Первинний гіперальдостеронізм

лат. hyperaldosteronismus primarius

англ. primary hyperaldosteronism

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Первинний гіперальдостеронізм — це порушення, що характеризується неадекватно високою секрецією альдостерону, яка відносно незалежна від регулюючих його секрецію: ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), внутрішньосудинного об’єму і рівня калію в крові, та не піддається супресії після навантаження натрієм.

ЕПІДЕМІОЛОГІЯвгору

Первинний гіперальдостеронізм спостерігається у 10 % всіх хворих на артеріальну гіпертензію і у ≤16 % із резистентною артеріальною гіпертензією.

етіологія і патогенезвгору

1. Причини первинного гіперальдостеронізму

1) найчастіші форми

а) двостороння гіперплазія наднирників (двосторонній ідіопатичний гіперальдостеронізм)

б) альдостерон-секретуючі аденоми (синдром Кона)

2) більш рідкісні форми

а) одностороння гіперплазія наднирників (макро- і мікронодулярна)

б) сімейний гіперальдостеронізм: І типу — гіперальдостеронізм, що реагує на лікування ГК (glucocorticoid remediable aldosteronism — GRA); ІІ типу— сімейна форма альдостерон-секретуючої аденоми та/або двостороння ідіопатична гіперплазія; ІІІ типу — мутація гену KCNJ5 калієвого каналу

в)  альдостерон-секретуючий адренокортикальний рак;

г) пухлини з ектопічною продукцією альдостерону (напр., пухлини яєчника чи нирки).

Альдостерон-секретуючі аденоми (30–50 % випадків) — утворюються у результаті моноклональної гіперплазії. Секреція альдостерону не залежить від ангіотензину ІІ і має зв’язок з добовими коливанням концентрації АКТГ у плазмі.

Причина гіперплазії кори наднирників в >50 % випадків залишається невідомою; на відміну від форми, спричиненої аденомою, спостерігається збільшення концентрації альдостерону під впливом ангіотензину ІІ. При сімейному гіперальдостеронізмі, що успадковується за аутосомно-домінантним типом I (GRA), внаслідок кросинговеру відбувається  злиття  промоторної ділянки гену CYP11β1, що кодує 11β-гідроксилазу, з ділянкою гену CYP11β2, що кодує альдостеронсинтазу. Таким чином утворюється химерний ген, що обумовлює АКТГ-залежний синтез альдостерону в пучковій зоні кори наднирників. Застосування у такій ситуації дексаметазону (який призводить до зменшення концентрації АКТГ) пригнічує секрецію альдостерону, тому первинний гіперальдостеронізм І типу називається гіперальдостеронізмом, що відповідає на лікування глюкокортикостероїдами. При сімейному гіперальдостеронізмі ІІ типу надмірна секреція альдостерону не залежить від АКТГ, генетичний дефект не визначений, але, ймовірно, стосується гену CYP11β2.

Сімейний гіперальдостеронізм ІІІ типу , пов’язаний з гермінальною мутацією гену KCNJ5 калієвого каналу, протікає зі значною гіперплазією наднирників та вираженими симптомами гіперсекреції альдостерону.

2. Механізм дії

Гіперсекреція альдостерону призводить до артеріальної гіпертензії внаслідок затримки натрію та води, а також спазму та ушкодження судин (розд. IV.D.1). Синтезований автономно, незалежно від РААС, альдостерон діє на дистальний нирковий каналець, в якому збільшує реабсорбцію Na+ і води та посилює екскрецію K+ i H+. Затримка натрію і води спочатку призводить до гіперволемії, але протягом короткого часу виникає спонтанний діурез, а об’єм позаклітинної рідини нормалізується. Цей феномен «ухилення», ймовірно, пов’язаний із підвищеною секрецією передсердного натрійуретичного пептиду (ПНП). Надлишкова секреція альдостерону, особливо при одночасному значному поступленні солі, не тільки призводить до гіпокаліємії та артеріальної гіпертензії, але також  шкідливо впливає на серце і судини. Альдостерон, діючи синергічно з ангіотензином ІІ, призводить до некрозу, фіброзу і проліферації міоцитів, гіпертрофії міокарда, ремоделювання і фіброзу судин, а також порушення функції судинного ендотелію. В нирках надлишок альдостерону, особливо при великій кількості солі в раціоні, призводить до ушкодження середніх і малих артеріол та розвитку нефропатії. Він також викликає підвищення артеріального тиску внаслідок стимуляції рецепторів МКС в ЦНС.

