Первинна недостатність яєчників

Первинна недостатність яєчників – це порушення їхньої репродуктивної та гормональної функції, що протікає зі зниженою концентрацією естрогенів та підвищеною концентрацією гіпофізарних гонадотропінів (переважно ФСГ) у крові.

1. Синдром передчасного виснаження яєчників (СПВЯ).

Клінічно визначається як призупинення функції яєчників у віці до 40 років. СПВЯ – гетерогенне, поліетіологічне порушення, яке може бути зумовлене хромосомними, генетичними, ферментативними, ятрогенними та інфекційними факторами. Порушення можуть виникати на різних стадіях розвитку яєчника: у препубертантний період, у період статевого дозрівання, а також у репродуктивному віці. Яєчникова недостатність може розвиватися упродовж багатьох років з періодами тимчасового покращення. Основні ознаки СПВЯ: аменорея, гіпоестрогенізм, підвищена концентрація гонадотропінів у крові, а також вегетативні симптоми, які виникають у 50 % жінок із СПВЯ. СПВЯ спостерігається в 1/100 жінок 40-річного віку та в 1/1000 жінок 30-річного віку. Дефіцит початкової кількості фолікулів (примордіальних фолікулів) спричинений порушеннями механізмів, що регулюють міграцію гамет, проліферацію оогоній та початок мейозу. Названі порушення можуть бути спричинені галактоземією, ятрогенними ушкодженнями (хіміотерапія і променева терапія), токсичним впливом забрудненого навколишнього середовища та аутоімунними захворюваннями. Необхідно підкреслити, що схожі порушення також виникають в інших органах, що продукують гормони, і в даний час вони класифікуються як деструктивні аутоімунні захворювання. До них належать: первинний гіпотериоз (хвороба Хашимото), ушкодження β-клітин острівців Лангерганса (цукровий діабет 1-го типу) і первинна недостатність кори надниркових залоз (хвороба Аддісона). СПВЯ спостерігається у 2–10 % жінок із хворобою Аддісона, за 5–14 років до її маніфестації. У 3 % жінок цей синдром супроводжується наднирковою недостатністю, що визначається як аутоімунний полігландулярний синдром (АПС) 1-го типу або 2-го типу (розд. IV.K.1).

Діагноз встановлюється на підставі двократного визначення, з інтервалом в ≥ 1 місяць, концентрації  ФСГ у сироватці крові – у жінок віком < 40 років показники > 40 МО/л характерні для СПВЯ. Також показана оцінка функцій надниркових залоз і щитоподібної залози. Відсутність або наявність фолікулів у яєчнику, визначена під час УЗД, не змінює ані прогнозу, ані тактики ведення. Біопсія яєчника не має діагностичної доцільності. Корисним може бути визначення концентрації АМГ, продукованого гранульозними клітинами яєчника, – при СПВЯ цей показник, зазвичай, низький або невизначальний. У 3–5 % випадків порушення може мати тимчасовий характер і через певний час менструальний цикл відновлюється і навіть виникає можливість настання вагітності. Зважаючи на це, пацієнткам, які хочуть завагітніти, необхідно виконати проби, що оцінюють оваріальний резерв.

Лікування ґрунтується на замісному введенні яєчникових гормонів. Пацієнток необхідно обстежувати кожні 6–8 міс. з метою моніторингу гормонального лікування і виявлення супровідних захворювань.

2. Дисгенезія гонад

Дисгенезія гонад найчастіше асоціюється з аномаліями статевих хромосом (розд. IV.H). Дисгенетична гонада – орган, в якому відсутні статеві клітини, характерні для яєчників або яєчок, збудований, здебільшого, із волокнистої сполучної тканини.

