Вторинна недостатність яєчників

Вторинна недостатність яєчників спричинена порушеннями гіпоталамо-гіпофізарної системи (розд. IV.A.4). У жінок репродуктивного віку домінують порушення менструального циклу – первинна або вторинна аменорея. Розвиток вторинних статевих ознак нормальний у більшості хворих, рідше спостерігається їхня гіпоплазія (переважно молочних залоз). Необхідно визначити концентрацію у сироватці крові ПРЛ, гонадотропінів, естрадіолу та андрогенів. Концентрація гормонів яєчника і гонадотропінів у крові низька. Реакції на прогестерон і кломіфен найчастіше негативні (відсутність кровотечі). Резерв гіпофіза щодо секреції ЛГ і ФСГ, що оцінюється за допомогою проби з ГнРГ, знижений. Проведення МРТ головного мозку з оцінкою гіпоталамо-гіпофізарної ділянки дає можливість діагностувати пухлину гіпофіза або інші зміни, що походять із довколишніх структур. МРТ з оцінкою нюхової цибулини необхідне у випадку порушення нюху.

1. Гіпогонадотропний гіпогонадизм (HH)

У жінок характеризується неповним розвитком або відсутністю функції яєчників, що проявляється первинною або вторинною аменореєю, а у випадку первинної аменореї– також і відсутністю основних ознак статевого дозрівання. У хворих спостерігається низька концентрація гонадотропінів (ЛГ i ФСГ), що є наслідком дефіциту ГнРГ. Більшість випадків гіпогонадотропного гіпогонадизму (HH) мають набутий характер і спричинені різними патологічними процесами, які порушують секрецію ГнРГ гіпоталамусом. HH може також виникнути як компонент різних вроджених синдромів. В останніх роках ідентифіковано чергові генетичні причини HH. У випадках, в яких виключено набуті причини, а не виявлено генетичної зумовленості, діагностується ідіопатичний або ізольований гіпогонадотропний гіпогонадизм (ІHH). На сьогодні відомо, що генетичні дефекти спостерігаються у ≈30 % випадків ІHH – причому це як хромосомні дефекти, так і мутації одиничних генів.

Випадки, в яких ІHH співіснує з порушенням нюху, визначаються як синдром Кальмана. На нинішній день розрізняють 6 форм синдрому Кальмана (розд. IV.F.3.2.2; див. також розд. IV.A.3.1.5). Підґрунтя для розрізнення: дефекти різних генів, відповідальних за виникнення порушень, а також різні фенотипи.

Випадки ІHH в осіб з нормоосмією відрізняються від синдрому Кальмана і визначаються як nIHH (normosmic idiopathic hypogonadotropic hypogonadism). Більшість таких випадків зумовлена мутацією гену, кодуючого рецептор ГнРГ, яка зумовлює часткову втрату функції цього рецептора.

Необхідно зазначити, що деякі гени пов’язані водночас як із синдромом Кальмана, так і з nIHH.

Синдром Кальмана 1-го типу спричинений мутацією гену KAL1, зчепленого з Х-хромосомою. Ген кодує аносмін 1 – позаклітинний адгезивний глікопротеїн, відповідальний за міграцію нейронів, які продукують ГнРГ, і за формування нюхової цибулини у фетальному періоді. Крім типових симптомів HH і порушень нюху , при синдромі Кальмана 1-го типу можуть спостерігатися синкінезії (70 % - дзеркальні рухи обидвох долоней) та однобічна агенезія нирки (30 %). Цей синдром досі ще не був описаний у жінок, а жінки-носії мутації не мають симптомів захворювання.

Синдроми Кальмана 2-го і 6-го типу спричинені мутаціями генів FGFR1 i FGF8, які кодують, відповідно, рецептор фактору росту фібробластів 1 і фактор росту фібробластів 8. Перша із цих мутацій спостерігається у 10 % випадків синдрому Кальмана 2-го типу, частіше у чоловіків, аніж у жінок. У цих випадках спостерігаються симптоми різного ступеня вираженості – від повної картини ІHH до лише симптомів запізненого статевого дозрівання. Синдром Кальмана 6-го типу – це різного ступеня ушкодження нюхової цибулини і порушення секреції ГнРГ. В обидвох типах синдрому можуть виникати порушення формування піднебіння з його розщепленням та порушення формування хрящів носа і вуха (≈30 %). Ці типи синдрому успадковуються за аутосомно-домінантним типом зі змінною пенетрацією.

