Синдром полікістозних яєчників

лат. syndroma ovariorum polycysticorum

англ. polycystic ovary syndrome (PCOS)

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) – це гетерогенне порушення, яке характеризується надлишком андрогенів, порушенням овуляції, неплідністю, а також дисфункцією та полікістозом яєчників.

ЕТІОЛОГІЯвгору

У деяких пацієнток можна спостерігати сімейний характер ознак СПКЯ. Повідомлялося про гіперандрогенемію у 46 % сестер жінок, які хворіють на СПКЯ, у 22 % з них діагностовано маніфестний СПКЯ. Водночас і в матерів пацієнтокз СПКЯ було виявлено гіперандрогенемію, а у родичів чоловічої статі – підвищену концентрацію ДГЕА-С. Крім того, у сім’ях жінок із СПКЯ спостерігаються метаболічні порушення: ожиріння, інсулінорезистентність, порушення вуглеводного і ліпідного обміну. Встановлено великий перелік генів-кандидатів, однак жоден з них не несе відповідальності за виникнення маніфестного синдрому. Отже, вважається, що захворювання має мультигенне підґрунтя.

КЛІНІЧНА КАРТИНАвгору

Симптоми проявляються після досягнення статевої зрілості і зберігаються до клімактеричного періоду включно. У 75 % жінок спостерігаються порушення менструального циклу (рідкісні менструації або вторинна аменорея), а в ≈20 % жінок правильні менструальні цикли, але в більшості випадків ановуляторні. Часто спостерігаються шкірні симптоми гіперандрогенії (у 70 % – гірсутизм, у 20 %  – акне, у 5 % - андрогенна алопеція). Гіперандрогенемія виникає у 60–80 % жінок. Підвищена концентрація у крові вільного тестостерону і підвищений індекс вільних андрогенів підтверджують діагноз, однак не можна визнати їх діагностичними критеріями, оскільки лише у 20–40 % хворих результати достовірні. Концентрація у крові АМГ у 3–5 разів вища у жінок із СПКЯ, ніж у здорових жінок такого ж віку. Цей гормон продукується гранульозними клітинами і пригнічує фолікулогенез. Приблизно 50 % жінок із СПКЯ мають ожиріння, а інсулінорезистентність і гіперінсулінемія присутні навіть у 70 % пацієнток. Клінічно інсулінорезистентність може проявитися чорним акантозом (acanthosis nigricans). Порушена толерантність до глюкози спостерігається у 31 % жінок із ожирінням і в 10,3 % худорлявих жінок, а цукровий діабет 2-го типу, відповідно, у 7,5% i 1,5% жінок із СПКЯ. Порушення ліпідного обміну при СПКЯ включають знижену концентрацію холестерину ЛПВЩ та підвищену концентрацію холестерину ЛПНЩ і тригліцеридів. У ≈40 % жінок із СПКЯ підвищений ризик психічних і поведінкових розладів, які погіршують якість життя.

ДІАГНОстикавгору

Діагностичні критерії

На сьогоднішній день досі застосовуються діагностичні критерії СПКЯ відповідно до консенсусу ESHRE (European Society of Human Reproduction & Embriology) та ASRM (American Society of Reproductive Medicine), встановлені у 2003 році в Роттердамі. Постановка діагнозу базується на відповідності 2-м із 3-х вказаних нижче критеріїв:

1) рідкісні овуляції або їхня відсутність,

2) клінічні та/або біохімічні прояви гіперандрогенії,

3) ультразвукова картина оваріального полікістозу.

Необхідне виключення інших ендокринопатій. Найважливішим під час диференційної діагностики є виключення некласичної форми вродженої гіперплазії надниркових залоз з дефіцитом 21-гідроксилази (визначення концентрації в крові 17-гідроксипрогестерону, проба з АКТГ), порушень функції щитоподібної залози, гіперпролактинемії та синдрому Іценко-Кушинга.