У 40–50 % пацієнтів з альдостерон-секретуючими аденомами наднирників виявляють соматичні мутації гену KCNJ5, у результаті яких калієві канали стають менш селективними, що уможливлює підвищене проникнення іонів натрію, а в подальшому також іонів кальцію до клітин клубочкової зони наднирників, внаслідок чого підвищується синтез альдостерону. У пацієнтів із аденомами наднирників, у яких виявлено мутації гену KCNJ5, симптоми гіперальдостеронізму особливо виражені.

клінічна картинавгору

 1) артеріальна гіпертензія, часто з тяжким перебігом, резистентна до гіпотензивного лікування; також може протікати з незначним підвищенням артеріального тиску

2) рідко - м’язова слабкість, поліурія, посилена спрага, парестезії і спазми м'язів, тетанія

З урахуванням того, що клінічна картина часто є малохарактерною, рекомендується виконувати дослідження на наявність первинного гіперальдостеронізму у пацієнтів із артеріальною гіпертензією:

 1) помірною  або тяжкою (2 і 3 ступеня згідно JNC VI, тобто, відповідно, >160–179/100–109 мм рт. ст  і >180/110 мм рт. ст.)

2) резистентною до лікування (>140/90 мм рт. ст. при застосуванні 3-х гіпотензивних ЛЗ)

3) з ідіопатичною або індукованою діуретиками гіпокаліємією

4) з випадково діагностованою пухлиною наднирників (інциденталома)

5) якщо у родичів першого ступеня споріднення діагностовано первинний гіперальдостеронізм, або сімейний анамнез вказує на раннє виникнення артеріальної гіпертензії, або цереброваскулярні порушення у молодому віці (<40 років)

6) з супутнім синдромом обструктивного апное сну.

діагностикавгору

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження

1) базові біохімічні дослідження

а) гіпокаліємія (може не спостерігатись при двосторонній гіперплазії надниркових залоз або — рідше — аденомах; концентрацію калію сироватці слід визначати після відміни ЛЗ, що впливають на натрій-калієвий обмін та активність РААС (див. далі), і при достатньому поступленні натрію і калію з їжею — чим більше споживання натрію, тим більша ймовірність виникнення гіпокаліємії; у деяких пацієнтів гіпокаліємія проявляється під час лікування артеріальної гіпертензії діуретиками); підтверджується у <30 % пацієнтів

б) підвищена екскреція калію з сечею у пацієнтів із гіпокаліємією (>30 ммоль/добу);

в) нормальна (на рівні верхньої межі норми) концентрація натрію у сироватці або гіпернатріємія  (143–152 ммоль/л);

г) гіпомагніємія

д) метаболічний алкалоз

2) гормональні дослідження

а) АРП в стані спокою <0,77 нмоль/л/год (<1,0 нг/мл/год)

б) АРП після  стимуляції (вертикалізація, діуретик) – не збільшується

в) альдостерон в крові >420 пмоль/л (15 нг/дл)

г) альдостерон-ренінове співвідношення: є  найбільш вірогідним скринінговим дослідженням в діагностиці первинного гіперальдостеронізму; може вимірюватися як AРС (співвідношення концентрації альдостерону в нг/дл до АРП в нг/мл/год) або  ADRR (співвідношення концентрації альдостерону в  нг/дл до концентрації реніну [ПКР] в нг/л або концентрації альдостерону в пмоль/л до концентрації реніну в мкМО/мл). АРС >20–40 (в залежності від методу визначення, що використовується) вказує на необхідність подальших діагностичних досліджень. У випадку ADRR використовується вартість >5,7.