Синдроми Кальмана 3-го і 4-го типу зумовлені, відповідно, мутацією генів, що кодують PROKR2 (рецептор прокінетицину) i PROK 2 (прокінетицин 2). Прокінетицин 2 – це пептид, який складається з 81 амінокислотного залишку, і відповідає за формування нюхової цибулини та міграцію нейронів ГнРГ. У пацієнтів із цими синдромами можуть додатково виникати синкінезії, епілепсія та агенезія зубів. Синдроми Кальмана 3-го і 4-го типу успадковуються за аутосомно-рецесивним типом.

Синдром Кальмана 5-го типу зумовлений мутацією гену CHD7, який кодує білок, що ремоделює хроматин (chromodomain helicase DNA-binding protein-7). Внаслідок мутації цього гену виникає синдром CHARGE (колобома райдужки, вади серця, мікрофтальмія, атрезія хоан, аномальні вушні раковини та/або глухота, дисфункція черепних нервів). Синдром успадковується за аутосомно-домінантним типом, у більшості випадків захворювання спричинене новою мутацією.

nIHH найчастіше зумовлений мутацією гену, який кодує рецептор ГнРГ(GNRHR). За підрахунками, 40–50 % випадків сімейного і ≈17 % спорадичного nIHH зумовлені мутацією рецептора. Клінічна маніфестація виникає з часткової втрати функції ГнРГ. Хвороба успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Нещодавно також було описано мутацію гену, який кодує ГнРГ(GNRH1). Ця мутація також успадковується за аутосомно-рецесивним типом.

nIHH може бути зумовлений мутацією гену для супресора метастазів (KISS1) або його рецептора GPR-54, що кодується геном KISS1R. Лігандом рецептора є пептидний фрагмент –кісспептин 10, білок, що відіграє важливу роль в ініціюванні пульсаційної секреції ГнРГ у період статевого дозрівання та у передачі сигналів зворотних зв’язків між нейронами ГнРГ та естрадіолом. nIHH, зумовлений мутацією KISS1, успадковується за аутосомно-рецесивним типом, натомість nIHH, зумовлений мутацією KISS1R, успадковується за аутосомно-домінантним типом.

Описано також випадки вираженого дефіциту гонадотропінів, зумовленого мутаціями генів TAC3 i TACR3, які кодують нейрокінін В (тахікінін 3) і рецептор тахікініну 3-го типу, що успадковується за аутосомно-рецесивним типом.

HH може також виникати у молодих жінок як наслідок розладів харчової поведінки, таких як неврогенна анорексіяабо неврогенна булімія – розд. XVI.E. Адаптація організму жінки до голодування призводить до порушень менструального циклу та неплідності. 90 % розладів, пов’язаних із харчовою поведінкою, спостерігається у молодих жінок віком до 25-ти років. Постійне зменшення калорійності споживаних харчових продуктів < 800 ккал/добу призводить до функціональної гіпоталамічної аменореї.

Функціональна гіпоталамічна аменорея (ФГА). У жінок, які активно займаються фізичними вправами та/або професійно займаються спортом, описано тріаду симптомів: гіпотрофія, вторинна аменорея та остеопороз. Зменшення калорійної вартості споживаної їжі, порушення енергетичного балансу та психічні чинники відіграють основну роль у патогенезі ФГА, що розвивається після досягнення статевої зрілості у молодих жінок.

Безпосередньою причиною ФГА є функціональне зниження секреції ГнРГ, що призводить до пригнічення пульсаційної секреції ЛГ і до зменшення продукції гіпофізомЛГ і ФСГ нижче рівня, необхідного для ефективного керування процесом фолікулозенезу в яєчниках.