Під час УЗД яєчників необхідно виявити >12-ти фолікулів діаметром 2–9 мм (принаймні в одному яєчнику) або збільшений об’єм (> 10 мл) принаймні одного яєчника. Цей критерій не застосовується до жінок, які приймають двокомпонентні протизаплідні таблетки, оскільки вони змінюють морфологію яєчників, особливо при СПКЯ. Дослідження необхідно провести у перші дні циклу (на 2-й–5-й день). Якщо підтвердиться домінантний фолікул (діаметром >10 мм) або жовте тіло, необхідно повторити УЗД під час наступного циклу. Якщо УЗД-картина СПКЯ не супроводжується порушеннями овуляції та гіперандрогенією, то діагностується безсимптомний перебіг полікістозу яєчників (мультифолікулярний яєчник [multifollicular ovary – MFO]).

На підставі вказаних вище критеріїв розрізняють 4 фенотипи пацієнток із СПКЯ: у першому фенотипі є відповідність усім критеріям, а в інших – лише 2-м.

Синдром, який характеризується гіперандрогенією, інсулінорезистентністю і чорним акантозом, називається HAIR-AN (hyperandrogenic insulin-resistance acanthosis nigricans syndrome).

Гіпертекоз – це рідкісне ускладнення, зумовлене гіперплазією в яєчнику “гнізд” лютеїнізованих гранульозних клітин, які продукують андрогени. Яєчник не має ознак полікістозу. Строма переважно гіперплазована. Причина порушення невідома. У жінок із таким порушенням спостерігаються ознаки вірилізації, підвищена концентрація тестостерону в крові, гіперінсулінемія та інсулінорезистентність.  Інсулінорезистентність при цьому синдромі спричинена дефіцитом інозитолу. Застосування міоінозитолу зменшує інсулінорезистентність, збільшуючи чутливість тканин до дії інсуліну.

Діагностична тактика

Постановка діагнозу СПКЯ базується на клінічній оцінці симптомів захворювання (особливо тих, що стосуються менструального циклу) та оцінці шкірних проявів гіперандрогенії (передовсім гірсутизму). Гірсутизм – це виникнення у жінок термінального оволосіння (грубе, пігментоване волосся) на андроген-чутливих ділянках за чоловічим типом. Найпоширеніша локалізація: біла лінія живота, верхня губа, підборіддя, бакенбарди, ділянка грудних сосків і грудини та крижово-поперекова ділянка (розд. IV.D.6.1). Інструментом, який найчастіше застосовується для кількісної оцінки ступеня вираженості гірсутизму, є шкала Феррімана-Ґоллвея  (рис. IV.D.6-1, табл. IV.D.6-1), за якою вираженість оволосіння оцінюється на 9-ти ділянках тіла, розподіляючи від 0 до 4 балів; сума балів ≥8-ми вважається індикатором гірсутизму (у жінок білої раси).

З лабораторних досліджень рекомендується визначення концентрації вільного тестостерону у крові або індексу вільного тестостерону (free androgen index – FAI) та АМГ. Концентрація АМГ у крові жінок із СПКЯ приблизно втричі вища від показників їхніх здорових ровесників і з віком повільніше знижується та корелює із показниками інсулінорезистентності і концентрацією ліпідів у крові, що вказує на участь цього гормону в патогенезі порушень, пов’язаних із СПКЯ. Вважається, що якщо концентрація АМГ у крові в одиничному визначенні становить >35 пмоль/л (5 нг/мл), можна діагностувати синдром, однак результати визначення АМГ у крові не належать до діагностичних критеріїв СПКЯ. Визначення вільного тестостерону менше придатні, однак сукупно із визначенням ДГЕА-С можуть допомогти диференціювати СПКЯ з андроген-секретуючими новоутвореннями. Андростендіон продукується як яєчниками, так і наднирковими залозами. Визначення андростендіону та співвідношення концентрацій андростендіону та ДГЕА-С не є суттєвим для діагностики СПКЯ, а важливе радше для розрізнення СПКЯ та некласичної форми вродженої гіперплазії надниркових залоз (NCAH). Для діагностування NCAH використовується визначення 17-гідроксипрогестерону. Якщо базовий результат становить >1,7 мкг/л, то необхідно виконати пробу із в/в введенням 250 мкг синтетичного кортикотропіну. Значення > 10 мкг/л у базових умовах або після стимуляції дозволяє діагностувати NCAH.

