Вроджена гіперплазія надниркових залоз при дефіциті 21-гідроксилази

визначеннявгору

Вроджена гіперплазія надниркових залоз (ВГКНЗ) при дефіциті 21-гідроксилази спричинена мутацією гену CYP21 і характеризується гіперсекрецією надниркових андрогенів з дефіцитом кортизолу, а в тяжких випадках – також дефіцитом ДОК і альдостерону.

епідеміологіявгору

Частота зустрічальності: 1-2 % жінок із клінічними симптомами андрогенізації. Класична форма спостерігається у 1/14200 живонароджених дітей і є найчастішою причиною порушень статевого розвитку 46,XX (раніше використовувався термін жіночий псевдогермафродитизм). Частота мутації гену CYP21 відрізняється в різних етнічних групах; захворювання найчастіше діагностується у ашкеназьких євреїв і в цій популяції є найчастішим моногенним захворюванням, яке здебільшого проявляється в некласичній формі.

етіологія і патогенезвгору

Відсутність чи дефіцит 21-гідроксилази призводить до пригнічення синтезу кортизолу і альдостерону (рис. IV.D.1-1). Дефіцит кортизолу стимулює гіпофіз до гіперсекреції АКТГ, що стимулює надниркові залози.  Це призводить до накопичення 17-ОНП, який внаслідок відсутності 21-гідроксилази не може бути конвертований в 11-дезоксикортизол і кортизол, а прогестерон не підлягає конверсії до ДОК. Це призводить до накопичення стероїдів, на синтез яких не впливає ензиматичний дефект, і відповідно до гіперсекреції надниркових андрогенів (ДГЕА, андростендіону і тестостерону).

клінічна картинавгору

Розрізняють:

1) класичну сільутратну форму, яка спостерігається при повній відсутності 21-гідроксилази

2) класичну форму без втрати солі – простий вірилізм

3) некласичну форму, або гіперплазію надниркових залоз з пізньою маніфестацією

4) криптогенну форму без клінічної симптоматики, яку можна діагностувати на підставі гормональних і ДНК-досліджень

При класичній сільутратній формі симптоми залежать від ступеня дефіциту кортизолу і альдостерону та гіперандрогенії – порушень, що проявляються ще на стадії розвитку плоду. Прояви дефіциту солі як у дівчаток, так і у хлопців спостерігаються в неонатальному періоді і без лікування швидко призводять до блювання, діареї, дегідратації, гіпонатріємії, гіперкаліємії, метаболічного ацидозу, шоку і смерті. Дівчатка народжуються з гермафродитизмом або з маскулінізацією статевих органів різного ступеня враженості. У хлопців часто спостерігається передчасне статеве дозрівання. У жінок домінують ознаки вірилізму, а у чоловіків безпліддя. У дітей і дорослих нелікована або неправильно лікована надниркова недостатність може призводити до життєзагрожуючого адреналового кризу.

При класичній формі без втрати солі клінічна симптоматика залежить від дефіциту кортизолу і гіперандрогенії; спостерігається схильність до адреналових кризів, гіпоглікемії та розвитку шоку.

При некласичній формі симптоми розвиваються пізніше та є різноманітними; їх складно діагностувати. Може спостерігатися передчасне статеве дозрівання, прискорений ріст та передчасна мінералізація епіфізарних пластинок, що зрештою призводить до низького кінцевого зросту. Некласична форма, при якій симптоми маніфестуються не раніше, ніж у дорослому віці, діагностується виключно у жінок, у яких спостерігається гірсутизм, себорея, облисіння на скронях і порушення менструального циклу.

ПРИРОДНИЙ перебігвгору

У дорослих спостерігаються віддалені наслідки захворювання. Хворі мають нижчий зріст, а крім того:

1) у жінок часто розвивається СПКЯ і метаболічний синдром, а у 40-50% – безпліддя (особливо  при класичній формі)

2) у чоловіків спостерігається олігоспермія або азооспермія, безпліддя, а з надниркової тканини з ектопічною локалізацією розвиваються пухлини яєчок

Більш ніж у 40 % осіб із класичною формою розвиваються пухлини наднирників.

діагностикавгору

Біохімічним діагностичним критерієм ВГКНЗ внаслідок дефіциту 21-гідроксилази є підвищена концентрація 17-ОНП в крові ->30 нмоль/л (1000 нг/дл), виявлена в базових умовах чи в тесті стимуляції. Визначення концентрації 17-ОНП найкраще виконувати в ранніх ранкових годинах в фолікулярній фазі менструального циклу, а у жінок з аменореєю чи з олігоменореєю – у будь-який день циклу.

