Фізіологія

Яєчник – це парний орган, розташований в очеревинній порожнині, об’ємом 6–8 мл, збудований з кіркової та мозкової речовини. Кіркова речовина зосереджує фолікули та строму. Мозкова речовина утворена із пухкої сполучної тканини, в якій розміщені судини, нерви та гілюсні клітини.

Фолікули яєчника утворюють функціональні одиниці, у кожній з яких знаходиться ооцит (овоцит, яйцеклітина), оточений соматичними клітинами. Розвиток яєчникових фолікулів називається фолікулогенезом. Фолікулогенез – це процес, що охоплює зростання і дозрівання ооцитів, гранульозних клітин та формування порожнини у фолікулах – фолікулярної печери (антрум), а також їхнє рекрутування і селекцію для домінування. У жінки процес зростання і дозрівання яєчникових фолікулів від стадії примордіальних фолікулів до зрілих, здатних до овуляції, третинних пухирців Граафа, триває приблизно рік. Процес дозрівання фолікулів, спершу повільний, пришвидшується після утворення фолікулярної печери. Перша ознака початку стадії третинного фолікула – це формування печери посеред гранульозних клітин. Печера наповнюється фолікулярною рідиною, джерелом якої є як трансфер плазми, так і секреторна активність гранульозних клітин та оболонки фолікула. Бар’єр, утворений оболонкою гранульозних клітин, незначний, що дозволяє навіть відносно великим білкам плазми проникати у фолікулярну рідину. Проникність стінки фолікула дозволяє активно транспортувати воду всередину фолікула. Зміни у гранульозних клітинах супроводжуються трансформацією строми і шарів оболонки. Розвиток і остаточна доля фолікула залежать від формування печери, а також від об’єму і складу фолікулярної рідини. Фолікулярна рідина утворює середовище, в якому знаходяться регуляторні молекули, необхідні для подальшого розвитку гранульозних клітин та яйцеклітини. На цій стадії збільшується також і кількість фолікулів, що зазнають атрезії. Лише частина фолікулів розвивається далі: відбувається зростання, проліферація і диференціація клітин фолікула та селекція фолікулів, які домінують і досягають здатності до овуляції.

Увесь процес можна розподілити на дві частини: першу, незалежну від гонадотропінів, і другу (що триває ≈50 днів), яка залежить від фолікулостимулювального гормону (фолітропін, ФСГ). Спрощена модель фолікулогенезу базується на наявності 5-ти класів фолікулів: примордіального, преантрального, антрального, овулюючого і атретичного (під час репродуктивного періоду в яєчниках жінок присутні усі класи). Окрім зростання і дозрівання, важливим процесом, який регулює кількість яйцеклітин, є функціональна атрезія, що має незворотний характер. Основний механізм атрезії яєчникових структур – апоптоз (запрограмована клітинна смерть), який відбувається в ооцитах, гранульозних і лютеїнізованих гранульозних клітинах під час менструального циклу жінки. Апоптоз гранульозних клітин стосується усіх стадій дозрівання фолікулу і регулюється гонадотропінами (які вважаються факторами виживання), стероїдними гормонами, факторами росту, цитокінами, а також інтраоваріальними білками, які відповідають за виживання і смерть клітини.

Менструальний цикл, який називається також статевим або місячним, ґрунтується на комплексних гормональних і морфологічних змінах у яєчниках, матці та піхві, які повторюються через визначені проміжки часу. Зміни в яєчниках (що називаються оваріальним циклом) полягають у зростанні відібраного фолікула, який стає домінантним і досягає у першій (післяменструальній, фолікулярній) фазі циклу діаметр 18–20 мм. Далі відбувається розрив фолікула – овуляція. Яйцеклітина перед самим вивільненням з фолікула розпочинає попередньо призупинений перший мейотичний поділ, відбуваються почергові стадії: метафаза І, анафаза І та телофаза І, яка завершує перший поділ, утворюючи ооцит ІІ порядку і перше полярне тільце (полоцит). Другий мейотичний поділ відбувається до стадії метафази ІІ, коли утворюється друге полярне тільце. Ооцит продовжує ділення вже після виходу з яєчника.