Хворим із СПКЯ необхідно виконати дослідження для виявлення факторів ризику серцево-судинних захворювань, враховуючи визначення глікемії натщесерце і проведення у всіх жінок із СПКЯ (незалежно від ІМТ), перорального глюкозотолерантного тесту. У випадку підтвердження нормальної толерантності до глюкози скринінговий тест необхідно повторювати кожні 2 роки (або частіше, якщо існують інші фактори ризику цукрового діабету). Жінкам із порушеною толерантністю до глюкози (ПТГ) дослідження необхідно проводити раз на рік із метою раннього виявлення і лікування цукрового діабету 2-го типу.

При встановленні діагнозу важлива роль належить оцінці УЗД-картини яєчників.

Диференційна діагностика

Під час диференційної діагностики необхідно враховувати:

1) синдром Іценко-Кушинга,

2) андроген-секретуючі новоутворення,

3) некласичну форму вродженої гіперплазії надниркових залоз (розд. IV.D.6.3),

4) тиреоїдну дисфункцію,

5) первинну і вторинну недостатність яєчників,

6) захворювання, що протікають із гіперпролактинемією,

7) захворювання із тканинною інсулінорезистентністю (метаболічний синдром, предіабет, цукровий діабет 2-го типу),

8) ідіопатичний гірсутизм,

9) вагітність.

ЛІКУВАННЯвгору

Лікування симптоматичне, воно залежить від актуальної мети. З огляду на хронічний перебіг захворювання, лікування буде довготривалим і охоплюватиме майже увесь репродуктивний період; припинення лікування спричинить рецидив симптоматики і загрожуватиме серйозними ускладненнями (див. нижче). У дівчат підліткового віку і в молодих жінок терапія є необхідною при порушеннях менструального циклу і шкірних проявах гіперандрогенізації. Жінки 25–40-річного віку лікуються з приводу безпліддя, а після 40-річного віку основна проблема – надмірно інтенсивні менструації і маткові кровотечі, спричинені гіперплазією ендометрію. Досягнення ефективного результату лікування залежить передовсім від нормалізації секреції андрогенів.

Нефармакологічне лікування

У випадку надмірної ваги або ожиріння – зниження маси тіла (дієта, фізичне навантаження).

Фармакологічне лікування

1.Лікарські засоби, які знижують синтез або гальмують дію андрогенів

Застосування у випадках гірсутизму результативне у 20–95 %, ефект настає через 6–12 місяців. У випадку облисіння ефект спостерігається після 3-х років (цикл росту волосся на голові триваліший). ЛЗ протипоказані при вагітності, необхідне одночасне використання протизаплідних засобів.

1) Ципротерону ацетат – застосовується при помірно вираженому гірсутизмі, акне і себореї, переважно у вигляді двокомпонентних таблеток, які містять також і етинілестрадіол. Можна застосовувати також і більші дози (25–100 мг/добу)  між 5-тим і 15-тим днем терапевтичного циклу, разом з іншими двокомпонентними таблетками або з трансдермальними естрогенами у так званому зворотному циклі. Необхідно перевіряти функцію печінки перед початком лікування, а потім через 2–3 місяці застосування ЛЗ, в подальшому – кожних 6 місяців. Вагітність можна планувати не раніше, ніж через 3 місяці після завершення лікування, оскільки ЛЗ нагромаджується у жировій тканині.

2) Спіронолактон – також блокує дію андрогенів; застосовується у дозах 50–200 мг/добу.

3) Дроспіренон – прогестин, похідний 17α-спіронолактону, має антимінералокортикостероїдний і слабкий антиандрогенний ефект. ЛЗ є складовою двокомпонентних протизаплідних таблеток.

4) Флутамід – блокує андрогеновий рецептор, зменшує синтез андрогенів і пришвидшує їхній метаболізм. Однак цей ЛЗ може викликати серйозні побічні дії, зокрема, медикаментозний гепатит (0,5 % випадків; може бути фатальним), тому перед лікуванням і після початку лікування необхідно контролювати функцію печінки. Флутамід не рекомендується для терапії гірсутизму.

2. Двокомпонентні протизаплідні таблетки

Їх можна застосовувати тривалий час, обираючи таблетки, що містять прогестин зі слабкою андрогенною дією. Ці ЛЗ ефективно пом’якшують симптоми гіперандрогенії, пригнічуючи секрецію ЛГ.

