Цукровий діабет

лат., англ. diabetes mellitus

Історична довідка

1550 до н.е. – найстаріший опис стану, що перебігає з поліурією та іншими ознаками, характерними для ЦД, в папірусі, знайденому в XIX ст. (папірус Еберса)

біля 200 – використання слова diabetes (сифон) для окреслення втрати рідини з організму, надмірного споживання води через спрагу, загальної дегідратації організму, що призводить до смерті (Аретеус з Каппадокії)

1797 – використання терміну diabetes mellitus (Rollo)

1869 – опис острівців підшлункової залози (Langerhans)

1824 – опис діабетичної коми (Prout)

1874 – опис ацидотичного дихання (Kussmaul)

1889 – відкриття зв’язку ЦД з острівцями Лангерганса – ЦД після панкреатектомії (Minkowski i von Mering)

1921–1922 – відкриття інсуліну (Paulescu) і застосування її для лікування ЦД (Banting, Best, McLeod, Collip)

1942 – відкриття цукрознижуючої дії похідних сульфонілсечовини (Loubatieres)

1955 – амінокислотна будова інсуліну (Sanger)

1980 – перший людський рекомбінований інсулін (Goeddel, Kleid, Bolivar)

1990 – перші інкретинові ЛЗ

1996 – перший аналог інсуліну

2016 – реєстрація для клінічного застосування першої помпи замкнутого циклу

Визначення

ЦД - це група метаболічних захворювань, які характеризуються гіперглікемією, обумовленою порушенням секреції або дії інсуліну. Хронічна гіперглікемія при ЦД пов’язана з пошкодженням, дисфункцією і недостатністю різних органів, особливо очей, нирок, нервів, серця і кровоносних судин (визначення ВООЗ).

Класифікаціявгору

Сучасна класифікація ЦД (ВООЗ від 1999 р., дещо модифікована в 2019 р.) заснована на 2-х основних принципах :

1) враховує етіологічні і, що є новиною, також клінічні фактори

2) уможливлює модифікацію приналежності до типу ЦД у міру того, як буде виявлена етіологія.

Основні типи ЦД:

1) ЦД 1-го типу – викликаний руйнуванням β-клітин підшлункової залози аутоімунним (у більшості випадків) або невизначеним (ідіопатичний) процесом, що зазвичай призводить до абсолютного дефіциту інсуліну

2) ЦД 2-го типу – викликаний поступовим порушенням секреції інсуліну, яке розвивається в умовах інсулінорезистентності; найчастіший тип

3) гібридні форми ЦД:

а) латентний аутоімунний діабет у дорослих (раніше LADA [latent autoimmune diabetes of adults], вважався ЦД 1-го типу)

б) ЦД 2-го типу з тенденцією до кетозу

4) ЦД відомої етіології – табл. IV.L.3-1

5) некласифікований ЦД – тимчасове окреслення у випадку неоднозначного діагнозу

6) гіперглікемія, вперше виявлена під час вагітності – гестаційний ЦД або ЦД у вагітних, див. розд. IV.L.4.2.

Усе частіше зустрічаються поєднання різних типів ЦД – т. зв. подвійний або навіть потрійний ЦД, врахований в цьому поділі як гібридні форми ЦД.

епідеміологіявгору

ЦД є соціальним захворюванням – поширеність захворювання перевищує 1 % і постійно зростає. За прогнозами очікується, що у 2030 р. на світі буде ≈360 млн хворих на ЦД, а у 2040 році - ≈640 млн. Захворюваність зростає у всіх вікових групах, і найбільше серед людей середнього віку (45–64 роки). Це явище особливо виражене в країнах, що розвиваються, і відображає тенденцію до діагностування хвороби в більш ранньому віці, а не, як дотепер, збільшення поширення захворювання з віком. Лише 50 – 60 % випадків - це так званий відомий ЦД, а решта 40 – 50 % - невідомий (не діагностований) ЦД. ООН визнала ЦД неінфекційним епідемічним захворюванням.

ЦД 1-го типу

Поширеність захворювання у Польщі оцінюється на 0,3 %. Захворюваність (в перерахунку на 100 000 осіб за рік) у Польщі, як і в більшості країн, зростає з середини 90-х рр. ХХ ст.; у 1989–2004 роках становила в середньому 10,2 і демонструвала чітку тенденцію до зростання. Існують етнічні (нижча захворюваність серед негроїдної, ніж європеоїдної раси), географічні (більша захворюваність у Північній, ніж у Південній Європі: в Італії 6,5 [крім Сардинії], а у Фінляндії 42,9) та сезонні (більша захворюваність взимку, можливо як результат частіших вірусних інфекцій та меншої фізичної активності) відмінності. Вік дебюту: діти, підлітки та молодь, зазвичай <30-го року життя; 2 піки захворюваності - більший пік на 10-12-му році життя (роком раніше у дівчаток, ніж у хлопців), менший на 16–19-му році життя.

ЦД 2-го типу

Поширеність захворювання у Польщі становить 1,6–4,7 % (є повідомлення про більшу поширеність серед міської популяції), у середньому 3,5 % (за даними ВООЗ), на світі від 1 % (Китай) до >50 % (індіанці Піма та деякі мікронезійські племена). Захворюваність (на 100 000 осіб за рік) у Польщі оцінюється на ≈200. Вік дебюту: загалом у віці >30-ти років, захворюваність зростає з віком до 70-го року життя, а потім зменшується. Смертність: у Польщі ≈15 на 100000 осіб (>75-го року життя – >120), 70 % смертей через серцево-судинні ускладнення.

Інші типи ЦД

ЦД з відомою генетичною етіологією типу MODY становить 3-5 % усіх випадків ЦД. MODY-діабет, перманентний неонатальний ЦД та мітохондріальний ЦД класифікуються як моногенний ЦД. Захворюваність вторинним ЦД (хвороби підшлункової залози, ЦД, індукований ліками) зростає з віком і становить 3,6/100 000/рік.

етіологія і патогенезвгору

ЦД 1-го типу

1. Генетична схильність

Ризик виникнення ЦД 1-го типу у братів і сестер осіб із цим захворюванням становить ≈ 6 %, а у монозиготного близнюка хворої людини – 36 %. Це свідчить про відносно низьку пенетрантність генів-кандидатів, пов’язаних із розвитком ЦД 1-го типу у європеоїдної раси. Щонайменше 24 регіони в геномі людини пов'язані з ЦД 1-го типу, тобто можуть сприяти руйнуванню β-клітин острівців підшлункової залози. Найсильніша асоціація ЦД 1-го типу виявляється з локусом, ідентифікованим як IDDM1, асоційованим з людськими лейкоцитарними антигенами (HLA) у головному комплексі гістосумісності (MHC) на хромосомі 6. Антигени цієї області можуть брати участь в аутоімунній відповіді, а точніше – у презентації аутоантигенів Т-лімфоцитам. Таким чином, поліморфізми генів, що кодують пептидні ланцюги молекул HLA, можуть впливати на аутоімунну відповідь на тригерні фактори запального процесу при ЦД. Гаплотипи HLA-DRB 1*03.DQ2 та HLA-DRB1*04.DQ8 збільшують схильність до ЦД 1-го типу, тоді як інші, напр. HLA-DQ6, мають захисну дію. Співіснування різних гаплотипів, що впливають на аутоімунну відповідь, та їх взаємодія можуть обумовлювати час виникнення, перебіг захворювання, його динаміку та клінічну форму.

Поліморфізм гена, який знаходиться на хромосомі 11p15 (т. зв. локус IDDM2), який відповідає гену інсуліну, має менше патогенетичне значення, подібно як поліморфізми інших генів.

2. Аутоімунний процес

Перебіг знищення β-клітин при аутоімунному процесі – рис. IV.L.3-1. Якщо існує генетична схильність (спадкові фактори ризику переважають над захисними), то після дії тригерного фактору (напр. вірусів, бактерій або аліментарних факторів – див. нижче) розвивається аутоімунна реакція і розвивається запалення острівців підшлункової залози (insulitis). Цей процес характеризується появою в крові антитіл – до острівцевих клітин (ICA), до інсуліну (IAA), до глутаматдекарбоксилази (анти-GAD) або до білкової тирозинфосфатази (IA-2) та інших – за багато місяців, а навіть років перед появою симптомів ЦД, після чого виникає поступова втрата секреторної функції β-клітин, що починається зі зникнення швидкої (ранньої) фази секреції інсуліну. Наступними етапами є: предіабет, що проявляється скоріше короткотривалим порушенням толерантності до глюкози, а потім – маніфестний (явний) ЦД.

Тригерний фактор (вірус, токсин тощо) викликає експресію аутоантигену. Антигени, що вивільняються з β-клітини, обробляються в макрофагах, а потім, разом з HLA II класу, презентуються Т-лімфоцитам (CD4+). Активовані Т-лімфоцити викликають гуморальну та клітинну відповідь (рис. IV.L.3-2); також утворюють цитокіни, такі як інтерлейкін-2 (ІЛ-2) та інтерферон-γ (ІФН-γ). Цитокіни активують цитотоксичні Т-лімфоцити (CD8+) і NK-клітини, тоді як активовані В-лімфоцити утворюють аутоантитіла. ІФН-γ з Т-лімфоцитів стимулює макрофаги, які вивільняють токсичні для β-клітин вільні радикали та оксид азоту. Знищення β-клітин триває доти, поки зберігаються антигени цих клітин.

Процес знищення β-клітин продовжується ще деякий час після маніфестації ЦД, при цьому про наявність секреторних резервів β-клітин свідчить можливість виявлення С-пептиду в сироватці крові. Зникнення С-пептиду з сироватки крові означає повне знищення β-клітин та закінчення аутоімунного процесу, що, як правило, асоціюється зі зникненням через деякий час аутоантитіл.