Основою для діагностування ФГА є виявлення подовжених інтервалів між менструаціями, тривалістю >45 днів, і збереження зменшеної частоти менструацій упродовж ≥3-х міс., за умови виключення органічних причин. Під час фізикального обстеження необхідно врахувати: психічний стрес, харчову поведінку (зокрема дотримання дієт), фізичну активність (зокрема спортивні тренування, балетний танець), а також такі принципи, як перфекціонізм і сильна потреба соціального схвалення. Анамнез повинен також охоплювати дані щодо коливання показників маси тіла, залежностей і наявності в сімейному анамнезі порушень, що стосуються репродуктивних функцій та харчування.

Фізикальне обстеження повинно включати також і гінекологічне обстеження.

Діагностична тактика повинна включати такі лабораторні дослідження: проба на наявність ХГЛ, загальний аналіз крові, концентрація у крові електролітів, глюкози, бікарбонатів, сечовини, креатиніну, показників функціонального стану печінки та С-реактивного білка, а також дослідження гормонів –ТТГ, вільного тироксину, пролактину, ЛГ, ФСГ, естрадіолу, АМГ, загального тестостерону, ДГЕА-С i, у разі необхідності, 17-гідроксипрогестерону (у випадку підозри на некласичну гіперплазію кори надниркових залоз).

Проведення МРТ ділянки гіпофіза у дівчат з ФГА рекомендується у тому випадку, якщо спостерігаються: головний біль, порушення зору, блювання, надмірна спрага, нецукровий діабет, неврологічні симптоми із латералізацією, а також клінічні та лабораторні прояви, що свідчать про дефіцит або надлишок секреції гіпофізарних гормонів. Якщо затримка менструацій триває >6-ти міс., або наявна тяжка гіпотрофія, рекомендується вимірювання мінеральної щільності кістки (МЩК), застосовуючи методDXA.

Деякі експерти вважають, що жінок з попередньо діагностованим СПКЯ, в яких не виявлено гіперандрогенемії або гіперандрогенії, необхідно зарахувати радше до групи ФГА.

Лікування ФГА повинно зосереджуватися на модифікації стилю життя, прагненні гармонізувати психосоціальну поведінку та на відновленні менструального циклу, овуляції і фертильності. Потребує мультидисциплінарного підходу за участі зокрема дієтолога, психолога та спеціаліста, який займається лікуванням безплідності. Пацієнтки повинні усвідомлювати, що олігоменорея не виключає можливість настання вагітності.

Стаціонарне лікування показане у випадку серйозної брадикардії, гіпотензії та електролітних порушень.

Дівчатам з ФГА рекомендується відновлення енергетичного балансу шляхом підвищення калорійності споживаної їжі, зменшення фізичного навантаження під час спортивних тренувань, а також психологічна допомога, зокрема когнітивно-поведінкова терапія.

Не слід застосовувати гормональні контрацептиви виключно для відновлення менструального циклу або поліпшення МЩК, оскільки це може приховувати повернення природних менструацій, в той же час втрата кісткової маси і надалі прогресуватиме, якщо не буде вирівняний енергетичний дефіцит.

Якщо після проходження когнітивно-поведінкової терапії не відбудеться відновлення менструальних циклів, то в такому випадку рекомендується короткотривале трансдермальне застосування естрадіолу в поєднанні з пероральним вживанням прогестину. Дівчата із ФГА не повинні застосовувати бісфосфонати, деносумаб, тестостерон ані лептин для покращення МЩК. У рідкісних випадках дуже низької МЩК пропонується короткотривале лікування рекомбінатним паратгормоном для зменшення ризику переломів кісток.

Жінкам із ФГА, які хочуть завагітніти, передусім пропонується пульсаційне введення ГнРГ, а у випадку неефективності  – лікування гіпофізарними гонадотропінами. Спроба лікування кломіфен цитратом (CCCT) може бути ефективною лише у випадку достатньої концентрації ендогенних естрогенів. Припускається, що індукція овуляції у жінки із ФГА може проводитися лише тоді, коли її індекс маси тіла (ІМТ) досягне рівня ≥ 18,5 кг/м2 і буде вирівняно енергетичний баланс. В іншому разі, після настання вагітності існує великий ризик порушень розвитку плоду.

2. Гіпопітуїтаризм

Див. розд. IV.A.4.