3. ЛЗ, які стимулюють овуляцію

У випадку безпліддя у жінок з СПКЯ застосовуються ЛЗ, які стимулюють овуляцію. Кломіфен цитрат зв’язується з естрогеновими рецепторами в гіпоталамусі і гальмує негативний зворотний зв’язок між естрадіолом та ГнРГ, нормалізуючи секрецію гіпофізарних гонадотропінів. Овуляція настає у 70–90 % жінок, які отримують цей ЛЗ, натомість вагітність настає у 40–50 % (з яких ≈⅔  упродовж перших 3-х циклів лікування). Ненастання достатньої кількості овуляційних циклів упродовж 6-ти місяців лікування вказує на резистентність до кломіфену, яка переважно торкається пацієнток з ожирінням, зі збільшеним об’ємом яєчників, зі значно підвищеною концентрацією вільного тестостерону і ЛГ у крові та з тканинною інсулінорезистентністю. Застосовуючи індукцію овуляції кломіфеном, необхідно контролювати лікування за допомогою УЗД та/або визначення естрадіолу у крові, оскільки це дозволяє уникнути одночасного розвитку численних фолікулів і багатоплідної вагітності. Відомо також, що кломіфен ефективний при індукції овуляції, але негативно впливає на цервікальний слиз та ендометрій, внаслідок чого знижується показник імплантації. Для стимуляції овуляції зазвичай застосовується кломіфен у дозі 50–150 мг/добу, розпочинаючи лікування між 3-м і 5-м днем після спонтанної або стимульованої прогестероном менструації. Індукція овуляції кломіфеном повинна обмежуватися до 6-ти циклів; поєднання кломіфену з дексаметазоном необхідно обміркувати у випадку лікування пацієнток із концентрацією  ДГЕА-С  >2,0 мкг/мл, якщо застосування самого кломіфену не було результативним.

Іншим вирішенням у випадку неефективного лікування кломіфеном може бути застосування інгібіторів ароматази. До ІІІ генерації цих ЛЗ належать летрозол і анастрозол, які використовуються для індукції овуляції у жінок із СПКЯ. Зниження концентрації естрогенів, зумовлене пригніченням ферменту ароматази, призводить до збільшення секреції гонадотропінів, які стимулюють дозрівання фолікула. Крім того, ЛЗ можуть проявляти в яєчнику місцеву дію, блокуючи конверсію андрогенів в естрогени, а накопичення внутрішньояєчникових андрогенів може підвищувати чутливість фолікулів, модифіковану внаслідок ампліфікації експресії гену рецептора ФСГ. На відміну від кломіфену, інгібітори ароматази не мають шкідливого впливу на ендометрій. Застосування летрозолу для індукції овуляції забороняється FDA, не рекомендується також і для лікування безпліддя при СПКЯ, однак новіші дані свідчать, що цей препарат безпечний.

У хворих, резистентних до описаного вище лікування, застосовується гонадотропін  (ФСГ) або хірургічне лікування – каутеризація яєчників. Третій етап лікування у цих випадках – застосування методів допоміжної репродуктивної технології.

4. Метформін

Застосовується, зокрема, для лікування хворих із надмірною вагою або ожирінням, у дозах 500 мг двічі або тричі на день. Знижує інсулінорезистентність і концентрацію вільного тестостерону та андростендіону у крові, може відновити регулярність менструального циклу та овуляторні цикли, не знижує  вираженість гірсутизму.

5. Лікування компонентів метаболічного синдрому  – розд. XVI.G.

УСКЛАДНЕННЯвгору

1) підвищений ризик розвитку цукрового діабету 2-го типу,

2) підвищений ризик виникнення метаболічного синдрому; існує ймовірність пришвидшеного розвитку атеросклерозу і передчасного виникнення серцево-судинних захворювань,

3) підвищений ризик розвитку апное уві сні,

4) безпліддя (73 % випадків СПКЯ),

5) патологічний перебіг вагітності,

6) атипова гіперплазія і рак ендометрію.

прогнозвгору

Прогноз щодо зникнення симптомів гіперандрогенізації добрий за умови систематичного лікування та моніторингу. При неплідності вагітність настає у 35–45 % випадків. Інформація про те, чи правильне лікування СПКЯ може захистити від виникнення ускладень, пов’язаних із метаболічним синдромом, відсутня.