Первинна недостатність кори надниркових залоз (хвороба Аддісона, первинний гіпокортицизм)

лат. hypofunctio corticis glandularum suprarenalium primaria (morbus Addisoni)

англ. primary adrenal insufficiency (Addison’s disease)

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Клінічний симптомокомплекс, викликаний довготривалим дефіцитом гормонів кіркової речовини надниркових залоз (КРНЗ), передусім кортизолу, внаслідок прямого пошкодження наднирників.

епідеміологіявгору

Частота зустрічальності серед європеоїдної раси становить 40-110/ млн. Дебют здебільшого у 3-й або 4-й декаді життя. Жінки хворіють значно частіше, ніж чоловіки.

етіологія і патогенезвгору

Причини:

1) аутоімунізація

2) туберкульоз

3) інші інфекційні захворювання

а) мікози (гістоплазмоз, криптококоз, бластомікоз, кокцидіоїдомікоз)

б) СНІД (опортуністичні інфекції при СНІДі, найчастіше ЦМВ)

4) новоутворення

а) вторинні (найчастіше метастази раку нирки та раку легені)

б) первинні (найчастіше лімфоми, дуже рідко двосторонній рак)

5) метаболічні порушення

а) амілоїдоз

б) адренолейкодистрофія, адреномієлонейропатія

в) спадковий гемохроматоз

6) вроджені порушення

а) вроджена гіперплазія наднирників

б) нечутливість рецептора АКТГ

в) синдром Оллгрова

г) гіпоплазія наднирників

7) постмедикаментозне зменшення синтезу гормонів КРНЗ (мітотан, аміноглютетимід, кетоконазол, метирапон, етомідат, гепарин)

8) стан після двосторонньої адреналектомії

9) стан після двостороннього крововиливу в наднирники (напр.,  при сепсисі та ДВЗ-синдромі)

10) гранульоми (саркоїдоз).

На теперішній час найчастішою (70-90% випадків) причиною хвороби Аддісона є аутоімунізація. Аутоантигенами виступають ензими, що беруть участь в стероїдогенезі: найчастіше 21-гідроксилаза, рідше 17-гідроксилаза і 20-22-ліаза (ензим, що відщеплює бічний ланцюг холестерину). З хворобою Аддісона можуть асоціюватися інші аутоімунні захворювання, найчастіше щитоподібної залози, призводячи до полігландулярних синдромів (розд. IV.K.1).  При  гістологічному дослідженні надниркових залоз на ранній аутоімунній фазі хвороби Аддісона виявляють лімфоцитарні інфільтрати, які можуть призводити до збільшення розмірів наднирників, натомість на пізніх стадіях захворювання наднирники малі, з ознаками атрофії. На відміну від лімфоцитарного адреналіту, при гранульомах туберкульозної та грибкової етіології, може спостерігатися кальцифікація.

Новоутворення є причиною симптомів хвороби Аддісона  тільки у разі ураження обох наднирників, і, схоже як при інших деструктивних процесах, при знищенні ≈90 % тканини КРНЗ. Якщо розмір ураження є меншим, поступово розвивається субклінічне захворювання.

Причиною адренолейкодистрофії (хвороби Шильдера) є мутація гену ABCD1, що відповідає за порушення ліпідного обміну, з накопиченням довголанцюгових жирних кислот, які утворюють ефіри холестерину. Захворювання призводить до прогресуючої демієлінізації ЦНС та змін в КРНЗ, спричиняючи  поєднання неврологічної симптоматики з симптомами недостатності КРНЗ.

При вродженій гіперплазії надниркових залоз спостерігається комбінація симптомів дефіциту кортизолу  та надміру андрогенів (розд. IV.D.6.3 i розд. IV.D.6.4), що, відповідно, слід враховувати при диференційній діагностиці недостатності КРНЗ.

При синдромі Оллгрова (синдром 3А), що дебютує в дитинстві, крім симптомів хвороби Аддісона спостерігається ахалазія стравоходу (розд. III.C.2.1) і алакрімія (відсутність сліз).

Постмедикаментозне порушення синтезу кортизолу (внаслідок прямої супресії) має транзиторний характер минає після відміни ЛЗ; найдовше триває після лікування мітотаном.

клінічна картинавгору

1. Суб'єктивні симптоми

Найчастіше спостерігаються: постійна слабкість, зі схильністю до періодичних синкопальних станів (внаслідок ортостатичної гіпотензії або гіпоглікемії), швидка стомлюваність та слабкість м’язів (див. також розд. VII.N.1.3.2), погана толерантність до фізичного навантаження та стресових ситуацій, схуднення, відсутність апетиту, нудота (рідше — блювання), бажання вживати солену їжу, рідкий кал, біль у м'язах і суглобах. Симптоми часто з'являються після інфекцій, тяжких травм та в  інших стресових ситуаціях. При субклінічній хворобі Аддісона епізоди загальної слабкості, втрати апетиту та болю у м'язах виникають тільки тимчасово, у стресових ситуаціях, особливо після значного фізичного навантаження. Особливу увагу слід звертати на вагітних жінок, зі стійким блюванням, втомлюваністю та гіпотензією.

