Фізіологія

Метаболізм глюкози

Нормальна регуляція концентрації глюкози у крові залежить головним чином від секреції інсуліну β-клітинами острівців Лангерганса та від дії інсуліну на клітини-мішені. Глюкоза всмоктується переважно у проксимальній частині тонкої кишки, а її розподілення у тканинах частково залежить від інсуліну. Складні вуглеводи перетравлюються в тонкому кишківнику глюкозидазами, які розщеплюють полісахариди до олігосахаридів та дисахаридів, а дисахариди потім до моносахаридів (α-глюкозидази розщеплюють сахарозу до глюкози та фруктози, а β-глюкозидази - лактозу до глюкози та галактози).

Абсорбована глюкоза метаболізується в клітинах організму, причому в гепатоцитах, м’язових та жирових клітинах - за обов’язковою участю інсуліну, в той час як у нейронах та еритроцитах інсулін не є для цього необхідним. Натще 60 % глюкози з крові використовується жировою тканиною. Після споживання вуглеводів периферичні тканини, переважно м’язова тканина, забирають 50–70 % поглиненої глюкози. Глюкоза транспортується через клітинну мембрану завдяки трансмембранним білкам, т. зв. транспортерам глюкози (GLUT) 1-10, які приєднуються до глюкози і переміщують її крізь клітинну мембрану.

Процес гліколізу (метаболізації глюкози) розпочинається з фосфорилювання глюкози за допомогою тканиноспецифічних гексокіназ. Після ізомеризації та подальшого фосфорилювання утворюється фруктоза-1,6-дифосфат, який розщеплюється специфічною альдолазою на тривуглецеві молекули дигідроксиацетонфосфату та гліцеральдегід-3-фосфату. Потім утворюються 1,3-дифосфогліцерин і НАДН.

Ці тривуглецеві молекули потім перетворюються на піруват, який в аеробних умовах включається в цикл трикарбонових кислот Кребса і використовується для отримання макроергічних сполук.

Поліольний шлях також відіграє важливе значення в метаболізмі глюкози. За нормальних умов він відповідає за метаболізм ≈3 % внутрішньоклітинної глюкози. Гіперглікемія супроводжується 10-кратним збільшенням активності поліольного шляху, при якому за участю альдозоредуктази глюкоза перетворюється на сорбіт, що сприяє зокрема зменшенню внутрішньоклітинного вмісту НАДФН та міоінозитолу, збільшенню співвідношення НАД+/НАДН та утворенню вільних радикалів.

Регуляція секреції інсуліну та інших пептидів острівців підшлункової залози

Глюкокіназа відіграє роль "сенсора" концентрації глюкози в β-клітині підшлункової залози. Підвищення концентрації глюкози та її метаболізму в β-клітині призводить до збільшення вироблення аденозинтрифосфату (АТФ), який викликає закриття АТФ-залежних калієвих каналів. Ці канали (рис. IV.L.1-1) представляють собою гетерооктамери, що складаються з 4-х субодиниць відповідного калієвого каналу (Kir 6.2) та 4-х субодиниць рецептора сульфонілсечовини (SUR1), що оточують відповідний калієвий канал. Субодиниці Kir 6.2 утворюють пори для проникнення іонів калію, а субодиниці SUR1 відіграють регуляторну роль. АТФ та похідні сульфонілсечовини індукують закриття калієвого каналу, тоді як АДФ і, напр. діазоксид, викликають відкриття каналу та вихід іонів калію. Інгібування відтоку іонів калію спричиняє деполяризацію мембрани β-клітини, що призводить до відкриття потенціал-залежних кальцієвих каналів та припливу іонів кальцію. Підвищена концентрація іонів кальцію в цитозолі викликає вивільнення інсуліну з гранул, а також активацію синтезу інсуліну та його накопичення в гранулах. Синтез інсуліну починається в ендоплазматичній сітці з вироблення препроінсуліну та його розщеплення до проінсуліну. Після його перенесення до апарату Гольджі в процесі дозрівання гранул, під дією ендопептидаз утворюється кінцевий продукт, яким, після поєднання з іонами цинку, є гексамери інсуліну та С-пептид.