Роль в індукції аутоімунної реакції приписується:

1) вірусам – головним чином вірусу паротиту, Коксакі В, ЦМВ, ретровірусам, вірусу краснухи, ВЕБ, HAV, вірусу поліомієліту та вірусам грипу; вони можуть безпосередньо вражати β-клітини або викликати аутоімунну відповідь

2) харчовим білкам

а) білки коров’ячого молока – через подібність β-казеїну та лактоглобуліну до антигенів β-клітин, може бути шкідливим раннє годування немовлят коров’ячим молоком (це ще знаходиться на етапі досліджень та профілактичних випробувань). Годування грудним молоком може мати захисний ефект, сприяючи толерантності до перорального інсуліну, оскільки воно містить у ≈4 рази більше інсуліну, ніж коров’яче молоко. Аутоімунна відповідь, що веде до ЦД 1-го типу, також може бути спровокована деякими добавками, що виробляються з молокопродуктів.

б) білки зернових – на роль гліадину вказує у 5–10 разів частіше виникнення целіакії і у >30 разів частіша наявність аутоантитіл до антигенів, характерних для целіакії, таких як тканинна трансглютаміназа (розд. III.E.2.1), в осіб із ЦД 1-го типу, ніж у загальній популяції.

ЦД 2-го типу

В етіопатогенезі ЦД 2-го типу головну роль відіграють 2 явища:

1) взаємодія між генетичними факторами (моногенним або [найчастіше] полігенним успадкуванням) та факторами оточуючого середовища

2) різний ступінь порушення секреції інсуліну і периферична інсулінорезистентність.

1. Генетична схильність

Може відігравати роль моногенне успадкування, але не визначено генів, що відповідають за захворювання.

Окрім генів, відповідальних за MODY-діабет (див. Проміжні форми ЦД) до генів-кандидатів зараховуються гени транспортера глюкози 2 типу (GLUT2), калієвих каналів, рецепторів до сульфонілсечовини, кальцієвих каналів і цілого "каскаду" внутрішньоклітинного обміну кальцію (напр. кальмодуліну) та структурних білків гранул, що виділяють інсулін.

За інсулінорезистентність, окрім обумовленого генетично дефекту інсулінового рецептора (описано >10 сімей), можуть відповідати гени, які кодують пострецепторні білки, такі як субстрати рецептора до інсуліну, протеїнкінази, серинкінази, транспортери глюкози. Найбільше даних про поліморфізми в різних популяціях стосується гена кальпаїну, рецептора вітаміну D та пероксисомного проліфератор-активованого рецептора γ (PPAR-γ).

Безсумнівний діабетогенний вплив має поліморфізм генів, відповідальних за вироблення і секрецію багатьох речовин і гормонів, що утворюються жировою тканиною (зокрема адипонектин, резистин, лептин ФНП-α; розд. XVI.A), які можуть мати вирішальний вплив на ступінь інсулінорезистентності і завдяки своїй ролі в патогенезі метаболічного синдрому брати участь у розвитку ЦД 2-го типу (розд. IV.L.4).

Перелічені поліморфізми найімовірніше проявляють діабетогенний вплив в поєднанні з іншимим поліморфізмами генів, відповідальних за секрецію і дію інсуліну, а також із факторами навколишнього середовища.

2. Фактори середовища

Різке збільшення частоти зустрічальності ЦД 2-го типу пояснюється факторами навколишнього середовища (рис. IV.L.3-3).

1) Ожиріння, особливо абдомінальне, є найсуттєвішим середовищним (набутим) фактором ризику ЦД 2-го типу. Загроза виникнення ЦД зростає в міру того, як збільшується індекс маси тіла (ІМТ; body mass index – BMI; рис. IV.L.3-4) та співвідношення окружності талії до стегон (waist-hip ratio – WHR). Чіткий епідеміологічний зв’язок між ожирінням і ЦД 2-го типу пов’язаний з інсулінорезистентністю, викликаною ожирінням. Надмірне вироблення вільних жирних кислот абдомінальною жировою тканиною посилює окислення жирів у м’язах і печінці, що гальмує метаболізм глюкози завдяки зменшенню активності гексокінази. Ця „ліпотоксичність” по відношенню до метаболізму глюкози вимагає компенсаційної секреції інсуліну β-клітинами. Посилена секреція інсуліну, особливо за наявності генетичної схильності до її порушення, в осіб із ожирінням швидше призводить до виснаження резерву β-клітин і критичного порушення метаболізму глюкози. Негативний вплив ожиріння на розвиток ЦД також може бути пов’язаний зі збільшенням об’єму адипоцитів та їх несприятливим ендокринним профілем (посилення секреції лептину, резистину і ФНП-α, та зменшення секреції адипонектину) та зі стимуляцією адренергічної системи. Суттєвий діабетогенний вплив має надмір абдомінальної жирової тканини, також у осіб без ожиріння (визначеного на підставі індексу маси тіла) (див. також розд. XVI.D).

2) Низька фізична активність не лише сприяє розвитку ожиріння, але також гальмує окислення глюкози, зменшує активність клітинних транспортерів глюкози (GLUT4) і посилює ефект посиленого вироблення вільних жирних кислот.

3) Інші фактори ризику, які визначають групи підвищеного ризику виникнення ЦД – див. Діагностика.

Клінічна картинавгору

Суб’єктивні симптоми неспецифічні і гетерогенні, пов’язані з типом ЦД і динамікою перебігу хвороби. Більше половини випадків ЦД 2-го типу протікає безсимптомно.

Типові симптоми ЦД це:

1) посилений діурез (поліурія)

2) посилена спрага (полідипсія)

3) слабкість та сонливість, спричинені зневодненням (осмотичний діурез внаслідок глюкозурії)

4) схуднення (рідше).

Ці симптоми частіше з’являються при ЦД 1-го типу, ніж 2-го, аналогічно, як і кетоацидоз та кетоацидотична кома, які бувають першою поміченою маніфестацією ЦД 1-го типу, особливо у дітей та молоді (див. Ускладнення). Рідкісним симптомом є схильність до гнійних інфекцій шкіри чи інфекцій сечостатевої системи. Необхідно ретельно питати хворих про всі перелічені скарги, оскільки часто вони їх не помічають або самі не розповідають про них.

Суттєве значення має сімейний анамнез. Виникнення ЦД в ≥3-х поколіннях схиляє до пошуків MODY-діабету. Наявність ЦД, артеріальної гіпертензії або ожиріння в родині хворого в сумнівних ситуаціях більше вказує на ЦД 2-го ніж 1-го типу.

Об’єктивні симптоми ЦД 1-го типу:

1) симптоми зневоднення, зазвичай помірно виражені – зменшення еластичності шкіри, сухість шкіри та слизових оболонок

2) схуднення

3) атрофія підшкірної тканини (рідко).

Симптоми кетоацидозу та кетоацидотичної коми – див. Ускладнення.

У 85 % випадків ЦД 2-го типу розвивається ожиріння, найчастіше абдомінального типу.

Природний перебігвгору

ЦД 1-го типу

Залежить від темпу знищення β-клітин (рис. IV.L.3-5). Раптове виснаження секреторних резервів β-клітин підшлункової залози у дітей і молоді є причиною гострого початку захворювання (першими поміченими симптомами якої бувають кетоацидоз та кетоацидотична кома) та лабільного перебігу ЦД зі схильністю до коливань глікемії від гіперглікемії до гіпоглікемічної коми. Лабільний перебіг ЦД пришвидшує розвиток хронічних ускладнень, які можуть з'являтись вже через 5 років від початку хвороби. Лікування спрямоване на якнайкращу компенсацію ЦД за допомогою інтенсивної інсулінотерапії.

Перебіг ЦД 1-го типу, діагностованого у дорослих осіб, незважаючи на наявність усіх типових симптомів не є таким динамічним, а симптоми наростають повільно, деколи протягом кількох місяців.  Зазвичай, хвороба не розпочинається з кетоацидотичної коми, хоча з'являються симптоми кетоацидозу. Проте повільніший, багатомісячний перебіг може через неконтрольовану гіперглікемію ініціювати розвиток хронічних ускладнень. Інсулінотерапія дозволяє добре контролювати глікемію і, як правило, загальмувати розвиток хронічних ускладнень ЦД.

ЦД 2-го типу

ЦД 2-го типу це хвороба з динамічно змінним перебігом, який прогресує від домінуючої інсулінорезистентності, через компенсаторну гіперінсулінемію, до виснаження секреторних резервів β-клітин (рис. IV.L.3-6). На початковому етапі розвитку ЦД 2-го типу зменшена чутливість до інсуліну компенсується все більш інтенсивним його виділенням β-клітинами, що може призводити до пізніх епізодів гіпоглікемії  (3-4 год після прийому їжі); розвиваються порушення вуглеводного обміну, які ще не відповідають діагностичним критеріям ЦД (дисглікемія). Якщо з обумовленою генетично або факторами середовища (ожиріння, низька фізична активність) інсулінорезистентністю співіснує полігенно обумовлений дефект секреції інсуліну, то секреторний резерв β-клітин виснажується відносно швидко. Якщо секреторна здатність β-клітин висока, то гіперінсулінемія (яка компенсує гіперглікемію) може довго зберігатись і сприяти розвитку атеросклерозу. Коли секреторні резерви β-клітин починають виснажуватися, ефективним є призначення, окрім ЛЗ, що підвищують чутливість до інсуліну, також ЛЗ, що стимулюють секрецію інсуліну. Проте подальше вичерпання секреторних резервів β-клітин є причиною неефективності пероральних ЛЗ і вимагає інсулінотерапії. Британське дослідження UKPDS  підтвердило цей прогресуючий характер захворювання, який вимагає адаптації лікування до актуальної патофізіологічної ситуації. Метаболічна декомпенсація загрожує швидшим розвитком хронічних ускладнень (див. нижче).

