Феохромоцитома та парагангліоми

лат. phaeochromocytoma

англ. Pheochromocytoma

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Феохромоцитома - це пухлина, що розвивається з хромафінних клітин, розташована у наднирниках, а її симптоми пов'язані з надлишковим синтезом та секрецією катехоламінів. 

Парагангліоми,  або гломусні пухлини - це інші пухлини із хромафінних клітин екстраадреналової локалізації, що походять з парагангліїв, які знаходяться вздовж парасимпатичних нервів голови, шиї і середостіння, вздовж парасимпатичного стовбура анте- та паравертебрально, за межами звичайного розташування симпатичних та парасимпатичних гангліїв, а також вздовж симпатичних нервових волокон, що іннервують органи малого тазу та заочеревинний простір. Парагангліоми можуть секретувати катехоламіни, можуть бути також гормонально неактивними.

Для катехоламін-секретуючих пухлин використовується спільний термін: феохромоцитома та парагангліоми (pheochromocytoma i paraganglioma – PPGL; рис. IV.E.3-1). У цьому розділі висвітлюється тактика дій щодо пацієнтів із гормонально-активними PPGL.

Епідеміологіявгору

PPGL зустрічаються у 0,2–0,6 % хворих із артеріальною гіпертензією. Вони зазвичай розвиваються в 4-му-5-му десятиріччі життя. Нерідко вони також спостерігаються в осіб молодого (переважно сімейні форми) та старшого віку.

Етіологія та патогенезвгору

Оцінюється, що 80–85 % PPGL локалізується в наднирниках (феохромоцитоми), а решта 15–20 % - це екстраадреналові парагангліоми. У 10-17 % хворих ці пухлини мають злоякісний характер. Зустрічаються спорадичні або сімейні форми (до 40 %).

Розвиток PPGL може бути пов'язаний з мутаціями наступних генів:

1) протоонкогену RET - синдроми множинних ендокринних неоплазій 2А і 2В типу (МЕН2А і МЕН2В) (розд. IV.K.2.2)

2) гену VHL - синдром Гіппеля-Ліндау (VHL) (рис. IV.E.3-2, рис. IV.E.3-3, рис. IV.E.3-4, рис. IV.E.3-5)

3) гену NF1 – нейрофіброматоз І типу (рис. IV.E.3-6, рис. IV.E.3-7, рис. IV.E.3-8)

4) генів комплексу сукцинатдегідрогенази (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDH5) – синдром феохромоцитоми і парагангліом (PPGL; рис. IV.E.3-1), а також інших генів

5) нещодавно відкритих генів MAX, TMEM127, EGLN1/PHD2, KIF1β, IDH1, HIF2α та інших.

Сімейні форми PPGL проявляються в молодшому віці та частіше мають характер множинних пухлин.

PPGL черевної порожнини екстраадреналової локалізації найчастіше локалізуються  в ділянці, де ліва   ниркова вена впадає у нижню порожнисту вену, а також в органі Цукергандля (на рівні біфуркації аорти в ділянці відгалуження  нижньої мезентеріальної артерії), рідше –в іншій ділянці  черевної порожнини та малого тазу (рис. IV.E.3-9). Близько 10 % парагангліом локалізується в грудній клітці; також можуть знаходитись в аортально-легеневому вікні, перикарді, поблизу легень, трахеї, паравертебрально. В рідкісних випадках парагангліоми, що розвиваються з парасимпатичної нервової системи, можуть розташовуватися в щитоподібній залозі, біля грудного відділу спинного мозку, або в «кінському хвості». Парагангліоми голови та шиї найчастіше розвиваються з парагангліїв сонної артерії (каротидна парагангліома), барабанного сплетіння (яремно-барабанна парагангліома), а також парагангліїв, розташованих по ходу блукаючого нерва (вагусна парагангліома). Вони також можуть розміщуватися вздовж відгалужень язикоглоткового та блукаючого нервів. До рідкісних локалізацій належать парагангліоми очної ямки, гортані, паращитовидних залоз, ротової порожнини та носоглотки. В більшості випадків парагангліоми голови та шиї не є гормонально активними, але супроводжуються симптомами, пов’язаними з мас-ефектом та компресією на оточуючі тканини.