У другій фазі циклу (передменструальній, лютеїновій) виникає жовте тіло. У фолікулі, в якому відбулася овуляція, гранульозні клітини перетворюються в лютеїнізовані клітини жовтого тіла; цей процес незворотний. Жовте тіло – це унікальна тимчасова ендокринна залоза, що функціонує упродовж короткого відтинку часу. Вона виникає із модифікованих гранульозних клітин та клітин оболонки (тека-клітин, текоцитів) яєчника, а також із капілярів і фібробластів. Основна функція жовтого тіла – продукування стероїдних гормонів, гздебільшого прогестерону, а також андростендіону та естрадіолу. У жовтому тілі виникають клітини двоякого типу, що відрізняються за виконуваною функцією та морфологією. Лютеїнізовані гранульозні клітини, які називаються також великими лютеїновими клітинами (гранульозні лютеїнові клітини), продукують значну кількість прогестерону, а також, ймовірно, естрогени, оскільки містять ароматазу. Ці клітини також містять релаксин – білковий гормон, який впливає на децидуальну трансформацію у слизовій оболонці матки і пригальмовує надмірну скоротливість м’язової оболонки. Другий тип клітин – це лютеїнізовані клітини теки, які також називають малими лютеїновими клітинами (текалютеїнові клітини), що продукують андрогени, а також 17-гідроксипрогестерон. Жовте тіло після овуляції зберігається доволі довго, щоб підготувати матку до імплантації ембріона шляхом підвищення рецептивності ендометрію. Якщо запліднення не відбувається, то, зазвичай, через 14 днів (±2 дні), продукція прогестерону у жовтому тілі призупиняється, розпочинається регрес жовтого тіла і воно перетворюється на неваскуляризований рубець (білувате тіло) – цей процес називається лютеолізом. У жінок, в яких відбулося запліднення та імплантація ембріона, функція жовтого тіла підтримується хоріонічним гонадотропіном людини (ХГЛ). Завдання ХГЛ – підтримувати продукцію прогестерону. Димерна форма ХГЛ складається із субодиниць α i β, які циркулюють у сироватці також поодинці. ХГЛ продукується клітинами трофобласту у період вагітності та клітинами деяких злоякісних новоутворень, наприклад трофобластичної хвороби вагітності та ембріональної карциноми.

У репродуктивний період жінки, упродовж понад 400 менструальних циклів слизова оболонка матки (ендометрій) зазнає повторюваної динамічної перебудови, яке базується на фазах зростання, диференціювання, регенерації та відлущування. Перебудова ендометрію координується циклічною дією яєчникових гормонів. У період менструальних циклів естрадіол, прогестерон і, меншою мірою, релаксин індукують морфологічні та функціональні зміни, внаслідок дії яких тканина набуває готовності до потенційної імплантації ембріона. Після запліднення присутність ембріона в матці спричиняє зміни епітелію, яким вистелений просвіт матки, та децидуальну трансформацію ендометрію (так званий діалог між бластоцистою та ендометрієм).

Менструальний цикл перебуває під контролем гіпоталамо-гіпофізарної системи, яка регулює зміни у секреції стероїдних гормонів яєчниками (рис. IV.F.1-1). Ініціатор змін, які відбуваються у менструальному циклі, – гіпоталамус, в якому продукується гонадотропін-рилізинг-гормон (гонадоліберин, ГнРГ) і генерується пульсовий ритм секреції цього гормону. Нейрони, які продукують і виділяють ГнРГ, групуються у мережу і розповсюджуються у декількох анатомічних ділянках гіпоталамуса. Переважно функціонують у дугоподібному ядрі, розташованому в медіобазальній частині гіпоталамуса. Більшість нейронів ГнРГ у головному мозку відсилають сигнали до серединного підвищення (eminencia mediana), що відповідає за секрецію нейрогормону до портальної системи кровообігу.