д)  тести супресії секреції альдостерону

-      3-денна дієта з високим вмістом натрію (верифікована екскрецією натрію з сечею >200 ммоль/24 год) — альдостерон у сечі >39 нмоль/24 год (14 мкг/24 год);

- тест з каптоприлом (25 мг п/о) - відсутнє зниження концентрації альдостерону (>30 %) після 2 год перебування у сидячому положенні; 

-      - супресивний тест з 0,9 % NaCl (розд. IV.D.2.1.6) – концентрація альдостерону в крові >277 пмоль/л (10 нг/дл)

- тест з флудрокортизоном  - концентрація альдостерону в крові >166 пмоль/л (6 нг/дл), якщо АРП зменшена <0,77 нмоль/л/год (1 нг/мл/год), концентрація калію в сироватці в нормі, а концентрація кортизолу о 10.00 годині нижча, ніж о 7.00 годині.

2. Візуалізаційні дослідження

1) КТ — дозволяє виявити пухлину наднирника діаметром >8–10 мм; патологічним вважається сегментарне потовщення однієї ніжки наднирника >6–7 мм або цілої залози >10 мм. Метод оцінки швидкості вимивання внутрішньовенно введеного контрасту дозволяє диференціювати аденому (швидке вимивання) з раком, метастазами і феохромоцитомою.

2) МРТ — має схожу з КТ чутливість і специфічність, однак є корисною для диференціювання альдостерон-секретуючих аденом із гормонально неактивними пухлинами.

3) сцинтиграфія надниркових залоз з використанням аналога холестерину, міченого 131І, є корисною для виявлення альдостерон-секретуючих пухлин діаметром >1,5 см.

Діагностична тактика

Алгоритм діагностичної тактики - рис.  IV.D.5-1.

Забір крові для визначення альдостерон-ренінового співвідношення (оцінка АРП або концентрації реніну та концентрації альдостерону в плазмі) в амбулаторних умовах потрібно робити зранку, оптимально — після 2 год перебування пацієнта у вертикальному положенні; у госпіталізованих пацієнтів можна проводити забір зразків крові 2 рази: вранці у лежачому положенні після безперервного нічного відпочинку і після 2 год перебування у вертикальному положенні

Перед виконанням гормональних досліджень РААС слід:

1) коригувати дефіцит калію (концентрація в сироватці >4 ммоль/л)

2)  відмінити ЛЗ, що впливають на натрій-калієвий обмін і РААС 

а) за 4 тиж. перед дослідженням — спіронолактон, еплеренон, амілорид та інші діуретики, а також продукти зі вмістом солодки;

б) за 2 тиж. перед дослідженням — β-блокатори, клонідин, метилдопу,  іАПФ, БРА, інгібітори реніну, блокатори кальцієвих каналів, похідні дигідропіридину

3) для лікування артеріальної гіпертензії використовувати гіпотензивні ЛЗ з меншим впливом на РААС (верапаміл пролонгованого вивільнення, α-блокатори).

Зменшення АРП <0,77 нмоль/л/год (1 нг/мл/год), збільшення АРС >30 (на даний час найчастіше використовуваний критерій) і  концентрація альдостерону >416 пмоль/л (15 нг/дл) зобов’язує виконати функціональні дослідження (переважно супресію секреції альдостерону).

Підтвердженням діагнозу первинного гіперальдостеронізму  є відсутність супресії чи недостатня супресія секреції альдостерону фізіологічними подразниками (дієта з високим вмістом  натрію, інфузія 0,9 % NaCl  (тест з навантаженням фізіологічним розчином) або ЛЗ (флудрокортизон, каптоприл), а також відсутність підвищення АРП  після вертикалізації (принципи проведення тестів – розд. IV.D.2.1.6). Проведений у сидячому положенні внутрішньовенний тест із навантаженням 0,9 % NaCl може замінити супресивний тест із флудрокортизоном. Слід пам’ятати, що навантаження великою дозою натрію може бути небезпечним для пацієнтів із тяжкою артеріальною гіпертензією (може навіть розвинутись гіпертонічний криз) та призвести до тяжкої гіпокаліємії.

Згідно з рекомендаціями ES (2016) у хворих із гіпокаліємією без іншої встановленої причини, невизначальною концентрацією реніну в плазмі та концентрацією альдостерону >20 нг/дл можна діагностувати первинний гіперальдостеронізм без необхідності виконання тестів супресії секреції альдостерону, що підтверджують цей діагноз (стосується також хворих, що скеровані на операційне лікування).