Клінічна картинавгору

Різноманітність клінічної симптоматики залежить від співвідношення кількості секретованих PPGL адреналіну і норадреналіну. Крім того, на клінічну картину захворювання можуть впливати інші біогенні аміни, іноді додатково секретовані пухлиною (зокрема вазопресин, соматостатин, КРГ, АКТГ, ВІП, гастрин). Характерною рисою захворювання є нападоподібний перебіг, з симптомами різного ступеня вираженості, які можуть рецидивувати з різною частотою. До тригерів належать: фізичне навантаження, стиснення черевної порожнини, велика кількість спожитої їжі, деякі ЛЗ (ефедрин, фенілефрин, АКТГ, фенотіазин, амфетамін, метоклопрамід, трициклічні антидепресанти, деякі анестетики), стресові ситуації, алкоголь. Застосування глюкокортикостероїдів теж може спричинити вивільнення катехоламінів з PPGL. PPGL можуть також мати безсимптомний перебіг (в тому числі з нормальним рівнем артеріального тиску).

Симптоми приступоподібного характеру,  з якими найчастіше звертаються пацієнти:

1) пароксизмальне підвищення артеріального тиску (характерні значні його коливання), 

2) стійка артеріальна гіпертензія

3) головний біль

4) надмірна пітливість

5) посилене серцебиття

6) блідість шкіри

7) м'язовий тремор

8) відчуття тривоги

9) ортостатична гіпотензія

Нетипові симптоми: 

1) з боку серцево-судинної системи - біль у грудній клітці, надмірне підвищення артеріального тиску при пробі з навантаженням, гострий коронарний синдром, порушення серцевого ритму та провідності, кардіоміопатія (у т. ч. кардіоміопатія такоцубо або її атиповий варіант) із симптомами гострої або хронічної серцевої недостатності;

2) з боку шлунково-кишкового тракту - нудота, блювання, біль у животі, закреп, токсичний мегаколон;

3) PPGL, що проявляється під час вагітності — викидні, передчасне відшарування плаценти, приступоподібне підвищення артеріального тиску під час анестезії кесаревого розтину;

4) геморагічний некроз пухлини та її розрив — біль у черевній порожнині, тахікардія, нудота, блювання, артеріальна гіпертензія, гіпотензія, симптоми гострого живота та шок;

5) PPGL, що проявляється під час загальної анестезії або хірургічного втручання — критичне підвищення артеріального тиску у хворих із недіагностованим PPGL під час індукції загальної анестезії чи хірургічної операції

6) у разі розташування в сечовому міхурі — підвищення артеріального тиску під час сечовипускання, артеріальна гіпертензія з супутньою мікрогематурією

При об’єктивному обстеженні можна виявити: бліду та вологу шкіру, надмірне розширення зіниць, а також зміни, характерні для синдромів МЕН2, VHL та нейрофіброматозу І типу (розд. IV.K.2).

Діагностикавгору

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження:

1) підвищена концентрація метоксиамінів у сироватці крові 

2) підвищена екскреція метоксиамінів з сечею;

3) підвищена концентрація катехоламінів у плазмі крові або підвищена екскреція катехоламінів з сечею

