантувати у випадку післяопераційного гіпопаратиреозу). Усе частіше операції поодинокої аденоми відомої локалізації проводяться за допомогою малоінвазивних технік.

У післяопераційному періоді може розвинутися значна гіпокальціємія, викликана "кальцієвим голодом" кісток. Ефективність операційного лікування складає >90 % у спеціалізованих центрах. На сьогодні ефект операції оцінюється вже інтраопераційно, виявляючи зниження концентрації іПТГ на >50 % через 10–20 хвилин після видалення гіперсекретуючих ПЩЗ. Ефективність операційного лікування, яка оцінюється інтраопераційним визначенням ПТГ, найвища у хворих із ПГПТ, у тому числі у разі повторної операції за цими ж показаннями, натомість сумнівна у хворих із вторинним або третинним гіперпаратиреозом.

Хірургічне лікування сімейної гіпокальціуричної гіперкальціємії є предметом суперечок. Більшість спеціалістів вважає, що не потрібно виконувати паратиреоїдектомію.

Склеротерапія етанолом поодиноких аденом малоефективна.

У хворих із синдромом множинних ендокринних неоплазій 1-го типу (МЕН-1 – аденома паращитоподібних залоз, аденогіпофізу та нейроендокринна пухлина; розд. IV.K.2.1) або типу 2А (МЕН-2А – медулярний рак щитоподібної залози, феохромоцитома, ПГПТ; розд. IV.K.2.2) необхідно пам'ятати про супутні ендокринні порушення. У хворих із ПГПТ, яка розвивається на фоні синдрому МЕН-1 і МЕН-2А, сімейного ізольованого первинного гіперпаратиреозу, а також синдрому HPT-JT, велике значення для діагностики та вибору правильного лікування мають генетичні дослідження.

Хірургічне лікування генетично обумовленого ПГПТ полягає у дотриманні принципу "Goldilocks operation – not too much and not too little", тобто поміркованої та раціональної тактики, метою якої є досягнення довготривалої нормокальціємії, уникнення довготривалої гіпокальціємії та повторної операції, а також мінімізація післяопераційних ускладнень.

Фармакологічне лікування

1. Корекція дефіциту вітаміну D (цільова концентрація 25-OH-D >75 нмоль/л (30 нг/мл). В осіб із дефіцитом вітаміну D поповнення призводить до зменшення концентрації ПТГ у сироватці без збільшення кальціємії та кальціурії.

2. Гальмування виділення ПТГ кальциміметиками (діючими внаслідок збільшення чутливості кальцієвих рецепторів до позаклітинного кальцію), які застосовуються у випадку наявності протипоказань до хірургічного лікування – цинакальцет 30 мг 2 × на день, можна поступово підвищувати дозу до 90 мг 2 × на день, максимальна доза 90 мг 4 × на день. Метою лікування є досягнення нормокальціємії. Відміна ЛЗ призводить до рецидиву гіперкальціємії.

3. Гальмування резорбції кісток за допомогою бісфосфонатів (які також застосовуються для зменшення вираженості синдрому голодних кісток після паратиреоїдектомії) або деносумабу (розд. VII.I.1).

4. Корекція фосфатів – особливо у період гіперкальціємічного кризу та після видалення ПТГ-секретуючої аденоми.

5. Лікування гіперкальціємічного кризу – розд. XII.F.3.

ускладненнявгору

Пов’язані зі змінами у різних органах, викликаними гіперкальціємією (див. Клінічна картина), а особливо:

1) гостре пошкодження нирок або хронічна хвороба нирок (ХХН)

2) остеопороз із переломами кісток

3) гіперкальціємічний криз (див. вище та розд. XII.F.3).

прогнозвгору

Залежить від вираженості кісткових та ниркових змін і гіперкальціємічного синдрому. У хворих зі спорадичною формою ПГПТ, ефективно пролікованих хірургічним методом, прогноз сприятливий у випадку помірного ступеня поширення вищевказаних патологічних змін. У хворих на рак ПЩЗ у ≈⅓ випадків хірургічне лікування приносить повне виліковування, в іншій ⅓ випадків виникає рецидив, який можна лікувати хірургічно, а в решти ⅓ випадків захворювання протікає швидко та агресивно.