Синдром множинних ендокринних неоплазій 1-го типу

англ. multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1)

Історичний огляд

1954 – перший опис (Wermer)

1997 – клонування гена MEN1, який кодує білок менін

визначеннявгору

Синдром множинних ендокринних неоплазій 1-го типу (MEН-1) – це спадкове захворювання, спричинене гермінальною мутацією гена MEN1, при якому гіперпаратиреоз супроводжується виникненням пухлин інших ендокринних залоз, найчастіше – нейроендокринними пухлинами підшлункової залози або аденомами гіпофіза.

епідеміологіявгору

MEН-1 зустрічається із частотою 1/30 000 і становить 1–3 % випадків гіперпаратиреозу.

етіологія і патогенезвгору

MEН-1 – це захворювання, яке успадковується за моногенним, аутосомно-домінантним типом. Ген MEN1 належить до генів-супресорів і кодує білок менін, а його мутація зумовлює втрату функції гена. Відсутність меніну сприяє процесові утворення пухлин у деяких залозах внутрішньої секреції (табл. IV.K.2-1); загалом, це аденоми, однак інколи трапляються також і карциноми.

клінічна картинавгору

MEН-1 – це найбільш гетерогенний полігландулярний синдром (табл. IV.K.2-1). Клінічна картина залежить від віку хворого та залучення окремих органів внутрішньої секреції, а також від гормональної активності пухлин та їхньої злоякісності.

1. Первинний гіперпаратиреоз

Див. розд. IV.C.3.1. Первинний гіперпаратиреоз найчастіше виступає першим симптомом MEН-1, він спостерігається у 95 % носіїв мутації гена MEN1 у віці до 40 років. Причиною є гіперплазія, рідше – численні дрібні аденоми усіх ПЩЗ. Майже ніколи не зустрічається карцинома цих залоз. Зазвичай захворювання тривалий час протікає безсимптомно.

2. Нейроендокринні пухлини підшлункової залози, шлунково-кишкового тракту, бронхів і тимусу

Див. розд. IV.J.3. Симптоми простежуються у 60 % пацієнтів, а секреторно неактивні пухлини можна інтраопераційно виявити у кожного пацієнта віком понад 40 років. В одного хворого можуть співіснувати різні типи нейроендокринних новоутворень підшлункової залози (напр., клінічно маніфестна інсулінома може супроводжуватися гормонально неактивними пухлинами). При MEН-1 існує суттєвий ризик метастазування нейроендокринної пухлини підшлункової залози.

1) гастриноми

Найчастіше зустрічаються дрібні пухлини дванадцятипалої кишки. MEН-1 діагностується у 25 % осіб зі синдромом Золлінгера-Еллісона (розд. III.D.5) – його симптоми виявляються приблизно на 10 років раніше, аніж у спорадичних випадках. Гастриноми часто метастазують у локальні лімфатичні вузли; метастази у печінку спостерігаються в ≈⅕ хворих, половина з яких проживе ≥5 років.

2) інсуліноми

Найчастіше вони малі і не дають віддалених метастазів, можуть бути множинними. Пухлини на фоні MEН-1 складають 8–10 % усіх інсуліном. Симптоми та діагностичні критерії такі самі, як і для спорадичної пухлини, натомість ризик рецидиву після хірургічного лікування вищий і становить ≈20 %.

3) інші пухлини підшлункової залози

Переважно вони неактивні, тобто їхній перебіг відбувається без клінічно очевидних гормональних порушень, хоча імуногістохімічне дослідження може часто виявляти продукування різних пептидів, а пухлини можуть візуалізуватися за допомогою рецепторної сцинтиграфії (рис. IV.K.2-1). Приблизно ⅓ безсимптомних пухлин продукують панкреатичний поліпептид (РР). Рідше виявляються гормонально активні пухлини, які секретують, зокрема, глюкагон, вазоактивний інтестинальний пептид (VIP; іноді водночас із пептидом, схожим на PTH, який може спричинювати гіперкальціємію) та GHRH (винятково рідкісні пухлини, половина з яких розвивається, однак, на фоні MEН-1).

4) інші нейроендокринні новоутворення

Нейроендокринні новоутворення (давніша назва – карциноїди; розд. IV.J.3.2) тимусу частіше виникають у чоловіків, а нейроендокринні новоутворення бронхів – у жінок. Приблизно 25 % нейроендокринних новоутворень тимусу виникають на фоні MEН-1, вони часто (>70 %) явно злоякісні, діагностуються на стадії метастазування. Нейроендокринні новоутворення бронхів у 20 % випадків проявляють ознаки локальної або віддаленої інвазії, а нейроендокринні новоутворення шлунка, що входять до складу MEН-1, характеризуються найчастіше доброякісним перебігом як новоутворення ступеня G1 (патоморфологічна класифікація залежно від ступеня диференціації нейроендокринних новоутворень – розд. IV.J.2.4).

3. Пухлини гіпофіза

Розподіл різних типів аденом гіпофіза схожий до розподілу при спорадичних пухлинах, із перевагою пролактином (>50%). Наступними щодо частоти є гормонально неактивні пухлини, а потім – соматотропіноми та інші різновиди пухлин. Припускається, що пухлини гіпофіза при МЕН-1 є більшими, ніж спорадичні пухлини, однак МЕН-1 лежить в основі лише 5 % усіх пухлин гіпофіза.