2. Об'єктивні симптоми

1) гіперпігментація шкіри, особливо на ділянках, які зазнають інсоляції, з коричневим забарвленням ліктів, згинальних ліній на долонях (рис. IV.D.3-1)  і тильної поверхні рук, ареол сосків та рубців, а в деяких випадках також коричневі плями на слизовій оболонці ротової порожнини; вказані прояви спричинені надлишком АКТГ і меланотропіну (МТГ) внаслідок недостатньої зворотної супресії їх секреції  кортизолом;

2) низький артеріальний тиск і ортостатична гіпотензія.

3. Супутні аутоімунні порушення в інших органах можуть змінювати клінічну картину і протікання хвороби. Приєднання вторинного гіпокортицизму призводить до зникнення гіперпігментації покривів. До повного знебарвлення шкіри може також призвести генералізоване вітиліго.

діагностикавгору

Алгоритм діагностичної тактики – рис. IV.D.3-2.

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження

1) базові біохімічні дослідження - гіперкаліємія, гіпонатріємія, інколи гіпоглікемія (особливо під час довших перерв між прийомами їжі та після значного фізичного навантаження, частіше у дітей), рідко — гіперкальціємія, інколи підвищені концентрації сечовини та креатиніну (внаслідок зниження клубочкової фільтрації);

2) загальний аналіз крові - нейтропенія, лімфоцитоз, моноцитоз і еозинофілія;

3) гормональні дослідження  (розд. IV.D.2.1)

а) золотим діагностичним стандартом при первинному гіпокортицизмі вважається короткий стимуляційний тест з використанням синтетичного кортикотропіну (АКТГ, тетракозактиду)  250 мкг в/в (або в/м). Рівень кортизолемії ≥500 нмоль/л (18,1 мкг/дл) на будь-якому етапі цього тесту (0, 30, 60 хв) виключає діагноз хвороби Аддісона

б) якщо неможливо виконати вищенаведений тест, слід визначити концентрацію кортизолу (скринінгове дослідження) і потім АКТГ у зразку крові, зібраному зранку (рис. IV.D.3-2). Знижена концентрація кортизолу (<138 нмоль/л [5 мкг/дл]) і висока концентрація АКТГ (найчастіше ≥2 × ВМН) — це типові гормональні порушення

в) знижена концентрація ДГЕА-С, андростендіону (за винятком вродженої гіперплазії КРНЗ) і альдостерону

г) підвищена активність РАП або концентрації реніну (ранній симптом)

д) іноді – підвищення концентрації ТТГ та пролактину.

4) Імунологічні дослідження: найчастіше специфічні антитіла до надниркових залоз до 21-гідроксилази, рідше до десмолази чи 17-гідроксилази. З часом титр антитіл знижується внаслідок зменшення аутоантигену. У  разі аутоімунного полігландулярного синдрому (розд. IV.K.1)  можуть також бути присутніми антитиреоїдні антитіла або антитіла до інших органів.

5) дослідження, що виконуються дуже рідко  - оцінка концентрації жирних кислот з дуже довгим ланцюгом в сироватці (VLCFA) у хлопців та молодих чоловіків для діагностики адренолейкодистрофії чи адреномієлонейропатії, при яких може спостерігатися поєднання неврологічних порушень з гіпокортицизмом.

2. ЕКГ

Можуть спостерігатися ознаки гіперкаліємії – розд. I.B.5.1.

3. Візуалізаційні дослідження

КТ і УЗД черевної порожнини можуть виявити двосторонні пухлини наднирників (напр., метастази, крововилив у наднирники) і кальцифікати у ділянці надниркових залоз після перенесеного туберкульозу. КТ на пізній стадії аутоімунної хвороби Аддісона виявляє атрофію надниркових залоз.

лікуваннявгору

Лікування первинного гіпокортицизму полягає в безперервній, пожиттєвій замісній терапії глюкокортикостероїдами (ГК), мінералокортикостероїдами (МКС) і, іноді, андрогенами. Слід проінформувати пацієнта про необхідність завжди мати з собою письмову інформацію про наявність у нього гіпокортицизму (напр., у вигляді медичної інформаційної карти – рис. IV.D.3-3).