Гібридні форми ЦД

1. Латентний аутоімунний діабет у дорослих

Характеризується тривалим, „тліючим” перебігом, ймовірно, обумовленим деяким „балансом” генетичних факторів, які сприяють або перешкоджають розвитку аутоімунного процесу. Повністю клінічна картина розгортається на 4-й або 5-й декаді життя, що може призвести до помилкового використання пероральних ЛЗ замість безумовного призначення інсулінотерапії. Надмірна вага зустрічається частіше, ніж при ЦД 1-го типу, а при імунологічних дослідженнях зазвичай виявляється наявність лише анти-GAD антитіл. Багаторічний перебіг, здавалося б, легкої гіперглікемії, навіть з періодичним регресом біохімічних порушень, може сприяти підступному розвитку хронічних ускладнень, тому на момент діагностування латентного аутоімунного ЦД у дорослих часто вже присутня нефропатія або ретинопатія.

2. ЦД 2-го типу з тенденцією до кетозу

Припускають, що ця форма захворювання пов’язана з етнічною приналежністю. Досі не описано її випадків серед європеоїдної популяції; може проявлятися з симптомами кетоацидозу, як типовий ЦД 1-го типу, а вже через кілька тижнів або місяців лікування не вимагати інсулінотерапії. Характеризується підвищеним ризиком рецидивів кетозу.

Діагностикавгору

ЦД досить часто протікає безсимптомно (до 20 % випадків у польському дослідженні Screen-Pol), проте разом з цим призводить до розвитку хронічних ускладнень, особливо серцево-судинних, які є основною причиною смерті цих хворих.  Ускладненням також сприяють порушення вуглеводного обміну, які передують ЦД. Саме тому слід прагнути до раннього встановлення діагнозу, здійснюючи активний скринінг ЦД і предіабету. З огляду на малосимптомний або безсимптомний перебіг діагноз повинен встановлюватися за допомогою лабораторних досліджень. Актуальні критерії значною мірою визначені на підставі ризику хронічних ускладнень.

Алгоритм діагностики ЦД – рис. IV.L.3-7.

Допоміжні дослідження

Лабораторні дослідження

1) гіперглікемія (при випадковому визначенні, натще або після навантаження глюкозою – див. Діагностика)

2) глюкозурія (іноді)

3) антитіла до острівцевого апарату підшлункової залози (розд. IV.L.2.8) при ЦД 1-го типу; антитіла анти-GAD характерні для латентного  аутоімунного ЦД у дорослих

4) концентрація С-пептиду у сироватці – знижена або не визначається при ЦД 1-го типу, підвищена в початковій фазі ЦД 2-го типу, коли домінує інсулінорезистентність та зростає секреція інсуліну, натомість, знижена після вичерпання секреторних резервів β-клітин

5) порушення ліпідного обміну – підвищена концентрація загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і тригліцеридів, знижена концентрація холестерину ЛПВЩ, аномальна модифікація ліпідних частинок (напр. дрібні щільнічастинки ЛПНЩ [див. розд. I.E.4])

6) кетонові тіла у сечі або їх підвищена концентрація у сироватці (при кетоацидозі)

Відхилення при інших ускладненнях ЦД – див. Ускладнення.

Встановлення діагнозу ЦД становить показання для проведення скринінгу захворювань щитоподібної залози: визначення ТТГ і анти-ТПО при ЦД 1-го типу і ТТГ при ЦД 2-го типу.

Термінологія і діагностичні критерії гіперглікемічних станів

1. Предіабет або стан підвищеного ризику ЦД (praediabetes)

Діагностується за наявності ≥1-го з нижче вказаних відхилень:

1) порушення глікемії натще (ПГН; impaired fasting glucose – IFG)  — глікемія натще у межах 5,6–6,9 ммоль/л (100–125 мг/дл); є показанням до виконання ПГТТ (див. нижче; рис. IV.L.3-7)

2) порушена толерантність до глюкози (ПТГ; impaired glucose tolerance – IGT) – глікемія через 120 хв після перорального навантаження 75 г глюкози (ПГТТ – розд. IV.L.2.9.1) у межах 7,8–11,0 ммоль/л (140–199 мг/дл)

2. Цукровий діабет

Діагностується в 4-х ситуаціях:

1) глікемія при випадковому визначенні ≥11,1 ммоль/л (200 мг/дл) i типові симптоми гіперглікемії (посилена спрага, поліурія, слабкість)

2) глікемія при випадковому визначенні ≥11,1 ммоль/л (200 мг/дл) без типових симптомів гіперглікемії та одноразово (в інший день) глікемія натще ≥7,0 ммоль/л (126 мг/дл)

3) глікемія натще двічі (визначена в різні дні) ≥7,0 ммоль/л (126 мг/дл)

4) глікемія через 120 хв після перорального навантаження 75 г глюкози (ПГТТ) ≥11,1 ммоль/л (200 мг/дл). Згідно з рекомендаціями ADA, якщо відсутні однозначні симптоми гіперглікемії, слід підтвердити результат – можна ще раз визначити глікемію з того самого зразка крові або провести ПГТТ в інший день.

Перевага надається визначенню глікемії в плазмі венозної крові (розд. IV.L.2.1). Дослідження натще означає забір крові 8–14 год від останнього прийому Їжі. ПГТТ виконується, якщо результат одноразового визначення глікемії натще становить 5,6–6,9 ммоль/л (100–125 мг/дл), або коли при глікемії <5,6 ммоль/л (100 мг/дл) існує аргументована підозра на порушення толерантності до глюкози

Клінічні рекомендації American Diabetes Association (ADA) дозволяють діагностувати цукровий діабет за допомогою визначення HbA1c за умови відповідності стандартам DCCT, тобто визначення методом HPLC: предіабет діагностується, якщо HbA1c складає 5,7–6,4 % (39–46 ммоль/моль), а ЦД при HbA1c >6,5 % (48 ммоль/моль), проте в Польщі не рекомендується діагностувати ЦД на підставі значення HbA1c.

Діагностику гіперглікемічних станів не слід проводити під час гострої фази іншого захворювання, безпосередньо після травми чи хірургічного втручання, після голодування ані під час прийому (навіть короткотривалого) ЛЗ, що можуть підвищувати глікемію.

Активний скринінг ЦД

Значна частина випадків ЦД протікає безсимптомно, тому необхідним є активний пошук, тобто виконання діагностичних досліджень (глікемія натще або ПГТТ). Дослідження необхідно проводити 1 х/ рік, якщо існують фактори підвищеного ризику ЦД:

1) раніше діагностований предіабет (ПГН або ПТГ)

2) надмірна вага або ожиріння (ІМТ ≥25 кг/м2 або окружність талії >80 см у жінок і >94 см у чоловіків)

3) ЦД у батьків або брата/сестри

4) низька фізична активність або раптове припинення фізичної активності

5) приналежність до суспільної або етнічної групи з підвищеною захворюваністю на ЦД

6) перенесений гестаційний ЦД

7) народження дитини масою >4 кг

8) артеріальна гіпертензія (≥140/90 мм рт. ст.)

9) ХС ЛПВЩ <1,0 ммоль/л (40 мг/дл) або концентрація тригліцеридів >1,7 ммоль/л (150 мг/дл)

10) синдром полікістозних яєчників

11) захворювання серцево-судинної системи

12) муковісцидоз (дослідження 1 х/рік від 10-го року життя в період без загострень з боку дихальної системи, у хворих, які не отримують ГК).

Активного пошуку ЦД вимагають також всі особи >45-го року життя, проте дослідження рекомендується проводити рідше – раз на 3 роки. Принципи активного пошуку ЦД у вагітних жінок – розд. IV.L.4.

Проміжні форми ЦД

Розрізнення ЦД 1-го та 2-го типу часто не є однозначним. Це враховує актуальна класифікація ВООЗ, що дозволяє діагностувати некласифікований ЦД, якщо неможливо визначити його форму. У деяких випадках діагностувати тип ЦД стає простіше лише в міру тривання захворювання. Виділення в цій класифікації гібридних форм ЦД також враховує можливість виникнення вуглеводних порушень, що мають деякі типові риси ЦД як 1-го, так і 2-го типу. Одна з цих форм, яка має основні ознаки ЦД 1-го типу (етіологія та дефіцит інсуліну), але протікає під "маскою" ЦД 2-го типу (розвивається протягом тривалого часу і проявляється в більш пізньому віці), є т. зв. латентний аутоімунний діабет у дорослих (раніше відомий як LADA, який вважався формою ЦД 1-го типу). Варто зазначити, що від ЦД 1-го типу, що розвивається у молодих людей, він відрізняється, як правило, менш лабільним перебігом (завдяки більшому збереженому секреторному резерву β-клітин острівців підшлункової залози) та частішим співіснуванням надмірної ваги, ожиріння чи інших характерних рис метаболічного синдрому. З іншого боку, формами, подібними до ЦД 2-го типу (які принаймні деякою мірою піддаються пероральному лікуванню), але з фенотиповою „маскою” ЦД 1-го типу (розвиваються раніше) – це типи ЦД відомої етіології, діагностування яких, як правило, вимагає підтвердження генетичними дослідженнями: MODY-діабет (maturity onset diabetes of the young), перманентний неонатальний ЦД та мітохондріальний ЦД, які класифікуються як т. зв. моногенний ЦД, спричинений мутацією одного гена (див. нижче). Все частіше діагностується ЦД 2-го типу у дітей та підлітків, а також поєднання або співіснування різних форм ЦД.