1) Повна («чиста») дисгенезія гонад з каріотипом 46, XX. Характеризується наявністю таких ознак: правильна тілобудова, нормальний інтелектуальний розвиток, статевий інфантилізм, дисгенетичні гонади з обидвох сторін. У хворих підтверджується первинна аменорея і немає ознак синдрому Шерешевського-Тернера. Статеві органи сформовані за жіночим типом. Після періоду статевого дозрівання при нормальному оволосінні не відбувається розвиток молочних залоз. Концентрація естрогенів у крові є низькою, натомість концентрація гонадотропінів підвищена. Інколи спостерігається незначна гіперандрогенія. Лікування полягає у введенні гормонів яєчника.

2) Повна («чиста») дисгенезія гонад з каріотипом 46, XY (синдром Сваєра, [Swyer]). Характеризується наявністю таких ознак: жіночий фенотип та жіночі внутрішні статеві органи (матка, маткові труби і піхва – це зумовлено тим фактом, що статеві гонади не продукують ані тестостерону, ані АМГ [розд. IV.H.3.2.1]), а також звичайний або високий ріст, статевий інфантилізм та первинна аменорея. За 15–20 % випадків синдрому Сваєра відповідає мутація гену SRY, який кодує транскрипційний фактор TDF. Мутація нівелює активність транскрипційного фактору TDF, що спричиняє розвиток плоду за жіночим типом. У невеликій кількості випадків синдрому Сваєра ідентифікується мутація генів NR5A1 i DHH. Ген NR5A1 кодує продукцію іншого транскрипційного фактору, який називається стероїдним фактором 1 (SF1). Цей білок контролює активність ряду генів, пов’язаних із продукцією статевих гормонів. Ген DHH містить інструкцію з утворення білків сімейства hedgehog, яке відповідає, зокрема, за процес диференціації ембріона за чоловічим типом. Мутації обидвох вказаних генів зумовлюють диференціацію за жіночим типом, попри наявність Y-хромосоми. Лікування ґрунтується на хірургічному профілактичному видаленні гонад (через загрозу розвитку герміном) і введенні гормонів яєчника. Жінки із синдромом Сваєра безплідні.

3) Синдром Шерешевського-Тернера – це вроджене захворювання, зумовлене втратою, частково чи повністю, генетичного матеріалу однієї з 2-х Х-хромосом (для повного розвитку яєчника та фолікулогенезу необхідні 2 функціональні Х-хромосоми). Характеризується наявністю таких ознак: низькорослість, порушення пропорцій тіла і (у більшої частини хворих) дисгенетичні гонади з обидвох сторін, наслідком чого є первинна аменорея. Недостатність половини статевих хромосом (що означає відсутність багатьох генів) спричиняє апоптоз ооцитів у фетальному періоді розвитку після 12-го тижня вагітності та їх цілковита втрату до 10-річного віку. Однак, у ≈30 % дівчат статевий розвиток упродовж пубертатного періоду до певного моменту прогресує, що може свідчити про наявність яєчникових фолікулів у яєчниках. Можна також виявити наявність вад скелетної системи, шиї, грудної клітки, серцево-судинної системи, шкіри та нігтів. Частина цих порушень є характерними аномаліями і визначаються як «стигми дизембріогенезу синдрому Шерешевського-Тернера», зокрема: «крилоподібна» шия, гіпоплазія молочних залоз та порушення пропорцій тіла (рис. IV.F.3-1). Геномний імпринтинг і каріотип, зокрема, тип і ступінь мозаїцизму, детермінують гетерогенність варіантів фенотипу жінок із синдромом Шерешевського-Тернера. З клінічної точки зору, надзвичайно важливо виявити Y-хромосому або залишкову Y-хромосому, оскільки у жінок із синдромом Шерешевського-Тернера існує високий ризик (10–30 %) розвитку злоякісного новоутворення – дисгерміноми. У ≈70 % випадків спостерігається каріотип 45, X. У жінок з мозаїчним каріотипом інколи виникають менструації, та навіть трапляються випадки вагітності (у 2–5 %). При підозрі на синдром Шерешевського-Тернера необхідно обов’язково провести цитогенетичне дослідження. Крім того, необхідно визначити концентрацію  ФСГ у сироватці крові (типові показники: > 40 МО/л), виконати УЗД органів малого тазу (мала матка, відсутність гонад або малі гонади без фолікулів), а також РГ скелетної системи (характерні зміни у п’ястковій ділянці [англ. -- Archibald's sign] і вертикальне подовження внутрішнього виростка стегнової кістки [англ. -- Kosowicz's sign]). За підрахунками, щороку у Польщі народжується ≈100 дівчаток із синдромом Шерешевського-Тернера, а жіноча частина популяції, якої торкнулася ця хвороба, налічує ≈9000 осіб. Суттєву проблему для здоров’я жінок із синдромом Шерешевського-Тернера становлять вади серця (у 30 %), вади сечової системи (у 30 %), рідше зустрічаються: артеріальна гіпертензія, гіпотиреоз, зниження слуху, вади мовлення, косоокість, дисплазія кульшового суглобу, ожиріння і порушення толерантності до глюкози. Розумовий і психічний розвиток дівчат із синдромом Шерешевського-Тернера у 95 % нормальний. Середній рівень інтелекту у цій групі прирівнюється до загальної популяції. Дівчатка із синдромом Шерешевського-Тернера можуть успішно завершити навчання, навіть на університетському рівні.