1. Замісна терапія глюкокортикостероїдами

Призначається синтетичний  препарат гідрокортизону у дозах, які відповідають його добовій продукції (5–10 мг/м2 п. т.). Слід намагатися відтворити добовий ритм секреції кортизолу (найвища доза вранці), з урахуванням часу дії одиночної дози (4-8 год) та збільшеної потреби в стресових ситуаціях. Типове дозування гідрокортизону: 20–30 мг/добу, розділених на 2 прийоми (вранці та близько 15:00: 15–20 мг + 5–10 мг), або на 3 прийоми (вранці, близько 13:00 і близько 18:00: 10–15 мг + 5–10 мг + 5 мг). При підборі дози слід враховувати масу тіла і зріст. Правильність підбору замісних доз ГК оцінюють здебільшого на підставі клінічних симптомів; корисним може бути визначення  глікемії натщесерце.  Такі симптоми як збільшення  апетиту та маси тіла, рецидивуючі інфекції, безсоння та гіперглікемія можуть вказувати на те, що добова доза гідрокортизону є занадто великою. Слабкість, втомлюваність, нудота, втрата апетиту та маси тіла, гіперпігментація шкіри  та ознаки гіпоглікемії  вказують на недостатнє поповнення гідрокортизону.

У стресових ситуаціях помірної інтенсивності (напр., стоматологічне лікування, інфекційний процес, який вимагає антибіотикотерапії) необхідно збільшити дозу у 2 рази або на 10–30 мг/добу. У рамах профілактики при лікуванні в домашніх умовах захворювання, що супроводжується гарячкою >38 °С  рекомендується збільшити дозу гідрокортизону у 2 рази, або у 3 рази, якщо гарячка >39 °С, та пити розчини, що містять електроліти. Терапію підвищеною дозою гідрокортизону п/о пацієнт може застосовувати до 3-х днів, якщо не виникне загострення захворювання, що вимагатиме звернення до лікаря. Захворювання з тяжким протіканням, схоже як тяжка травма чи оперативне лікування, вимагає в/в чи в/м застосування гідрокортизону. У випадку блювання або діареї слід вводити 50 мг гідрокортизону в/м кожні 12 год. Пацієнт повинен отримати і завжди мати з собою письмову інформацію про дозування гідрокортизону в щоденному житті та в стресових ситуаціях.

При гіпертиреозі може знадобитися підвищення дози гідрокортизону. У пацієнтів із цукровим діабетом додаткова доза 5 мг увечері може запобігати розвитку нічної гіпоглікемії. В окремих випадках (напр.,  при артеріальній гіпертензії, набряках) гідрокортизон можна замінити преднізолоном у відповідній дозі (20 мг гідрокортизону = 5мг преднізолону). Не слід рутинно застосовувати преднізон, дексаметазон або інші синтетичні аналоги кортизолу через їхню меншу, ніж у гідрокортизону, замісну цінність, хоч у випадках недоступності гідрокортизону може статися, що їх використання не вдасться уникнути. У 2011 р. в ЄС було зареєстровано препарат гідрокортизону в формі  таблеток з модифікованим вивільненням, що забезпечує більшу стабільність концентрації кортизолу в крові при одноразовому прийомі ЛЗ рано натщесерце.

2. Замісна терапія мінералокортикостероїдами.

Застосовується  флудрокортизон### HYPERLINK "https://compendium.com.ua/uk/akt/70/2703/fludrocortisonum" \h ###   в дозі 0,025–0,2 мг/добу, вранці, без обмеження вмісту натрію в раціоні. Необхідним є індивідуальний підбір дози. У хворих, що перебувають в гарячому кліматі, слід збільшити кількість солі в раціоні (з приводу збільшеного виділення натрію з потом), а інколи також дозу флудрокортизону. В осіб старшого віку при артеріальній гіпертензії може знадобитися відміна цього ЛЗ. В осіб із підвищеною чутливістю до МКС можуть з’являтися набряки, які теж вимагають зниження дози або відміни ЛЗ. При прийомі правильно підібраної дози МКС не повинна виникати ортостатична гіпотензія. При первинній артеріальній гіпертензії додатково потрібно призначити відповідне гіпотензивне лікування, не змінюючи замісної терапії (напр., іАПФ чи блокатор рецепторів ангіотензину [БРА], а при потребі, як наступний ЛЗ — дигідропіридиновий блокатор кальцієвих каналів; застосування антагоністів альдостерону не показанo). Не рекомендується призначення сечогінних ЛЗ, оскільки вони можуть спровокувати різкі падіння артеріального тиску, пов’язані з гіповолемією, у пацієнтів, не здатних до ендогенної компенсації цих порушень. Доза 40 мг гідрокортизону забезпечує мінералокортикоїдний ефект, що відповідає 100 мкг флудрокортизону. Для моніторінгу  терапії, крім клінічної оцінки (яка включає контроль артеріального тиску, дослідження на наявність ортостатичній гіпотензії та пошук периферичних набряків), оцінюється концентрація натрію, калію і реніну або активність реніну плазми.