1. Латентний аутоімунний діабет у дорослих (раніше LADA)

Це ЦД аутоімунної етіології, що має повільний перебіг, зараховується до ЦД 1-го типу та проявляється у дорослих осіб. Повільний розвиток хвороби характеризується періодами прискореного знищення та потім регенерації β-клітин (рис. IV.L.3-5). Знищення β-клітин поступово прогресує до зрілого та похилого віку. Зазвичай ЦД проявляється після 35-го року життя, часто також у людей із надмірною вагою та здавалося б чутливістю до похідних сульфонілсечовини. Велике практичне значення має диференціювання цієї форми ЦД від ЦД 2-го типу (який характерний для більш старшого віку), оскільки діагностування аутоімунного ЦД вимагає застосування інсуліну. У пацієнтів із надмірною вагою або ожирінням перевага надається використанню метформіну в комбінації з інсуліном. В особи віком 30-60 років, з нещодавно діагностованим ЦД, клінічно без інсулінозалежності, але худої, без артеріальної гіпертензії, ожиріння, ЦД 2-го типу в сімейному анамнезі, натомість з аутоімунними захворюваннями в анамнезі (включаючи сімейний) необхідно визначати антитіла до глутаматдекарбоксилази (анти-GAD), оскільки їх наявність підтверджує аутоімунну природу захворювання, характерну для цієї форми ЦД. Визначення антитіл до острівцевих клітин (ICA; проте можуть бути відсутні у деяких пацієнтів) та С-пептиду (низька концентрація) може бути корисним при постановці діагнозу. В обґрунтованих випадках визначається наявність аутоантитіл до інших органів (напр. щитоподібної залози, парієтальних клітин шлунку) з огляду на можливість співіснування інших аутоімунних захворювань.

2. Моногенний ЦД

Обумовлений мутацією одиночного гена, яка призводить у більшості випадків до дефекту секреції інсуліну; становить 1–2 % всіх випадків ЦД. Остаточний діагноз встановлюється на підставі результату генетичного дослідження. Діагностика моногенного ЦД є важливою з огляду на можливість сімейного прогнозування та лікування (незважаючи на дуже молодий вік хворих) похідними сульфонілсечовини аж до припинення їх ефективності.

MODY-діабет є проміжною формою у віці, типовому для ЦД 1-го типу, але з клінічним перебігом, подібним до ЦД 2-го типу. Є результатом генетично обумовленого порушення секреції інсуліну, успадковується як аутосомно-домінантна ознака. Хромосомне розташування мутації різноманітне, і тому гетерогенною є клінічна картина. MODY-діабет виникає на 15-35-му році життя і характеризується виникненням у багатьох поколіннях однієї родини. Найбільш поширеним є MODY-діабет, пов'язаний із мутацією гена HNF1A (MODY3) або гена глюкокінази (MODY2); інші - табл. IV.L.3-1. ЦД, пов’язаний з мутацією гена HNF1A, зазвичай проявляється до 25-го року життя, а в сім’ї пацієнта з ЦД зустрічається у ≥2-х поколіннях та ≥2 особи захворіли в молодому віці. На початку захворювання при ПГТТ виявляється значне підвищення глікемії, часто при нормальному рівні глюкози в крові натще, а результати дослідження антитіл, типових для аутоімунного ЦД, негативні. Класично виникає глюкозурія, зумовлена ​​зниженим нирковим порогом глюкози. У подальшому, незважаючи на кілька років тривання захворювання, все ще визначається С-пептид і не має тенденції до кетоацидозу, що відрізняє MODY від ЦД 1-го типу і уможливлює пероральне лікування. Через виснаження секреторних резервів β-клітин та підвищений ризик розвитку хронічних ускладнень ЦД слід враховувати необхідність припинення лікування похідними сульфонілсечовини та ініціації інсулінотерапії. ЦД, пов'язаний з мутацією гена глюкокінази, проявляється вже у ранньому дитинстві, і його характерною ознакою є постійно підвищений рівень глюкози натще, проте зазвичай <8,0 ммоль/л (144 мг/дл), та незначне збільшення глікемії при ПГТТ (<4,6 ммоль/л [82,8 мг/дл]). Наявність ЦД в одного з батьків збільшує ймовірність захворювання. Насправді секреція інсуліну не порушена, але через мутацію гена глюкокінази секреція інсуліну стимулюється ​​дещо вищою концентрацією глюкози в крові. Перебіг захворювання легкий, ацидозу та кетозу немає. Фармакотерапія, як правило, неефективна, і найкращий спосіб лікування цієї форми MODY-діабету – це застосування відповідної дієти з виключенням простих вуглеводів.

Перманентний неонатальний ЦД (permanent neonatal diabetes) є формою ЦД, яка проявляється до 6-го місяця життя, та виникає внаслідок мутації генів, відповідальних за структуру калієвого каналу Kir6.2 та рецептора сульфонілсечовини SUR1, яку у більшості випадків можна ефективно лікувати похідними сульфонілсечовини. У всіх пацієнтів із перманентним неонатальним ЦД проводяться генетичні тести, які насамперед включають пошук мутацій гена KCNJ11, що кодує білок Kir6.2. Виявлення цієї мутації дозволяє навіть через багато років інсулінотерапії припинити прийом інсуліну та замінити його похідним сульфонілсечовини (глібенкламідом). У другу чергу здійснюється пошук мутацій в генах інсуліну, в гені, що кодує білок SUR1 (ABCC8), і в гені глюкокінази.

Мітохондріальний ЦД - це ЦД, пов’язаний з дефектом секреції інсуліну, також може бути спричинений мутаціями мітохондріальної ДНК і успадковується виключно від матері; в сімейному анамнезі зустрічаються випадки глухоти. Проявляється рано, можуть також спостерігатися інші аномалії:

1) глухота (синдром MIDD)

2) міопатія, енцефалопатія і лактацидоз (синдром MELAS)

3) нецукровий діабет, глухота та атрофія зорового нерва (синдром Вольфрама – DIDMOAD). Ступінь порушення виділення інсуліну може бути різний, тому при лікуванні застосовуються дієта, похідне сульфонілсечовини або інсулін. Не слід застосовувати метформін з огляду на підвищений ризик лактацидозу.

Лікуваннявгору

Лікування ЦД є комплексним і вимагає застосування декількох, а іноді й всіх нижче перелічених методів одночасно. До них належать:

1) терапевтичне навчання

2) дієтичне лікування

3) фізичне навантаження

4) фармакологічне лікування

а) неінсуліновими ЛЗ

б) інсуліном

5) боротьба з факторами серцево-судинного ризику, особливо артеріальної гіпертензії  та порушень ліпідного обміну

6) лікування ускладнень ЦД.

Нефармакологічне лікування має таке саме значення як і фармакотерапія і необхідне при кожному типі ЦД. Воно полягає на впровадженні здорового способу життя (називаного також терапевтичним) що охоплює урізноманітнення харчування, регулярні фізичні навантаження, відмову від вживання алкоголю і тютюнопаління, а також забезпечення оптимального режиму сну та уникнення стресу.

Навчання

Терапевтичне навчання за своїм значенням подібне до лікувального харчування, фізичних вправ та фармакотерапії ("Хто більше знає про цукровий діабет, той живе довше" – Джослін [Joslin]). Важливим елементом навчання є вироблення у пацієнта навичок, необхідних, щоб справлятися з хворобою (включаючи уникнення гострих ускладнень ЦД – гіпоглікемії та гіперглікемії), та вироблення поведінки, яка полегшить співпрацю при командному лікуванні та сприятиме більш суворому дотриманню терапевтичних рекомендацій. Навчання слід повторювати і постійно контролювати їх результати – не тільки знання пацієнта, але перш за все його здатність справлятися з хворобою. Також варто повторити навчання на тему правильного використання пристроїв для введення інсуліну та моніторингу глікемії.

1. Методи навчання при ЦД

При ЦД проводиться індивідуальне та групове навчання, найкраще паралельно. Було показано, що колективні методи навчання більш ефективні та більш прийнятні для пацієнтів, ніж індивідуальне навчання. Особливо цінним методом колективного навчання є т. зв. групи підтримки, в яких пацієнти діляться своїм досвідом та спостереженнями щодо захворювання та пов’язаних із ним проблем. Індивідуальне навчання дозволяє зосередиться на індивідуальних цілях лікування та врахувати специфічні труднощі окремих пацієнтів; необхідне в особливих ситуаціях, коли застосовуються менш розповсюджені методи лікування (напр., персональні інсулінові помпи) та у хворих на діалізі.

Окрім загального навчання, що включає інформацію про ЦД та методи його лікування, організуються спеціальні тематичні навчальні програми для окремих груп пацієнтів, напр. вагітних жінок або хворих із діабетичною стопою; зокрема також програми дистанційного навчання. Пацієнтів із ЦД 2-го типу з самого початку захворювання необхідно підготувати до його прогресуючого перебігу, який вимагатиме поступових змін у лікуванні.          

2. Концепція командного лікування

При лікуванні ЦД була розроблена концепція командного лікування, згідно якої навчений пацієнт є повноправним членом лікувальної команди, і його пропозиції повністю враховуються в загальній програмі лікування. Команда складається з пацієнта, лікаря та медсестри, яка проводить навчання, вище на організаційному рівні діабетичного піклування – додатково лікар-діабетолог, друга медсестра з досвідом навчання пацієнтів (педагог), психолог, фізіотерапевт та, якщо необхідні вузькоспеціалізовані процедури – також спеціалісти з інших областей, напр. акушер, ортопед, судинний хірург.