Лікування: ґрунтується на рекомендаціях щодо відповідної дієти (для осіб з ожирінням), введенні гормону росту (перед статевим дозріванням) та гормонів яєчника (розпочинаючи від малих доз естрогенів для дівчат у віці 14 років, а пізніше застосовується типова замісна гормональна терапія), натомість, у випадку виявлення Y-хромосоми також проводиться профілактичне хірургічне видалення гонад.

4) Синдром нечутливості до андрогенів (androgen insensitivity syndrome – AIS) -- це порушення, яке полягає у цілковитій або частковій нездатності клітин реагувати на андрогени. Це призводить до порушення маскулінізації статевих органів плоду та розвитку вторинних статевих ознак після статевого дозрівання. Це порушення торкається осіб чоловічої генетичної статі, тобто, з Y-хромосомою, а точніше – з правильним геном SRY. Особи з AIS мають каріотип 46, XY. Фенотип осіб із AIS варіює: від типових чоловіків із помірним порушенням сперматогенезу або зі зменшенням росту термінального волосся до повної нечутливості до андрогенів (complete androgen insensitivity syndrome – CAIS) та жіночого фенотипу.

CAIS діагностується, коли зовнішні статеві органи мають нормальну жіночу форму. Немовлята з CAIS народжуються із жіночим фенотипом і симптоми CAIS не проявляються до статевого дозрівання. Після статевого дозрівання в осіб із CAIS виникають: первинна аменорея, нормальний розвиток молочних залоз з блідим грудним соском і, в ⅓ випадків, відсутність пахвового оволосіння та слабкий ріст або відсутність лобкового волосся. Будова тіла жіноча. Жінки високого зросту і красиві. В осіб із CAIS наявні яєчка. Яєчка можуть локалізуватися всередині черевної порожнини, у пахвинних каналах і навіть у великих статевих губах. Ризик розвитку злоякісного новоутворення зі статевих клітин високий (≈2 %) і з віком зростає (у 25-річних – 3,6 %, у 50-річних – 33 %). Особи із CAIS не мають органів, які розвиваються з мюллерових каналів (маткових труб, матки, верхньої частини піхви).

Діагностика: ґрунтується на оцінці каріотипу та характерного фенотипу. Допоміжним також є визначення концентрації гормонів у крові. Концентрація ЛГ і тестостерону підвищена, порівнюючи з показниками норми для жінок схожої вікової категорії. Концентрація естрадіолу вища, ніж у чоловіків схожої вікової категорії. УЗД і МРТ візуалізують наявність яєчок та відсутність матки. МРТ доволі часто є необхідною для локалізації яєчок, коли вони розташовані всередині очеревинної порожнини.

Лікування: рекомендується видалення гонад до досягнення 25-річного віку. Особи, в яких видалено гонади, повинні лікуватися естрогенами до 50-річного віку.