В людському організмі водночас утворюється більше, ніж одна молекулярна форма ГнРГ. Оригінальна форма, що ідентифікується як ГнРГ I, – фактичний регулятор гормональної осі гіпоталамус-гіпофіз-яєчник, а її будова ідентична в усіх ссавців та в обох статей. Експресія ГнРГ IІ відбувається усередині головного мозку та поза його межами. Роль цієї форми нейрогормону для людини ще не повністю досліджена. Не відомо, яку роль для людини відіграє форма ГнРГ IІІ. Власна реакція ГнРГ, що стимулює синтез рецептора ГнРГ, відбувається лише тоді, коли пульсові ритми відповідної амплітуди виникають кожні 60–90 хвилин. Постійна експозиція рецепторів ГнРГ до дії ГнРГ (або його аналогів) спричиняє втрату їхньої чутливості та призупинення дії всієї осі у сфері як гормональних, так і репродуктивних функцій. Створені з терапевтичною метою агоністи та антагоністи ГнРГ вступають в реакцію з рецептором ГнРГ і модифікують вивільнення гіпофізарних гонадотропінів внаслідок зниження чутливості рецепторів ГнРГ у гіпофізі.

У жінок основна нейрогормональна функція самостійно регулюється центрами гіпоталамусу і, незначною мірою, підпорядковується ритмічним змінам, що залежать від пори року, дня, сну і неспання, світла і темряви, а також епізодичних подразників (стрес, смоктання грудей, статевий акт).

ГнРГ стимулює секрецію гонадотропінів клітинами передньої частки гіпофіза (гонадотрофи). Ці клітини синтезують 2 гонадотропіни: лютропін (лютеїнізуючий гормон, ЛГ) та фолітропін (фолікулостимулювальний гормон гіпофіза, ФСГ), які є глікопротеїнами з відносно великою молекулярною масою (30–40 кДа). Названі гормони – це нековалентно зв’язані гетеродимери, що складаються із 2-х субодиниць (α i β). Субодиниці α спільні, а субодиниці β відповідають за специфічність обидвох гормонів. Гонадотропіни стимулюють яєчники жінок репродуктивного віку продукувати стероїдні гормони, відповідаючи, тим самим, за фемінізацію і здатність розмножуватися. Продукування гонадотропінів не припиняється після менопаузи, і їхня концентрація у крові значно зростає внаслідок згасання продукції естрадіолу яєчниками та відсутності негативного зворотного зв’язку.

На функцію яєчників впливає також пролактин (ПРЛ) – одноланцюговий пептидний гормон, що продукується переважно клітинами передньої частки гіпофіза (аденогіпофіза), які називаються лактотрофами, а також позагіпофізарними джерелами, такими як слизова оболонка матки, плацента, молочні залози або клітини системи мононуклеарних фагоцитів, а за умов патології – клітини деяких новоутворень. На секрецію ПРЛ впливає багато факторів; найважливіші з них: дофамін, тиреоліберин та естрогени. Надлишкова кількість ПРЛ, спотворюючи пульсаційну секрецію ГнРГ, може порушити менструальний цикл і спричинити тимчасове безпліддя (розд. IV.A.5.1). До 90 % ПРЛ, який секретується у кров лактотрофами, мають структуру мономеру, 8–20 % – димеру (молекулярна маса 45–50 кДа), 1–2 % – полімеру. Молекулярні форми гормону з молекулярною масою >60 кДа (big PRL – великий пролактин) і з молекулярною масою >150 кДа (big big PRL – макропролактин), мають малу спорідненість з рецептором і низьку біологічну активність. Основна фізіологічна функція ПРЛ у жінок полягає у підготовці молочних залоз до лактації у період пологів. Функціонуючи синергічно зі статевими стероїдами, ПРЛ забезпечує наступний ефект: мамотропний (збільшення маси молочних залоз), лактогенний (ініціювання виділення молока) і галактопоетичний (підтримування лактації). Безпосередній вплив ПРЛ на яєчники не прослідковується, натомість підтверджено, що надлишок гормону спричиняє недостатність жовтого тіла.

Висока концентрація ПРЛ в крові окрім післяпологового періоду, періоду лактації, функціональних порушень і застосування деяких ЛЗ, найчастіше спричинена аденомами гіпофіза (пролактинома – розд. IV.A.5.1). Низьку концентрацію ПРЛ в крові виявляють при гіпопітуїтаризмі (розд. IV.A.4).