Дієтичне лікування

Необхідно навчати всіх хворих на ЦД загальним принципам правильного харчування при ЦД, а окремі дієтичні рекомендації пристосовувати до потреб та індивідуальних вподобань пацієнтів. Загальні рекомендації застосування і складу сучасної „діабетичної” дієти аналогічні з принципами здорового харчування:

1) регулярність прийомів їжі

2) однакова калорійність щоденних прийомів їжі

3) зменшення постачання калорій в осіб із ожирінням або надмірною вагою для досягнення нормальної маси тіла

4) якісний склад дієти, що забезпечує відповідне співвідношення харчових складників та запобігає появі факторів ризику атеросклерозу; слід надавати перевагу рослинним жирам.

Хворі на ЦД додатково повинні в усіх прийомах їжі контролювати кількість споживаних вуглеводів і уникати вживання простих вуглеводів (надається перевага стравам із низьким глікемічним індексом).

Хворі на ЦД 1-го типу повинні також вміти розрахувати вміст вуглеводів в їжі, що має ключове значення для підбору дози прандіального інсуліну, а також вміти оцінити глікемічний ефект білків і жирів, які надходять з цієї порцією їжі.

1. Калорійність

В осіб без надмірної ваги повинна бути підібрана відповідно до належної (ідеальної) маси тіла, яка розраховується за формулою Брока (ріст [см] – 100) або Лоренца: (ріст [см] – 100 – 0,25 × [ріст в см – 150]) та враховуючи тип виконуваної праці:

1) робота у сидячому положенні — 20–25 ккал/кг належної маси тіла (м. т.)

2) робота, що пов'язана з помірним фізичним навантаженням — 25–30 ккал/кг м. т.

3) важка фізична праця — 30–40 ккал/кг м. т.

В осіб із ЦД і надмірною вагою або ожирінням розрахований таким чином калораж необхідно зменшити на 250–500 ккал/добу; безпечним вважається дефіцит калорій ≤500–700 ккал/добу. Само впровадження цієї зміни зменшує інсулінорезистентність, що супроводжує ожиріння і ЦД 2-го типу. Зниження маси тіла не повинно перевищувати 2 кг/тиж., корисним є поступове зниження на 0,5–1 кг/тиж. Зниження маси тіла на ≥7 % відносно вихідної маси пов’язано з помітним поліпшенням контролю ЦД.

2. Кількість прийомів їжі

При ЦД 2-го типу, який лікується лише дієтою або дієтою та неінсуліновими ЛЗ, може не перевищувати 3-х на день. В осіб, які отримують людський інсулін, не повинна складати <5-ти на день. Лише хворі, які отримують швидкодіючі аналоги інсуліну, можуть вживати їжу 3 або 4 рази на день.

3. Склад дієти

Білок: 15–20 % від загальної енергетичної цінності  дієти  (що відповідає 1–1,5 г/кг м. т./добу); у хворих на ЦД 2-го типу з надлишковою вагою може складати 20–30 % калорійності редукційної дієти. Максимальний вміст у випадку хворих із хронічною хворобою нирок складає 0,8–1 г/кг м. т., у вагітних жінок — 1,3 г/кг м. т., a під час захворювання, яке протікає з лихоманкою, чи в період реконвалесценції — до 1 г/кг м. т. Слід надати перевагу білкам рослинного походження, рибі та свійській птиці, у той же час співвідношення тваринного білка до рослинного може визначатись індивідуально. Дієта зі значним вмістом білка і з обмеженим вживанням вуглеводів сприяє зниженню маси тіла і поліпшує компенсацію глікемії, проте протипоказана у хворих із діабетичною нефропатією.

Жири: 30–35 % від загальної енергетичної цінності дієти. Насичені жири повинні складати <10 % енергетичної цінності дієти (<7 %, якщо концентрація ХС ЛПНЩ ≥2,6 ммоль/л [100 мг/дл]); мононенасичені жири – 10–15 %, а поліненасичені жири – 6–10 % (у тому числі жирні кислоти ω-6 5–8 % і жирні кислоти ω-3 – 1–2 %). Споживання холестерину слід обмежити до <300 мг/добу (<200 мг/добу, якщо концентрація ХС ЛПНЩ ≥2,6 ммоль/л [100 мг/дл]).

Вуглеводи: згідно з PTD загальний відсотковий вміст вуглеводів у дієті визначається все рідше, оскільки є замало доступних наукових даних, які б дозволили визначити їхню оптимальну кількість для усіх хворих. Необхідно  індивідуальне планування дієти, в залежності зокрема від інтенсивності фізичної активності, а також від дієтичних уподобань пацієнта та різновиду вживаних вуглеводних продуктів. У середньому вміст вуглеводів у забезпеченні енергетичних потреб повинен складати ≈45 %, але якщо вони походять із продуктів із низьким глікемічним індексом (ГІ <55) та високим вмістом клітковини, їх споживання може відповідати навіть 60 % калорійності дієти. Особи з дуже високою фізичною активністю мають збільшену енергетичну потребу, в той час як в осіб із низькою фізичною активністю надходження калорій вуглеводного походження може бути нижчим. Необхідно рекомендувати продукти, що містять вуглеводи з низьким ГІ (<55; див. нижче), у т. ч. перш за все цільнозернові продукти, а практично цілком елімінувати з дієти прості вуглеводи, які дуже швидко всмоктуються і викликають значне постпрандіальне підвищення глікемії, яке складніше контролювати. Значна гіперглікемія може також виникати після вживання продуктів, що містять складні вуглеводи та багаті крохмалем. Тому при підборі продуктів, які містять багато вуглеводів (напр. крохмалю) корисним є використання ГІ – табл. IV.L.3-2. ГІ - це показник, який дозволяє класифікувати харчові продукти, що містять вуглеводи, залежно від їх впливу на постпрандіальну глікемію. Глікемічний індекс обчислюється як відношення площ під кривими глікемії після споживання 50 г вуглеводів із досліджуваної їжі та після стандартного еталонного прийому їжі (глюкози або білої випічки). Низький ГІ, як правило, мають страви з низьким ступенем желатинизації крохмалю (напр., макарони) та високим вмістом клітковини (напр. продукти з ячменю або жита, цільнозернові). Важливою є технологія приготування їжі (напр. коротший час приготування). ГІ відіграє меншу роль при виборі овочів і фруктів, які містять мало вуглеводів. Вміст клітковини у дієті повинен становити ≈25 г/добу (або 15 г на 1000 ккал), особливо  корисні розчинні у воді фракції харчової клітковини (пектини, β-глюкан). Можна застосовувати підсолоджувачі в рекомендованих виробниками кількостях, але не слід замінювати харчовий цукор (сахарозу) фруктозою.

Вітаміни і мікроелементи: якщо немає дефіциту, показання для поповнення відсутні, за винятком суплементації вітаміну D (відповідно до рекомендацій для загальної популяції), вітаміну B12 у веганів і вегетаріанців, а у вагітних жінок — фолієвої кислоти. Застосування полівітамінів необхідно розглянути у осіб похилого віку, після баріатричних операцій та у осіб на дуже низькокалорійній дієті.

Кухонна сіль: споживання не повинно перевищувати 5 г/добу.

Алкоголь: у хворих із ЦД споживання алкоголю не показане, оскільки він може сприяти виникненню гіпоглікемії (гальмує вивільнення глюкози печінкою). Вжитий алкоголь необхідно враховувати до енергетичного балансу.

Фізичне навантаження

З огляду на численні позитивні ефекти фізична активність є обов’язковою складовою лікування хворих на ЦД; повинна бути систематичною та пристосованою до можливостей пацієнта, виконуватись щонайменше раз на 2–3 дні, а найкраще — щодня.

1. Фізіологічний вплив на метаболізм вуглеводів

В осіб без ЦД легкі та помірні фізичні навантаження збільшують вироблення глюкози в печінці та її утилізацію периферичними тканинами. Це пов’язано зі зниженням концентрації інсуліну в плазмі та підвищенням чутливості периферичних тканин до дії інсуліну. На початку фізичного навантаження основним джерелом енергії є м’язовий глікоген. Пізніше важливішими стають енергетичні субстрати з крові: глюкоза та вільні жирні кислоти. Через кілька (2-3) годин помірного фізичного навантаження значення глюкози зменшується, а основним джерелом енергії стають вільні жирні кислоти. Під час короткого, але максимального фізичного навантаження вироблення глюкози перевищує її споживання, що може спричинити короткочасну гіперглікемію навіть у людей без ЦД. Форсоване фізичне навантаження у пацієнтів із запущеними ускладненнями ЦД може бути небезпечним – підвищує ризик крововиливу в скловидне тіло та відшарування сітківки у пацієнтів із проліферативною ретинопатією, посилення альбумінурії та протеїнурії при нефропатії, виникнення ортостатичної гіпотензії при нейропатії та розвитку ішемії міокарда при макроангіопатії. Фізичне навантаження слід починати поступово (розминка), та повільно закінчувати (вправами на розслаблення або розтяжкою).