Найбільш корисним для діагностики PPGL методом вважається визначення концентрації метоксиамінів у плазмі крові (методом високоефективної рідинної хроматографії [ВЕРХ]  або рідинної хроматографії та мас-спектрометрії [РМ-МС])), а потім — екскреції фракціонованих метоксиамінів з сечею. Визначення екскреції адреналіну,  норадреналіну у  сечі характеризується нижчою чутливістю та специфічністю, а найнижчу діагностичну корисність має визначення концентрації ванілілмигдальної кислоти та дофаміну в сечі, а також концентрації катехоламінів у крові. У рідкісних випадках виконується також тест пригнічення  секреції катехоламінів клонідіном. При інтерпретації результатів гормональних досліджень слід враховувати метод дослідження, умови забору  та зберігання матеріалу (рекомендується для забору крові з метою визначення вільних метоксиамінів в плазмі: положення лежачи, натщесерце, після 30 хвилин відпочинку)  та референтні значення, що застосовуються в  конкретній лабораторії.

Феохромоцитома може секретувати адреналін і норадреналін, а також дофамін (рис. IV.E.2-1). У свою чергу, екстраадреналові парагангліоми теж можуть виділяти норадреналін та дофамін, але дуже рідко - адреналін (рис. IV.E.3-9). PPGL у ході генетично-детермінованих синдромів характеризуються також типовим гормональним профілем, напр.,  при синдромах МЕН2A i 2B, а також при нейрофіброматозі, пухлини секретують адреналін і норадреналін, при синдромі Гіппеля-Ліндау (VHL), а також при PPGL - норадреналін (PPGL i VHL) і дофамін (PPGL), але не адреналін (рис. IV.E.3-9).

4) підвищена концентрація глюкози в плазмі крові

PPGL можуть протікати з підвищеною концентрацією глюкози в плазмі. Діагностування гіперглікемії в комбінації з вищеописаними типовими симптомами, особливо у худорлявої особи, повинно викликати підозру на феохромоцитому чи парагангліому.

2. Візуалізаційні дослідження

Базовим візуалізаційним дослідженням є КТ, а інколи МРТ (див. вище). У вибраних ситуаціях застосовуються сцинтиграфія з MIBG, сцинтиграфія соматостатинових рецепторів та ПЕТ.

3. Генетичні дослідження

Метою їх є виявлення мутацій, що сприяють розвитку PPGL. З урахуванням того, що ці мутації виявляються у ≤40 % хворих, переважає думка, що генетичні дослідження слід проводити у всіх хворих з PPGL (проведення таких досліджень можливе, наприклад,  в Інституті Кардіології в Варшаві)[AJ1] .

4. Гістологічні дослідження

Уможливлюють підтвердити діагноз PPGL, проте не дозволяють провести диференційну діагностику злоякісної та доброякісної пухлини.

Діагностичні критерії

Базовим критерієм клінічного діагнозу є підтвердження підвищеної концентрації метаболітів катехоламінів у плазмі крові або їх підвищеної екскреції з сечею, а також визначення розташування пухлини при візуалізаційних дослідженнях. При PPGL, що не секретують катехоламінів, клінічний діагноз встановлюють на підставі результатів візуалізаційних та функціональних досліджень. Остаточний діагноз встановлюють на підставі гістологічного дослідження пухлини.

Діагностичний алгоритм - рис. IV.E.3-10.

Диференційна діагностика

Перш за все включає:

1) первинну артеріальну гіпертензію з симптомами гіперсимпатикотонії

2) напади тривоги,

3) псевдофеохромоцитому

4) гіпертиреоз

5) менопаузу

6) цукровий діабет (епізоди гіпо- або гіперглікемії),

7) зміни у ЦНС

8) прийом деяких лікарських засобів або наркотиків (кокаїн) 

У цих  станах можуть виникати симптоми, характерні для надлишку катехоламінів: пітливість, посилене серцебиття, блідість. Диференційну діагностику часто утруднює підвищення рівня катехоламінів та їх метаболітів при деяких станах, що протікають подібно до феохромоцитоми (зміни в ЦНС, гіперреактивність автономної нервової системи, гіпоглікемія, прийом наркотиків), проте показники катехоламінів в цілому нижчі, порівнюючи з PPGL (хибнопозитивні результати стосуються переважно концентрації в плазмі крові чи екскреції з сечею норметанефрину, але не метанефрину).