β-клітини виділяють інсулін у дві фази. Перша фаза, швидка (рання), що триває до 10 хв, це «викид» інсуліну, накопиченого в зрілих гранулах. Інсулін, утворений de novo, виділяється в другій фазі. Цей процес триває довше, до 2 год після введення глюкози, і забезпечує більшу кількість інсуліну. Порушення першої фази секреції інсуліну може бути першою ознакою дисфункції β-клітини. На секрецію інсуліну також впливають різні регулюючі речовини (зокрема білки, дефекти яких можуть спричинити ЦД типу MODY [maturity onset diabetes of the young]), численні складові продуктів харчування, гормони та нейромедіатори (рис. IV.L.1-2).

α-клітини островців Лангерганса виділяють глюкагон, пептид, що складається з 29-ти амінокислотних залишків і утворюється з проглюкагону. Глюкагон є потужним стимулятором секреції інсуліну, який діє в поєднанні з системою аденілатциклази та цАМФ через G-білки. Так званий мініглюкагон становить до 5 % секреції α-клітин та короткочасно пригнічує секрецію інсуліну, відкриваючи калієві канали. Природними аналогами глюкагону є ГПП-1 та ГПП-2 (глюкагоноподібні пептиди, англ. GLP – glucagon-like peptides), що виділяються L-клітинами стінок кишківника, але суттєво відрізняються за своєю дією.

ГПП-1 відноситься до інкретинів, тобто факторів, що підвищують секрецію інсуліну після надходження їжі до шлунково-кишкового тракту; його дія полягає в стимуляції секреції інсуліну та пригніченні секреції глюкагону, а також сповільненні шлункового пасажу та зменшенні апетиту (т. зв. інкретинова вісь). ГПП-1 дуже швидко руйнується під дією дипептидилпептидази 4 (ДПП-4). Рецептори ГПП-1 знаходяться не лише на α- та β-клітинах підшлункової залози, але також в периферичних тканинах, таких як центральна та периферична нервова система, нирки, серце, легені та шлунково-кишковий тракт, тому припускається наявність системного ефекту ГПП-1. Глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид - ГІП (відомий також як шлунковий інгібуючий пептид – ШІП, glucose-dependent insulinotropic polypeptide – GIP), який секретується K-клітинами тонкої кишки, також має інкретиновий ефект. Рецептори до нього виявлені на α- та β-клітинах підшлункової залози, а також, зокрема, в жировій тканині та в центральній нервовій системі. ГІП має "модулюючий" вплив на глікемію: він стимулює секрецію глюкагону при гіпоглікемії та секрецію інсуліну при гіперглікемії. Активація ГІП- та ГПП-1 рецепторів на β-клітинах збільшує концентрацію цАМФ та, відповідно, кальцію у клітині, що, призводить до глюкозозалежного екзоцитозу інсуліну з гранул. Соматостатин, який виділяється δ-клітинами острівців Лангерганса, не відрізняється від секретованого гіпоталамусом, та також пригнічує більшість гормонально активних пептидів, та зокрема екзокринну функцію підшлункової залози і шлункову секрецію. РР-клітини підшлункової залози виділяють поліпептид підшлункової залози, який залишається під контролем симпатичної нервової системи, а його порушення спостерігаються при діабетичній вегетативній нейропатії.

Структура і механізми периферичної дії інсуліну

Інсулін є поліпептидом що складається з 2 амінокислотних ланцюгів: А (21 амінокислота) і В (30 амінокислот), поєднаних дисульфідними мостиками. Інсулін, подібно як інші поліпептиди, викликає свій метаболічний ефект на цільові тканини поєднуючись зі специфічним мембранним рецептором клітин-мішеней. Рецептор до інсуліну є гетеротетрамерним пептидом, що складається з 2 α та  2 β  субодиниць. Зустрічається в 2-х ізоформах (А і В) і належить до родини трансмембранних рецепторів, подібно як і рецептор інсуліноподібного фактору росту (IGF-1 [ІФР-1]). Субодиниця α рецептора знаходиться ззовні клітинної мембрани, натомість субодиниця β проходить крізь мембрану. З’єднання субодиниці α з інсуліном активує тирозинкіназу, яка локалізується у внутрішньоклітинній частині субодиниці β. Інсуліновий сигнал передається на позарецепторні структури, у тому числі на субстрати інсулінового рецептора (IRS), а також на ряд інших білків (зокрема Shc і APS). В залежності від напрямку активації каскаду сигнальних білків проявляються метаболічні ефекти інсуліну – транспорт глюкози, синтез білків, синтез глікогену, регуляція клітинної виживаності, гальмування ліполізу і глюконеогенезу, а завдяки інтеграції з ядерними рецепторами також активація реплікації ДНК (рис. IV.L.1-3).