2. ЦД 1-го типу

Під час фізичного навантаження збільшується чутливість периферичних тканин до інсуліну, але оскільки інсулін екзогенний, зменшення інсулінемії не відбувається. Наслідком є ​​ризик гіпоглікемії, який залежить від типу використовуваного інсуліну: він найбільший протягом перших 2 год після ін’єкції швидкодіючого аналога інсуліну та на 3-тю та 4-ту год після ін’єкції людського інсуліну короткої дії. Крім того, внаслідок навантаження, інсулін може швидше всмоктуватися з місця ін’єкції і діяти так само швидко, як його аналоги. Для уникнення гіпоглікемії, слід дотримуватися наступних принципів:

1) контролювати глікемію перед, під час та протягом декількох годин після навантаження

2) приймати додаткові вуглеводи перед навантаженням та щогодини під час навантаження, а також після його завершення, особливо, якщо фізичне навантаження тривало довше (20–30 г на 30 хв навантаження)

3) уникати значного фізичного навантаження під час піку дії інсуліну

4) не вводити інсулін в ділянку тіла, яка особливо інтенсивно бере участь у навантаженні

5) зменшити дозу інсуліну перед навантаженням, навіть на 30–50 %, в залежності від його інтенсивності та рівня глікемії (не у всіх хворих); у лікованих за допомогою персональної інсулінової помпи – 2 год перед початком навантаження зменшити базальну п/ш інфузію інсуліну на  20–80 % в залежності від інтенсивності і запланованої тривалості навантаження

6) дуже інтенсивне навантаження може викликати гіперглікемію та кетоз, отже якщо глікемія складає >13,9 ммоль/л (250 мг/дл) — слід визначити кетонові тіла у сечі, і за їх наявності уникати навантаження.

Постійна концентрація інсуліну (напр. у випадку інсулінів середньої (проміжної) тривалості дії або при використанні персональної інсулінової помпи) полегшує контроль глікемії під час фізичного навантаження.

Гіперглікемія під час фізичного навантаження може виникати в ході гіпоінсулінемії, напр. внаслідок припинення дії інсуліну середньої тривалості дії.

Умовою правильного ведення є якісне навчання пацієнта, завдяки якому він зможе оцінити інтенсивність та тривалість фізичного навантаження, потребу в інсуліні та додаткових вуглеводах. Задовільний контроль глікемії дозволяє займатися навіть спортом високих досягнень.

3. ЦД 2-го типу

Під час фізичного навантаження утилізація глюкози периферичними тканинами посилюється більше, ніж глюконеогенез у печінці. Це корисно у випадку гіперінсулінемії, оскільки одночасно зменшує концентрації інсуліну і глюкози.

У той час як при ЦД 1-го типу фізичні навантаження є діяльністю, яка підтримує лікування, а заняття спортом є показником нормального способу життя, то при ЦД 2-го типу систематичне фізичне навантаження є одним із основних методів лікування, спрямованим на зменшення маси тіла та інсулінорезистентності периферичних тканин. Це також один із найважливіших методів профілактики ЦД 2-го типу, оскільки знижує ризик його виникнення навіть до 60 % (див. Профілактика ЦД).

Рекомендуючи хворому підвищення фізичної активності, необхідно дотримуватися наступних принципів:

1) ризик гіпоглікемії у пацієнтів, які застосовують дієту та неінсулінові ЛЗ, є низьким, тому рідко виникає необхідність вживання додаткових вуглеводів під час навантаження, особливо у випадку осіб із ожирінням

2) фізичне навантаження сприяє зниженню маси тіла

3) хворі повинні систематично (щонайменше кожні 2 – 3 дні, а найкраще щоденно, напр. впродовж 30–45 хв) здійснювати фізичну активність як складову частину лікування ЦД

4) необхідно пристосувати фізичну активність до загального стану хворого та його попереднього способу життя

5) більше фізичне навантаження, якщо пацієнт його добре переносить, показано декілька разів на тиждень, а не лише спорадично; повинно починатись та закінчуватись легшими вправами, які виконують протягом 5–10 хв; у хворих віком >65 років та/або з надмірною вагою відповідною формою навантажень є швидка прогулянка (до появи задишки) 3–5 ×/тиж. (≈150 хв/тиж.)

6) дуже інтенсивне навантаження може викликати гіперглікемію та кетоз – якщо глікемія становить >16,7 ммоль/л (300 мг/дл) — слід визначити кетонові тіла у сечі, та за їх наявності слід уникати навантаження.

Фармакологічне лікування — неінсулінові ЛЗ

Неінсулінові ЛЗ це здебільшого (за винятком агоністів рецептора ГПП-1) пероральні цукрознижуючі ЛЗ, які відіграють (разом з нефармакологічними методами лікування) основну роль при лікуванні ЦД 2-го типу. За механізмом впливу на вуглеводний метаболізм поділяються на 2 групи:

1) які посилюють секрецію інсуліну

а) діють на β-клітини підшлункової залози – похідні сульфонілсечовини

б) діють на інкретинову систему – інгібітори ДПП-4 (т. зв. гліптини) і агоністи рецептора ГПП-1

2) периферичної дії

а) зменшують інсулінорезистентність – похідні бігуаніду (метформін) та похідні тіазолідиндіону (піоглітазон)

б) посилюють глюкозурію – інгібітори SGLT-2 (т. зв. флозини)

в) сповільнюють травлення вуглеводів – інгібітори α-глюкозидази (акарбоза)

Неінсулінові ЛЗ застосовуються в монотерапії або в комбінації, поєднуючи препарати з різних груп або деякі з них з інсуліном. Алгоритм лікування ЦД 2-го типу - рис. IV.L.3-8. На даний момент метформін все ще є першим рекомендованим пероральним ЛЗ, застосовування якого розпочинається від моменту встановлення діагнозу. У разі протипоказань до його застосування або непереносимості можна розпочати лікування ЦД 2-го типу похідним сульфонілсечовини, інкретиновим ЛЗ, флозином або піоглітазоном, тоді як у пацієнтів із високим ризиком гіпоглікемії, ожирінням та порушенням функції нирок перевага віддається флозинам або агоністам рецептора ГПП-1, а в другу чергу - гліптинам.

Оскільки ЦД 2-го типу є прогресуючим захворюванням, з часом лікування необхідно коригувати. Якщо, незважаючи на модифікацію способу життя (зниження маси тіла, збільшення фізичної активності до ≥30-45 хв/добу) та використання метформіну, підвищується глікемія, а цільовий рівень компенсації (оцінений на основі відсотка HbA1c) не досягається, слід додати другий антидіабетичний ЛЗ. Головною особливістю сучасного лікування ЦД є індивідуальний підхід до кожного пацієнта як при прийнятті рішень щодо інтенсивності лікування та його цілей, так і при виборі ЛЗ. Окрім метформіну, який є препаратом першого вибору при лікуванні ЦД 2-го типу (хоча клінічні настанови ESC певною мірою відхиляються від цього [2019] - див. далі), вибір подальшої терапії залежить від того, чи є у пацієнта клінічно явне серцево-судинне захворювання або хронічна хвороба нирок (рис. IV.L.3-9). Не слід відкладати рішення про зміну лікування.

У разі високого серцево-судинного ризику та розвитку хронічної хвороби нирок (зниження клубочкової фільтрації та/або виникнення протеїнурії) слід віддавати перевагу інгібіторам SGLT-2 або агоністам рецептора ГПП-1. Їх застосування слід розглядати в першу чергу, оскільки вони зменшують ризик серцево-судинних подій та частоту госпіталізацій з приводу серцевої недостатності і можуть запобігти прогресуванню діабетичної хвороби нирок, і в той же час є ефективними антидіабетичними препаратами, не викликають гіпоглікемії або збільшення маси тіла. Інгібіторам SGLT-2 (флозинам) віддають перевагу в осіб із серцевою недостатністю (особливо зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка (ФВЛШ), навіть на початковій стадії та незалежно від її походження) та діабетичною хворобою нирок (зниженою ШКФ та/або альбумінурією 30-300 мг/добу або явною протеїнурією). Підкреслюються переваги раннього призначення цих ЛЗ та той факт, що, хоча вони сповільнюють прогресування діабетичної нефропатії, їх не можна застосовувати при суттєво порушеній функції нирок. Застосування агоністів рецептора ГПП-1 рекомендується пацієнтам із серцево-судинним захворюванням на фоні атеросклерозу, або з суттєвими факторами ризику атеросклерозу, та при діабетичній хворобі нирок, також на пізній стадії (на якій флозини застосовувати не можна). Агоністи рецептора ГПП-1 мають перевагу перед інгібіторами SGLT-2 по відношенню до корисного впливу на розвиток серцево-судинних захворювань, що розвиваються на фоні атеросклерозу, проте не гальмують прогресування серцевої недостатності. Клінічні настанови ADA і EASD (2019), а також ADA (2020) допускають можливість раннього призначення разом з метформіном агоніста рецептора ГПП-1 або флозину як другого ЛЗ, незалежно від рівня HbA1c (тобто також у випадку задовільної компенсації глікемії та досягнення цільового відсотка HbA1c) у випадку:

1) серцевої недостатності (ФВЛШ <45 %) або діабетичної хвороби нирок, особливо при зменшенні клубочкової фільтрації (рШКФ) <60 мл/хв/1,73 м2 чи виникнення альбумінурії або протеїнурії – в таких випадках перевага надається флозину

2) діагностування серцево-судинного захворювання або високого ризику його виникнення (визначається як вік >55 років та гіпертрофія лівого шлуночка, звуження просвіту коронарної, сонної артерії або артерії нижньої кінцівки на >50 %) – в таких випадках перевага надається агоністу рецептора ГПП-1.

Метою цього є більш раннє застосування ЛЗ з доведеною користю для серцево-судинної системи, не чекаючи розвитку значної гіперглікемії (див. також розд. I.Ł.1). Клінічні настанови ESC (2019) роблять крок далі - при серцево-судинних ускладненнях флозини та агоністи ГПП-1 вважаються ЛЗ першої лінії, а метформін рекомендується радше в якості додаткового ЛЗ на наступному етапі лікування.