лікуваннявгору

Лікування пароксизмальної артеріальної гіпертензії

Пароксизмальну артеріальну гіпертензію в перебігу  PPGL можна контролювати за допомогою  фентоламіну в/в, зазвичай у дозі 2–5 мг; у разі необхідності струминне введення слід повторити.

Радикальне лікування

Методом вибору при катехоламін-секретуючих PPGL є їх хірургічне видалення.

Істотне значення має відповідна  підготовка хворого до операції, метою якої є зниження артеріального тиску, частоти серцевих скорочень, та досягнення контролю над пароксизмами артеріальної гіпертензії та інших симптомів, що залежать від рівня циркулюючих катехоламінів. З цією метою впродовж 10–14 днів застосовуються α-адреноблокатори: феноксибензамін (початкова доза 10 мг п/о 2 × на день, яку поступово збільшують до макс. 1 мг/кг м.т./добу, або доксазозин (спочатку 2 мг п/о в 1 дозі або розділеній на 2 прийоми, поступово збільшуючи до макс. 32 мг/добу), або празозин. У хворих зі значною тахікардією бажано додати кардіоселективний β-блокатор, але тільки після блокування α-рецепторів. Катехоламіни, що  секретуються феохромоцитомою, мають вплив як на α-, так і  на β-рецептори. Призначення β-блокатора без попередньої блокади α-рецепторів протипоказано, оскільки можлива посилена активація  цих рецепторів, і, як наслідок – значне підвищення артеріального тиску. Не слід призначати β-блокатори, які одночасно діють на α- та β-адренорецептори (лабеталол і карведілол). Згідно з клінічними  настановами Endocrine Society (2014) в якості передопераційної підготовки також  можна застосовувати блокатори кальцієвих каналів (напр., амлодипін 5–10 мг/добу). При підготовці хворого до операції важливою є корекція гіповолемії  шляхом адекватного поступлення натрію та рідини з метою уникнення ортостатичної гіпотензії.

Вважається, що α-рецептори добре заблоковані, якщо:

1) впродовж 24 год перед операцією не виявлено:

а) артеріального тиску >160/90 мм рт. ст.,

б) епізодів ортостатичної гіпотензії <80/45 мм рт. ст.;

2) протягом 7 днів перед операцією на ЕКГ не виявлено:

а) елевації сегмента ST  та інверсії зубця Т, 

б) екстрасистол (>1 впродовж 5 хв).

На теперішній час хірургічне видалення PPGL, розташованих у черевній порожнині, зазвичай виконується лапароскопічним доступом. Вибір методу операції (лапароскопічна чи класична) тим не менш залежить від індивідуальної оцінки.

Вибір методу хірургічного видалення PPGL, розташованих у грудній клітці або у ділянці голови та шиї, залежить від їх локалізації, віку пацієнта та ступеня поширення хвороби.

МоніторИнгвгору

Після оперативного лікування PPGL необхідне багаторічне спостереження за пацієнтом, що включає контроль артеріального тиску та концентрацій метоксиамінів у плазмі. Перше їх визначення після операції, з метою раннього виявлення можливого рецидиву пухлини або появи гормонально-активних метастазів, слід провести через 6–12 міс. в залежності від клінічної картини (генетична схильність, множинні пухлини), а  в подальшому — щорічно.

ПРОГНОЗвгору

У більшості пацієнтів хірургічне лікування призводить до зникнення симптомів та нормалізації артеріального тиску. 

профілактикавгору

У разі сімейних  генетично обумовлених синдромів,  складовою яких є феохромоцитома, істотне значення мають генетичні дослідження  членів родини  та скринінгові  (гормональні, візуалізаційні й функціональні) дослідження з метою раннього діагностування захворювання (розд. IV.K.2.2).