Визначення концентрації ПРЛ у крові – це основний елемент діагностичної процедури при порушеннях менструального циклу і репродуктивної функції.

Гормональна функція яєчників. Клітини фолікулів (гранульозні, лютеїнізовані і тека-клітини), і, меншою мірою, клітини строми та гілюсні клітини яєчника секретують гормони: естрогени, прогестерон, андрогени, інгібіни, антимюллерів гормон (АМГ; синонім: мюллерівська інгібіторна субстанція [MIS]) та багато біологічно активних речовин, що мають паракринну дію. АМГ – це глікопротеїн. Головне його завдання – гальмування розвитку мюллерових каналів у зародків, які диференціюються за чоловічим типом. У жінок АМГ – це регулятор, який на ранніх стадіях пригнічує розвиток яєчникових фолікулів, продукується гранульозними клітинами преантральних фолікулів і малих антральних фолікулів. Вважається, що концентрація АМГ у крові відображає величину оваріального (фолікулярного) резерву в яєчниках. Під час репродуктивного періоду в здорових жінок концентрація гормону в крові з віком зменшується. Спостерігається зворотна кореляція між концентраціями АМГ) та ФСГ. Отже, концентрація АМГ в крові – хороший маркер величини оваріального резерву. Оваріальний резерв визначає здатність яєчника надавати доступ до яйцеклітин, які можуть бути успішно запліднені, що, в результаті, призведе до правильного розвитку ембріона, правильного перебігу вагітності і народження здорової дитини. Кількість яйцеклітин дозволяє оцінити оваріальний резерв, який з віком жінки прогресивно зменшується. Ця кількість відображає так званий біологічний вік яєчників і для лікарів, які займаються лікуванням безпліддя, цей показник важливіший, ніж календарний вік жінки.

Стероїдогенез в яєчниках відбувається у: 1) гранульозних клітинах і лютеїнізованих гранульозних клітинах, а також 2) у тека-клітинах (клітинах внутрішньої оболонки). Тека-клітини продукують андрогени (тестостерон та андростендіон), які лише у гранульозних клітинах підлягають подальшому перетворенню, відповідно, в естрадіол та естрон під впливом ароматази (CYP19) – ферменту, синтез якого стимулюється ФСГ. Описане явище, характерне для стероїдогенезу яєчників, має назву «двоклітинної теорії». У гранульозних клітинах виникає також АМГ.

Лютеїнізовані клітини жовтого тіла продукують здебільшого прогестерон. Жовте тіло продукує білки, необхідні для синтезу і транспортування холестеролу. Постійне надходження холестеролу необхідне для синтезу стероїдних гормонів.

Яєчники жіночих ембріонів у період між 18-м та 22-м тижнем вагітності зосереджують від 35 тисяч до 2,5 мільйонів примордіальних яйцеклітин. Ця кількість систематично зменшується упродовж життя жінки внаслідок 2-х процесів: овуляції та атрезії. Тільки ≈0,1 % примордіальних фолікулів виростають і досягають зрілості та здатності до овуляції.

У репродуктивному періоді в яєчнику зосереджується від 266 тисяч до 472 тисяч фолікулів, а під час менопаузи – лише 100–1000. У жінок віком ≤30-ти років атрезії зазнають здебільшого фолікули, які починають рости, а після 38-річного віку пришвидшується також атрезія фолікулів, які не ростуть (перебувають у стані спокою). Якість яйцеклітин знижується у середині 4-го десятиліття життя; це явище посилюється у віці близько 40-ка років і на початку 5-го десятиліття. Жінки 45-річного віку можуть і надалі мати яйцеклітини доброї якості, однак їхня фертильність вже знижена. На теперішній момент вік є найкращим показником якості яйцеклітин. Допоміжними є також дослідження:

1)        лабораторні – визначення концентрації ФСГ у крові на 3-й день циклу, стимуляція овуляції кломіфен цитратом (кломіфен-цитратний тест), визначення концентрації АМГ в крові;

2)        ультразвукові – обчислення кількості антральних фолікулів (antral follicle count – AFC).