Якщо результат першого дослідження з використанням імуноферментного тесту є неоднозначним, слід його верифікувати шляхом  визначення концентрації 17-ОНП  комбінованим методом рідинної хроматографії-мас-спектрометрії, а також виконуючи тест стимуляції синтетичним АКТГ. ВГКНЗ внаслідок дефіциту 21-гідроксилази призводить до значного підвищення концентрації ДГЕА-С, ДГЕА, андростендіону і тестостерону. При сільутратній формі ВГКНЗ концентрація альдостерону і 11-дезоксикортикостерону є низькою, а активність реніну плазми (АРП) і пряма концентрація реніну (ПКР) - високими.

Діагностичний алгоритм

1. При класичній формі ВГКНЗ концентрація 17-ОНП зазвичай становить >30 нмоль/л (1000 нг/дл), а вихідні значення <6 нмоль/л (<200 нг/дл) вказують на відсутність порушень або на можливість гетерозиготної форми.

2. При концентрації 17-ОНП 6–30 нмоль/л (200–1000 нг/дл)в базових умовах   необхідно провести тест стимуляції з АКТГ. Збільшення концентрації 17-ОНП >30 нмоль/л (1000 нг/дл) вказує на блокаду 21-гідроксилази, натомість менша концентрація виключає цей діагноз.

3. При некласичній формі ВГКНЗ концентрація 17-ОНП в базових умовах може бути нормальною і для діагностування може бути необхідним виконання тесту з АКТГ – особливо, якщо є значна підозра на наявність цього синдрому, а постановка діагнозу впливає на подальшу тактику дій.

4. В неоднозначних випадках слід провести дослідження стероїдного профілю сечі комбінованим методом рідинної хроматографії-мас-спектрометрії.

Поставити  кінцевий діагноз також допомагає генетичне дослідження.

лікуваннявгору

При класичній формі у дітей застосовується гідрокортизон у дозі 10-15 мг/м2/добу, розділеній на 3 прийоми, а при сільутратній формі – також флудрокортизон 0,05–0,2 мг/добу, розділених на 1-2 прийоми, з кухонною сіллю. Дівчаткам з гермафродитизмом, після узгодження з батьками або опікунами, виконується корекційна операція на зовнішніх статевих органах. В період пубертату слід застосовувати мінімально можливі дози гідрокортизону. Перевищення дози 20 мг/м2 п.т./добу  у немовлят і 15-17мг/м2 п.т./добу у підлітків пов’язано з запізненням росту і меншим кінцевим зростом.  Після  пубертатного періоду та закінчення росту можна замість гідрокортизону застосовувати ГК тривалої дії, такі як преднізон 5-7,5 мг/добу або преднізолон 4-6 мг/добу, у виняткових випадках – дексаметазон 0,25-0,75 мг/добу ввечері перед сном. Не рекомендується застосовувати дексаметазон у жінок в пременопаузі.

Під час вагітності застосовується гідрокортизон або преднізон або преднізолон. Дексаметазон проникає через плаценту і може негативно впливати на розвиток плоду. Лікування дексаметазоном проводиться тільки в разі підтвердження на ранньому етапі мутації CYP21 у плода жіночої статі, тому що воно запобігає вірилізму або значною мірою його зменшує. Однак для ефективності лікування його слід починати вже на 6-7 тижні вагітності, що на практиці обмежує можливість його застосування до популяції жінок високого ризику, особливо тих, що вже народили дитину з вродженою гіперплазією кори наднирників і є вагітними від того самого партнера. Пренатальне лікування може проводитися в спеціалізованому закладі після схвалення рішення комісією з питань біоетики та отримання від жінки інформованої згоди.

Не рекомендується лікування осіб з некласичною формою, у яких немає клінічної симптоматики. Лікування однак слід розглядати у дітей з некласичною формою у випадку передчасного статевого дозрівання чи прискореного кісткового віку, що вказує на ризик  меншого кінцевого зросту, а також у дівчат-підлітків зі значною андрогенізацією.

У жінок із некласичною формою можна застосовувати оральні контрацептиви, часто в комбінації з антиандрогеном, таким як спіронолактон. У жінок, які планують вагітність, слід застосовувати гідрокортизон або, за необхідності, ГК тривалої дії, такий як преднізон чи преднізолон.

Чоловіки з некласичною  формою не потребують лікування, однак необхідним є УЗД-контроль стану яєчок.

моніторИнгвгору

Є необхідним з метою запобігання розвитку ятрогенного СІК та порушенням росту, викликаним передозуванням ГК. Рекомендується визначення 17-ОНП, андростендіону і тестостерону, концентрація яких має зберігатися трохи вище за норму – нормальні значення вказують на те, що застосовується надмірна доза ГК. В період росту слід регулярно оцінювати масу тіла і зріст, а деякі автори також рекомендують раз на рік,  після  досягнення пацієнтом 2-річного віку, оцінювати кістковий вік, особливо у дітей з класичною формою захворювання.