Якщо у пацієнта не діагностовано серцево-судинного захворювання або хронічної хворобо нирок, то при прийнятті рішення про додання до метформіну другого антидіабетичного ЛЗ, необхідно враховувати характеристики та уподобання пацієнта, і вибираючи ЛЗ, враховувати не тільки його ефективність (вплив на HbA1c), але також інші потенційні переваги, ризик гіпоглікемії у даного  пацієнта, вплив на масу тіла, можливі небажані ефекти та вартість (табл. IV.L.3-3, рис. IV.L.3-9). При виборі ЛЗ може бути корисним визначення домінуючого у даний момент патогенетичного механізму – інсулінорезистентності або порушення секреції інсуліну. На користь інсулінорезистентності свідчать: ожиріння (ІМТ ≥30 кг/м2), абдомінальне ожиріння, підвищена концентрація інсуліну натще або підвищений індекс інсулінорезистентності [HOMA-IR] >5 балів (розд. IV.L.2.9.3). Вибираючи другий ЛЗ в осіб із високим ризиком гіпоглікемії, слід обирати між інгібітором ДПП-4, агоністом рецептора ГПП-1, інгібітором SGLT-2 та глітазоном. Якщо основною метою є зниження маси тіла -  перевага віддається агоністу рецептора ГПП-1 або флозину, причому здається, що агоністи рецептора ГПП-1 більш ефективні, ніж флозини. Якщо висока вартість є перешкодою для вибору терапії (напр. через відсутність пільгового відпуску ЛЗ), перевагу віддають інгібітору ДПП-4 (гліптину), похідному сульфонілсечовини або глітазону.

В рекомендаціях PTD (2020)  до алгоритму лікування ЦД включені всі групи ЛЗ – рис. IV.L.3-8. Продовжуються клінічні дослідження ЛЗ з іншими механізмами дії, таких як швидкодіючий бромкриптин (пригнічення симпатичної активності), активатори глюкокінази, стимулятори G-білків та інші.

1. Метформін

Механізм дії:

1) антигіперглікемічний ефект: пригнічення вироблення глюкози у печінці, посилення анаеробного метаболізму глюкози, стимуляція периферичної дії інсуліну (підвищення чутливості до інсуліну, ймовірно внаслідок активації транспортера глюкози GLUT4), пригнічення всмоктування глюкози в кишківнику (радше у вищих дозах, ніж терапевтичні)

2) зниження маси тіла, поліпшення ліпідного профілю, зниження артеріального тиску та інші кардіопротекторні ефекти

3) дані вказують на антипроліферативний ефект.

Показання:

1) лікування метформіном слід розпочинати одночасно зі зміною способу життя у всіх пацієнтів із ЦД 2-го типу, якщо немає протипоказань (напр. тяжкої ниркової недостатності або непереносимості ЛЗ); особливо корисно за наявності надмірної ваги або ожиріння (інсулінорезистентність)

2) рекомендується розглянути застосування метформіну для фармакологічної профілактики ЦД (окрім модифікації стилю життя) особам з предіабетом, з високим ризиком розвитку ЦД 2-го типу - особливо тим, у кого ПГН і ПТГ співіснують, з ІМТ ≥35 кг/м2 та віком <60 років, а також у жінок, які перенесли гестаційний ЦД

3) інші стани, асоційовані з інсулінорезистентністю (відносні показання): метаболічний синдром, полікістоз яєчників.

Дозування: початково 0,85–1 г/добу. ЛЗ слід приймати у поділених дозах з ранковим та вечірнім прийомами їжі. Терапевтичний ефект зазвичай досягається при дозі ≥1,5 г/добу. У випадку приймання більших доз рекомендується призначення ЛЗ в дозі, розділеній на 3 прийоми. Дозу можна збільшувати на 500 мг/тиж., макс. добова доза складає 3 г.

Більш рівномірне всмоктування ЛЗ забезпечують нові препарати модифікованого двоетапного вивільнення — в шлунку і тонкому кишківнику. Метформін пролонгованої дії початково приймається в дозі 500 мг 1 × на день під час вечері. Дозу можна збільшувати на 500 мг/тиж., до макс. 2 г 1 × на день.

Небажані дії:

1) найчастіше транзиторно, зазвичай на 1–2-му тиж. застосування: діарея, нудота, блювання, здуття, поява металічного присмаку в роті – часто ефективним є тимчасове зменшення дози або прийом ЛЗ під час їжі

2) лактацидоз (ризик 1/млн)

3) підвищений ризик дефіциту вітаміну B12 – у випадку виявлення дефіциту показана суплементація.

Протипоказання: підвищений ризик лактацидозу внаслідок посилення анаеробного метаболізму глюкози; в сумнівних ситуаціях слід контролювати концентрацію молочної кислоти в сироватці:

1) гіпоксія – дихальна, серцева недостатність

2) ішемія великих органів – інсульт, запущена ішемічна хвороба серця та інфаркт міокарда, порушення кровопостачання нижніх кінцівок

3) ниркова недостатність в залежності від значення ШКФ (в мл/хв/1,73 м2)

а) <30 – не слід застосовувати метформін

б) 30–40 – не слід розпочинати лікування метформіном, але можна продовжувати застосування ЛЗ в зменшеній на 50 % дозі з моніторингом функції нирок кожні 3 міс.

в) 45–59 – можна продовжувати застосування метформіну з моніторингом функції нирок кожні 3-6 міс.

г) ≥60 – немає протипоказань для застосування метформіну, рекомендується моніторинг функції нирок 1 х/рік

4) пошкодження печінки (при помірному підвищенні активності печінкових ензимів, напр. при стеатозі печінки, слід контролювати їх рівень під час застосування метформіну). Слід відмінити метформін за 24–48 год перед плановим хірургічним втручанням або коронарографією. Пацієнтам, які прийняли ЛЗ в день екстреного кардіологічного втручання, слід внутрішньовенно ввести 300 мг (1 ампулу) ацетилцистеїну і відповідно регідратувати пацієнта для запобігання гострої ниркової недостатності

5) зловживання алкоголем.

2. Похідні сульфонілсечовини

Механізм дії:

1) стимуляція секреції інсуліну β-клітинами острівців підшлункової залози. Похідні сульфонілсечовини зв’язуються зі специфічними рецепторами (SUR1) навколо АТФ-залежних калієвих каналів (Kir 6.2) в плазматичній мембрані. Ефектами є: закриття або подовження закриття калієвих каналів, деполяризація клітинної мембрани, відкриття кальцієвих каналів та посилення секреції інсуліну β-клітинами внаслідок надходження іонів кальцію. В залежності від похідного сульфонілсечовини, зв'язування з SUR1 є більш або менш стійке, що визначає більш або менш тривалу секрецію інсуліну.

2) рецепторний вплив на інші органи. АТФ-залежні калієві канали також зустрічаються зокрема в серці та судинах. Закриття калієвих каналів у клітинах серцевого м’яза негативно впливає на їх адаптацію до гіпоксії (порушує т. зв. ішемічне прекондиціонування).

3) метаболічні ефекти за межами підшлункової залози: посилення транспорту вуглеводів до жирової тканини і м’язів та транслокації білків-транспортерів глюкози, посилення синтезу глікогену у печінці та м’язах і печінкового ліпогенезу, пригнічення глюконеогенезу та окислення жирних кислот у печінці, посилення транспорту амінокислот та фруктозодифосфату в м’язах, гальмування інсулінази, посилення синтезу та секреції активатора плазміногену клітинами ендотелію.

Згідно з PTD, похідні сульфонілсечовини можна застосовувати як ЛЗ першої лінії у пацієнтів без ожиріння та у пацієнтів із непереносимістю метформіну.

Класифікація і дозування: препарати першого покоління (толбутамід та хлорпропамід) більше не використовуються і недоступні в Польщі. Також вилучений із застосування глібенкламід, препарат тривалої дії, який значно посилює гіперінсулінемію та створює ризик гіпоглікемії (зв’язується не тільки з рецептором SUR1, але і з рецепторами оболонки інсулінових гранул); його властивості виявилися корисними лише для лікування перманентного неонатального ЦД. Інші похідні сульфонілсечовини не мають настільки сильного ефекту, але їх клінічне значення зменшується. Принципи їх дозування представлені нижче, водночас слід пам’ятати, що ЛЗ слід застосовувати разом із діабетичною дієтою та рекомендованим збільшенням фізичної активності, а їх дозування визначається індивідуально на основі глікемічного профілю.

1) гліклазид  – добова доза 80–320 мг, найчастіше розділена на 2 прийоми, 30 хв перед прийомами їжі. Препарат модифікованого або пролонгованого вивільнення (modified release – MR, змінене вивільнення мікронізованого препарату) приймається 1 × на день, під час сніданку, початково 30 мг 1 × на день, потім доза підвищується на 30 мг, не частіше ніж кожні 2 тиж., в залежності від глікемії, до макс. 120 мг/добу.

2) гліквідон – лікування розпочинається від дози 15 мг, приймається під час сніданку; якщо дози недостатньо, слід її поступово підвищувати. Дози 15–60 мг/добу приймаються 1 × на день., вищі – розділяють на 2–3 прийоми. Застосування дози >120 мг/добу зазвичай не викликає збільшення гіпоглікемізуючого ефекту.

3) глімепірид – початково 1 мг 1 × на день, дозу підвищують поступово, кожні 1–2 тиж., спираючись на результати контролю глікемії; зазвичай призначається 1–4 мг (макс. 6 мг) 1 × на день; рекомендується прийом ЛЗ одразу перед першим основним прийомом їжі. Якщо доза ЛЗ була пропущена, не слід підвищувати наступної.