3. Замісна терапія андрогенами

Може бути рекомендована жінками зі схильністю до депресії, зниженим лібідо або при загальній слабкості, що зберігається попри повну компенсацію дефіциту кортизолу та МКС. Якщо протягом 6 міс. замісна андрогенна терапія не дає покращення, можна її не продовжувати.

Дегідроепіандростерон (ДГЕА) призначається: у жінок 5–25 мг після сніданку, найчастіше — 10 мг/добу (доза 25 мг/добу розглядається зокрема у жінок зі схильністю до депресії). При більших дозах слід зберігати обережність, щоб не індукувати симптоми гіперандрогенізації. Моніторинг лікування здійснюється шляхом  вимірювання концентрації ДГЕА-С в сироватці.

особливі ситуаціївгору

Вагітність

У III триместрі вагітності може виникнути потреба підвищення дози гідрокортизону на 20–40 %. Дозу флудрокортизону зазвичай не потрібно модифікувати. У вагітних не слід призначати дексаметазон в рамах замісної терапії, оскільки він у незміненій формі проникає через плацентарний бар’єр. При сумнівах щодо адекватного резерву МКС варто визначити концентрації натрію та калію у сироватці крові. Дослідження реніну недоцільне, оскільки його концентрація в крові фізіологічно збільшується під час вагітності.

Профілактичне застосування гідрокортизону під час пологів та післяпологового періоду у жінок із гіпокортицизмом:

-      від моменту початку пологів — 100 мг в/в + 50 мг в/в або в/м кожні 6 год; при зниженні артеріального тиску - додатково 100 мг в/в краплинно у 500 мл 0,9 % NaCl;

-      1-ша і 2-га доба після пологів — 50 мг в/м кожні 6–8 год

-      між 3-ю та 6-ю добою — 40–60 мг/добу п/о, розділених на 3 прийоми

-      від 7-ї доби — дозування як перед пологами.

Слід пам’ятати про в/в інфузії 0,9 % NaCl.

Гідрокортизон п/o (від 3-ї доби) призначається спочатку в дозі, розділеній на 3, а далі - на 2 або 3 прийоми, як і перед вагітністю.

Хірургічні втручання та інші інвазивні процедури

Профілактичне застосування гідрокортизону під час великих хірургічних втручань під загальною анестезією у пацієнтів із гіпокортицизмом:

-      за день до операції — 40 мг  п/о;

-      у день операції — 100 мг в/в, потім 200 мг/24 год шляхом безперервної в/в інфузії (або 50 мг в/в кожні 6 год)

-      1-ша і 2-га доба після операції — 50 мг в/м кожні 6 год,

-      у випадку гіпотензії додатково 100 мг у в/в інфузії.

Такої тактики необхідно дотримуватися до моменту, коли хворий зможе їсти та пити. Тоді слід розпочати лікування гідрокортизоном п/о — впродовж 2 діб у вдвічі більшій дозі, ніж перед втручанням, надалі дозу зменшують поступово таким чином, щоб під кінець 1-го тиж. повернутися до базової дози, яку пацієнт приймав перед втручанням.

Профілактичне застосування гідрокортизону під час невеликих хірургічних втручань у пацієнтів із гіпокортицизмом: як правило, слід підвищити дозу п/о замісної терапії гідрокортизоном у 2–3 рази протягом 1–2 днів. Перед екстракцією зуба слід додатково призначити 20 мг гідрокортизону п/о за 1 год перед втручанням та збільшити у 2 рази наступну дозу, що приймається у цей же день.

Профілактичне застосування гідрокортизону у пацієнтів із гіпокортицизмом, яким виконується колоноскопія: перед плановою колоноскопією слід госпіталізувати пацієнта, ввести в/в або в/м 50 мг гідрокортизону та призначити розчини в/в з метою нормалізації водного балансу; перед початком дослідження слід повторно ввести в/в або в/м 50–100 мг гідрокортизону.

ПРОГНОЗвгору

У пацієнтів з відповідною замісною терапією хвороба Аддісона не впливає на тривалість життя, проте розвиток адреналового кризу підвищує летальність серед пацієнтів з недостатністю кори надниркових залоз. За відсутності лікування хвороба Аддісона неминуче призводить до смерті. Аутоімунна форма хвороби Аддісона здебільшого не впливає на тривалість життя, але  скандинавські статистичні дані вказують на можливість частішого розвитку у цих пацієнтів злоякісних новоутворень. У випадку туберкульозного генезу прогноз залежить від поширеності інфекційного процесу, тоді як у випадку двосторонніх метастазів у надниркові залози або лімфом прогноз є несприятливим.