Синдром множинних ендокринних неоплазій 2-го типу

англ. multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN2)

Історичний контур

1959 – перший опис (Sipple)

1993 – клонування гена RET

визначеннявгору

Синдром множинних ендокринних неоплазій 2-го типу (МЕН-2) є спадковим захворюванням, зумовленим гермінальною мутацією гена RET, при якому медулярний рак щитоподібної залози супроводжується схильністю до феохромоцитоми надниркових залоз і гіперпаратиреозу, а в рідкісних випадках також і до неврином слизових оболонок або ж інших вроджених аномалій. Пухлини можуть виникати в усіх органах, в яких відбувається експресія протоонкогена RET, і, залежно від їхньої локалізації, розрізняють окремі клінічні синдроми.

епідеміологіявгору

МЕН-2 належить до рідкісних захворювань. У Польщі налічується ≈50 нових захворювань на рік.

етіологія і патогенезвгору

За розвиток МЕН-2 відповідає ген RET, розташований на 10-тій хромосомі, ембріональна мутація якого виявляється передовсім у С-клітинах щитоподібної залози та у клітинах мозкової речовини надниркових залоз. Ця мутація успадковується аутосомно-домінантним шляхом, з високою пенетрантністю. У носіїв мутації гена RET ризик розвитку медулярної карциноми щитоподібної залози сягає >95 %, феохромоцитоми – 30 %, гіперпаратиреозу – 15–30 %, неврином слизових оболонок та інших вроджених аномалій, що входять до складу симптому МЕН-2 – ≈5 % (табл. IV.K.2-3), а в носіїв мутації RET 918 – 100 %.

Дослідження ДНК у хворих на медулярну карциному щитоподібної залози дозволяє виявити мутацію RET у 95 % хворих із позитивним анамнезом у напрямку МЕН-2 і в 10 %, у кого цей анамнез негативний.

клінічна картинавгору

Найчастіше спостерігається синдром МЕН-2A, при якому медулярна карцинома щитоподібної залози супроводжується у частини хворих феохромоцитомою (маніфестує у 3-тій або 4-тій декаді життя). Найпізніше і найрідше розвивається первинний гіперпаратиреоз.

Деякі мутації гена RET асоціюються із дуже низьким ризиком феохромоцитоми і не передбачають схильності до гіперпаратиреозу. Тоді діагностується т. зв. сімейна медулярна карцинома щитоподібної залози (familial medullary thyroid carcinoma – FMTC), яка інтерпретується як різновид синдрому МЕН-2А. Американська тиреоїдна асоціація (АТА) 2015 року запровадила класифікацію таких мутацій, пов’язаних із ризиком розвитку медулярної карциноми щитоподібної залози.

При синдромі МЕН-2В медулярна карцинома щитоподібної залози, яка є особливо агресивною, розвивається вже у малих дітей і має поганий прогноз – супроводжується синдромом фенотипових аномалій, що охоплюють передовсім невроми та гангліоневроми слизових оболонок. Невроми язика надають йому типовий вигляд «з пошарпаними краями». Підслизові невроми губ спричиняють їхню випуклість. Гіпертрофія підслизових гангліїв у товстій кишці часто призводить до порушення її функцій. При МЕН-2В спостерігаються також інші характерні симптоми з боку скелетної системи – видовжена нижня щелепа, часто долучаються марфаноподібні ознаки. Ризик виникнення феохромоцитоми сягає ≈50 %, натомість ніколи не розвивається гіперпаратиреоз.

діагностикавгору

Встановлення діагнозу медулярної карциноми щитоподібної залози, феохромоцитоми та гіперпаратереозу – розд. IV.B.8, розд. IV.E.3 та розд. IV.C.3.

Оскільки медулярна карцинома щитоподібної залози найчастіше маніфестує першою і не має жодних характерних ознак, які дозволяють відрізнити спорадичну форму від спадкової, то у кожному випадку встановлення діагнозу цього типу карциноми необхідно оцінити ризик розвитку синдрому МЕН-2, досліджуючи ДНК. Це має основоположне значення як для тактики лікування самого хворого (для якого виявлення мутації дозволяє доволі детально оцінити агресивність тиреоїдної карциноми та ризик виникнення феохромоцитоми), так і для ранньої діагностики інших випадків карциноми в його сім’ї.

Диференційна діагностика

Необхідно враховувати й інші спадкові синдроми (табл. IV.K.2-2). Диференціювання з МЕН-1 непотрібне – обидва синдроми поєднує лише схожість найменування, тоді як патогенез і клінічна картина демонструють принципові відмінності.

Іноді необхідно диференціювати МЕН-2 зі синдромом фон Гіппеля-Ліндау (в якому описано надзвичайно рідкісні випадки співіснування пухлини надниркових залоз із медулярною карциномою щитоподібної залози), а якщо домінантним симптомом є феохромоцитома – також зі синдромом феохромоцитом і парагангліом.

лікуваннявгору

Принципи лікування окремих пухлин при МЕН-2 схожі на принципи лікування при ізольованих спорадичних випадках. Перед початком лікування медулярної карциноми щитоподібної залози необхідно перевірити наявність феохромоцитоми. У випадку їхнього співіснування необхідно передовсім прооперувати пухлину надниркових залоз (після відповідної фармакологічної підготовки), і тільки потім прооперувати щитоподібну залозу. Лікування задавнених форм охоплює також і лікування інгібіторами тирозинкінази, яке, проте, має паліативний характер.

Тактика після виявлення носійства мутації гена RET

Виявлення і характеристика мутації гена RET у хворого уможливлює обстеження його сім’ї стосовно носійства мутації. Таке обстеження повинні також пройти усі члени сім’ї хворого, особливо родичі 1-го ступеня споріднення. У сім’ях з МЕН-2А дослідження, спрямоване на виявлення носійства, необхідно провести до 5-річного віку, оскільки у випадку позитивного результату профілактична операція щитоподібної залози рекомендується саме у цьому віці. При синдромі МЕН-2В, зважаючи на швидший розвиток і більшу агресивність карциноми, операції виконуються одразу після досягнення 1-річного віку, отже, діагностика повинна проводитися відповідно раніше. Профілактична операція базується на тотальному видаленні щитоподібної залози (тиреоїдектомії) і найчастіше виявляє стан С-клітинної гіперплазії, а в ≈50 % випадків навіть мікроскопічні вогнища раку.