Після встановлення діагнозу первинного гіперальдостеронізму слід визначити причину та локалізувати джерело автономної секреції альдостерону. Всім хворим слід виконати комп’ютерну томографію (КТ) наднирників, на якій можуть  бути візуалізовані: наднирники з нормальною морфологією, одностороння макроаденома наднирника >1 см, одностороння мікроаденома наднирника ≤1 см, одностороння гіперплазія наднирників, двостороння гіперплазія наднирників або адренокортикальний рак.

Золотим стандартом в диференційній діагностиці форм первинного гіперальдостеронізму (згідно з рекомендаціями  ES 2016) є катетеризація вен надниркових залоз, яку слід виконувати виключно в спеціалізованих закладах. У цьому дослідженні концентрація альдостерону з боку пухлини є зазвичай у 4-5 разів вищою.

В осіб віком <35 років, з гіпокаліємією без іншої встановленої причини, гіперсекрецією альдостерону і з односторонньою аденомою наднирників, підтвердженою на КТ, не потрібно проводити катетеризацію вен надниркових залоз перед відбором на операційне лікування.

У хворих із первинним гіперальдостеронізмом, діагностованим у дитинстві або в дуже молодому віці, слід провести генетичні дослідження на сімейний гіперальдостеронізм (можливі мутації генів CYP11B2, CYP11B1, KCNJ5).

Диференційна діагностика

1) інші причини гіпокаліємії (розд. XII.D.2)

2) вторинний гіперальдостеронізм (див. нижче)

3) активуюча мутація рецептора МКС, що проявляється у вагітних жінок  (прогестерон стимулює цей рецептор)

лікуваннявгору

Мета лікування - нормалізація артеріального тиску, концентрації калію у сироватці та секреції альдостерону. Рекомендують збереження нормальної маси тіла, помірне фізичне навантаження і дієту з обмеженням вживання солі (<100 ммоль натрію/добу; також перед операцією аденоми наднирника).

Хірургічне лікування

Одностороння адреналектомія (лапароскопічна, найчастіше з бічного трансперитонеального доступу), є методом вибору у випадку альдостерон-секретуючої аденоми.

Фармакологічне лікування

1. Блокатори альдостеронових рецепторів - спіронолактон або еплеренон

Показання:

1) перед операцією альдостерон-секретуючої аденоми

2) наявність протипоказань до хірургічного лікування;

3) двостороння гіперплазія наднирників (ідіопатична або сімейна)

Дозування: спіронолактон під час їжі, в початковій дозі 12,5–50 мг 2 × на день, яку підвищують у разі  необхідності, до дози 100 мг 2 × на день (слід призначати таку дозу, яка забезпечує нормальну концентрацію калію без необхідності його поповнення) або еплеренон 25 мг 2 × на день (дозу можна збільшити до 100мг/добу). Через декілька місяців у більшості хворих можливим є зменшення дози спіронолактону, найчастіше, до 25 мг 2 × на день; можна також спробувати зменшити дозу еплеренону за умови задовільного контролю артеріального тиску та нормальної концентрації калію в сироватці.

Побічні дії спіронолактону: гінекомастія (у 50 % чоловіків при дозі >150 мг/добу), імпотенція  внаслідок блокування дії андрогенів та порушення менструального циклу внаслідок блокування дії прогестагенів, нудота, блювання, діарея; у випадку непереносимості спіронолактону застосовується амілорид 5 мг 2 × на добу, макс. 20 мг/добу, зазвичай у комбінації з гідрохлортіазидом 12,5–25 мг/добу у зв’язку з гіперволемією, викликаною амілоридом.

2. ІАПФ: застосовують при двосторонній гіперплазії наднирників, якщо блокатори альдостеронових рецепторів (антагоністи альдостерону) не призводять до нормалізації артеріального тиску.

3.  ГК при сімейному гіперальдостеронізмі І типу: найчастіше застосовують дексаметазон 0,5–0,75 мг/добу.

прогнозвгору

Хірургічне лікування альдостерон-секретуючої аденоми забезпечує повний регрес симптоматики у половині (35–70 %) випадків.