4. Інші пухлини ендокринних залоз

Пухлини надниркових залоз зустрічаються відносно часто, проте тільки у виняткових випадках виявляють гормональну активність – як аденоми, що розвиваються у корі надниркових залоз і продукують кортизол або альдостерон, чи ще рідше – як феохромоцитоми мозкової речовини надниркових залоз. Пухлини щитоподібної залози є радше проявом співіснування зобу з МЕН-1, аніж загального патогенетичного фону.

діагностикавгору

У сім’ях з відомою схильністю до МЕН-1 симптоми захворювання діагностуються раніше (загалом, у 2–4-тій декаді життя; у деяких випадках гіперпаратиреоз діагностовано у віці <10 років). Щоб підтвердити МЕН-1 у членів таких сімей, достатньо діагностувати 1 пухлину – ПЩЗ (або первинний гіперпаратиреоз), гіпофіза або підшлункової залози. У хворих без сімейного анамнезу необхідно діагностувати залучення ≥2-х із 3-х ключових для МЕН-1 органів ендокринної системи: ПЩЗ, підшлункової залози та гіпофіза.

Допоміжні дослідження залежать від локалізації пухлини та її гормональної активності (розд. IV.A.2, розд. IV.C.2, розд.IV.J.2). Дослідження гена MEN1 є вирішальним, але доволі складним, оскільки не існує жодних типових місць мутації і потрібно шукати їх у межах цілого гена; гермінальні (генеративні) мутації все ж таки вдається віднайти у 80 % хворих. У Польщі дослідження гена MEN1 проводяться у Центрі онкології – Інституті ім. М. Склодовської-Кюрі, відділення у м. Ґлівіце.[AJK1] 

Диференційна діагностика

Залежить від локалізації пухлини та її гормональної активності:

1) гіперпаратиреоз – спорадична форма зазвичай виявляється пізніше і частіше спостерігається у жінок, також може співіснувати з інциденталомою гіпофіза; сімейну (спадкову) форма необхідно диференціювати з доброякісною гіпокальційуричною гіперкальціємією та синдромом гіперпаратиреозу, перебіг якого супроводжується пухлиною верхньої або нижньої щелепи (табл. IV.K.2-2);

2) синдром Іценка-Кушинга – при МЕН-1 необхідно ретельно диференціювати адренокортикотропіному з ектопованою секрецією АКТГ нейроендокринним новоутворенням (локалізація малої пухлини, що ектоповано секретує АКТГ, у візуалізаційних дослідженнях може бути дуже складною – навіть рецепторна сцинтиграфія може бути негативною, трапляється також позитивна реакція на введення КРГ). Рідше зустрічається гормонально активна аденома або адренокортикальна карцинома.

3) синдром фон Гіппеля-Ліндау (табл. IV.K.2-2) – при сімейній формі пухлин підшлункової залози.

лікуваннявгору

Тактика лікування при окремих різновидах пухлин – розд. IV.A.5, розд. IV.C.3, розд. IV.J.3. Нижче подано відмінності, пов’язані з МЕН-1.

1. Первинний гіперпаратиреоз

Хірургічне лікування ускладнене багатовогнищевим характером захворювання, а рецидиви трапляються у половині випадків, тому при МЕН-1 хворих скеровують на оперування ПЩЗ з особливою обережністю, якщо ж перебіг захворювання безсимптомний, то операція не виконується. Операція – переважно це субтотальна (3 i ½ залози), зрідка тотальна паратиреоїдектомія; остання відбувається із трансплантацією невеликої кількості тканини до м’язів передпліччя. Водночас потрібно видалити тимус, в якому може розвинутися нейроендокринне новоутворення (карциноїд). Співіснування гіперпаратиреозу та гастрином не є показанням для хірургічного лікування ПЩЗ, хіба що фармакологічне лікування гастрином не усуває симптомів виразкової хвороби.

2. Гастриноми

Хірургічне лікування зазвичай неефективне, оскільки пухлини розвиваються мультифокально і часто метастазують. Отже, акцент робиться на застосуванні інгібіторів протонної помпи у великих дозах – хоча вони і підвищують ризик розвитку нейроендокринних новоутворень шлунка 1-го типу (оскільки їм сприяє ахлоргідрія), проте не погіршують перебігу спонтанних новоутворень 2-го типу, що зустрічаються при МЕН-1 (розд. IV.J.3.1.7). Альтернативою є лікування аналогами соматостатину. Див. також розд. III.D.5.

3. Множинні пухлини підшлункової залози

Не існує однозначно прийнятих критеріїв хірургічного лікування, якщо пухлини не секретують біологічно активних пептидів. Дехто сумнівається у потребі резекції усіх виявлених пухлин, оскільки існує ризик розвитку нових пухлинних вогнищ, і рекомендує хірургічне лікування лише тоді, коли діаметр пухлин становить >2,5–3 см, адже тоді ризик злоякісності є значним.

прогнозвгору

Залежить від різновиду пухлини, її гормональної активності та ступеня злоякісності. ≈⅓ хворих з МЕН-1 помирають внаслідок наявності високодиференційованого нейроендокринного новоутворення зі ступенем G2, причому, ⅔ з них – це хворі з новоутворенням підшлункової залози, а ⅓ – хворі з новоутворенням, розташованим в інших локалізаціях.

Прогноз при гіперпаратиреозі, акромегалії та хворобі Іценка-Кушинга, що розвивається на основі МЕН-1, схожий на прогноз при спорадичних випадках, проте для цих хворих існує ризик виникнення множинних пухлин, особливо це стосується ПЩЗ.