4) гліпізид – добова доза складає 2,5–20 мг, найчастіше 1 × на день перед сніданком, але доза >15 мг/добу розділяється на 2 прийоми, безпосередньо перед основними прийомами їжі. Таблетки модифікованого вивільнення (gastro-intestinal therapeutic system – GITS; повільне вивільнення ЛЗ у просвіт кишківника через мікроскопічний отвір в оболонці капсули) початково 5 мг/добу під час сніданку, далі, в залежності від глікемії, до 20 мг 1 × на день.

Небажані дії:

1) гіпоглікемія – особливо ЛЗ тривалої дії першого покоління, сьогодні вже не застосовуються; сучасніші можуть  викликати менш виражені епізоди гіпоглікемії, особливо в осіб старшого віку, або під час надмірного фізичного навантаження чи внаслідок взаємодії з ацетилсаліциловою кислотою, іншими НПЗП, сульфаніламідами, антикоагулянтами та алкоголем

2) збільшення маси тіла.

3. Інгібітори натрій-глюкозного котранспортера 2 типу (SGLT-2) - так звані гліфлозини або коротше флозини (дапагліфлозин, емпагліфлозин, канагліфлозин, ертугліфлозин, сотагліфлозин)

Механізм дії: полягає в обмеженні реабсорбції глюкози в проксимальному канальці нефрону та екскреції її надлишку з сечею завдяки дуже сильному та селективному гальмуванню натрій-глюкозного котранспортера 2 типу (SGLT-2), який відповідає за реабсорбцію ≈90 % глюкози з первинної сечі. Сотагліфлозин, недоступний в Польщі, гальмує як SGLT-2, так і SGLT-1. Ефективність флозинів залежить від функції нирок та належного рівня гідратації. Вони сприяють зниженню маси тіла (у початковий період лікування) та знижують артеріальний тиск. Показано, що ЛЗ з цієї групи (емпагліфлозин, канагліфлозин та дапагліфлозин) знижують серцево-судинний ризик, включаючи також ризик смерті від серцево-судинних причин (емпагліфлозин), поліпшують функціональну спроможність серця і зменшують ризик прогресування серцевої недостатності та сповільнює прогресування ниркової недостатності в ході ЦД. Крім того, вони можуть зменшити потребу в інсуліні та сприяти зниженню маси тіла при ЦД 1-го типу.

Показання: ЛЗ зареєстровані для використання при ЦД 2-го типу у дорослих в якості монотерапії в разі непереносимості або протипоказань до застосування метформіну (ESC рекомендує застосовувати їх перед метформіном за наявності високого серцево-судинного ризику); в якості другого ЛЗ рекомендуються при наявності супутнього серцево-судинного захворювання, особливо серцевої недостатності, а також при діабетичній хворобі нирок; можна застосовувати в комбінації з іншими ЛЗ, включаючи інсулін. Відзначено переваги застосування при ЦД 1-го типу; на сьогодні дапагліфлозин та сотагліфлозин (недоступний в Польщі) зареєстровано для використання при декомпенсованому ЦД 1-го типу в комбінації з інсуліном у пацієнтів із надмірною вагою або ожирінням (з ІМТ ≥27 кг/м2), якщо за допомогою оптимальної інсулінотерапії не вдається досягти достатнього контролю глікемії.

Дозування:

1) дапагліфлозин – п/о 10 мг 1 × на день

2) канагліфлозин – п/о 100 мг 1 × на день (макс. 300 мг 1 × на день)

3) емпагліфлозин – п/о 10 мг 1 × на день (макс. 25 мг 1 × на день), незалежно від прийомів їжі

4) ертугліфлозин – п/о 5–15 мг 1 × на день

Доступні також комбіновані ЛЗ, що містять інгібітор SGLT-2 і метформін, які застосовуються 2 × на день.

Небажані дії: грибкові інфекції статевих органів, поліурія, гіпотензія, запаморочення у випадку зневоднення; ЛЗ не показаний в осіб, які приймають петлеві діуретики, і при всіх станах із ризиком зневоднення (напр. хвороби ШКТ, особливо з гострим перебігом) або при яких небажаним є зниження артеріального тиску, викликане флозинами. Виникнення нудоти, блювання, болю у животі, швидкої втомлюваності і задишки може бути спричинене кетоацидозом (еуглікемічним, тобто без значущої гіперглікемії), особливо у хворих, які отримують інсулін (напр. після значного зменшення його добової дози), що вимагає негайної відміни флозину і призначення відповідної терапії.

Примітки: застосування флозинів не збільшує ризик гіпоглікемії, проте в комбінації з похідним сульфонілсечовини або інсуліном меже бути необхідне зменшення доз цих ЛЗ. Перед початком лікування та ≥1 × на рік необхідно оцінювати функцію нирок – якщо ШКФ складає <60 мл/хв/1,73 м2, як правило, не слід розпочинати лікування інгібітором SGLT-2, натомість можна продовжити розпочате раніше лікування з використанням меншої дози. Інгібітор SGLT-2 слід відмінити, якщо ШКФ складає <45 мл/хв/1,73 m2. Ці ЛЗ можуть посилити діуретичну дію тіазидів та петльових діуретиків і через це збільшити ризик дегідратації та гіпотензії. Не слід їх застосовувати у хворих із виразкою при синдромі діабетичної стопи, а якщо їх застосовують, то з особливою обережністю з огляду на підвищений ризик ампутації.

4. Агоністи рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1)

Механізм дії: знижують рівень глюкози в крові завдяки активації рецептора ГПП-1, внаслідок чого збільшується глюкозозалежна секреція інсуліну; пригнічують секрецію глюкагону, сповільнюють шлунковий пасаж та знижують апетит, полегшуючи тим самим зменшення маси тіла. Відзначено сприятливий вплив цієї групи препаратів на ризик серцево-судинних подій (ліраглутид, семаглутид, альбіглутид, дулаглутид), сповільнення прогресування діабетичної нефропатії, а також на мікроангіопатичні ускладнення (особливо ліраглутид та семаглутид), проте сповільнення прогресування серцевої недостатності цими ЛЗ не доведено. Ці ЛЗ, як і флозини, слід застосовувати при високому серцево-судинному ризику у пацієнтів, які вже отримують метформін як ЛЗ першої лінії (алгоритм лікування ЦД – рис. IV.L.3-8). Згідно з клінічними настановами ESC (2019), вони, як і флозини, є препаратами першої лінії при високому серцево-судинному ризику, навіть у тому разі, якщо пацієнт ще не отримує метформін. Агоністи рецептора ГПП-1 характеризуються стійкістю до перетравлення специфічною дипептидилпептидазою-4 (ДПП-4) завдяки чому діють значно довше, ніж ендогенний ГПП-1, але вимагають п/ш введення.

Показання: ЛЗ цієї групи зареєстровані для застосування при ЦД 2-го типу у дорослих осіб в якості монотерапії при непереносимості або наявності протипоказань до застосування метформіну, а як другий ЛЗ - у випадку супутнього серцево-судинного захворювання, особливо атеросклеротичного походження, та при діабетичній нефропатії; їх можна використовувати в комбінації з іншими антидіабетичними ЛЗ, включаючи базальний інсулін.

1) ексенатид посилює глюкозозалежну секрецію інсуліну β-клітинами підшлункової залози; пригнічує секрецію глюкагону, що зменшує вивільнення глюкози з глікогену; не порушує гормональну відповідь (включаючи секрецію глюкагону) на гіпоглікемію. Сповільнює шлунковий пасаж і тим самим зменшує швидкість надходження у кров глюкози з продуктів харчування. Поліпшує контроль глікемії у хворих на ЦД 2-го типу завдяки негайному та тривалому зниженню рівня глюкози в крові як після прийому їжі, так і натще. Сьогодні застосовується лише препарат у формі пролонгованого вивільнення.

2) ліраглутид – отриманий шляхом незначної модифікації амінокислотної послідовності та додавання ланцюга пальмітинової кислоти, завдяки чому ЛЗ зв’язується з альбуміном, що захищає його від дії пептидаз та пригнічує ниркову екскрецію

3) ліксисенатид – має молекулярну структуру, подібну до ексенатиду, різниця полягає у додаванні 6 залишків лізину до карбоксильного кінця, що підвищує стійкість ліксисенатиду до деградуючої дії дипептидилпептидази-4; приймається 1 х на день

4) семаглутид – ЛЗ пролонгованої дії, застосовується 1 х/тиж.; описано сприятливий вплив на серцево-судинний ризик, але також погіршення перебігу ретинопатії (можливо, у зв’язку зі швидшою компенсацією глікемії). Розроблена пероральна форма семаглутиду.

5) дулаглутид – ЛЗ пролонгованої дії, яку вдалося досягти завдяки модифікації молекули людського ГПП-1 із застосуванням технології рекомбінації ДНК; приймається 1 х/тиж.

Дозування:

1) ексенатид пролонгованої дії  – п/ш в стегно, живіт або верхню частину плеча, незалежно від прийому їжі, у будь-який час дня, вводиться у постійній дозі 2 мг 1 ×/тиж.

2) ліраглутид – п/ш 1 × на день, початково 0,6 мг/добу протягом ≥1 тиж., далі 1,2 мг/добу; через ≥1 тиж. дозу можна підвищити до 1,8 мг/добу

3) ліксисенатид – п/ш 1 × на день перед тим самим прийомом їжі, протягом 14 днів в дозі 10 мкг/добу, потім - 20 мкг/добу

4) семаглутид – п/ш в стегно або живіт 0,25–1,0 мг 1 ×/тиж.

5) дулаглутид – п/ш в стегно або живіт у дозі 0,75 мг (монотерапія) або 1,5 мг (при комбінованому лікуванні з іншими антидіабетичними ЛЗ) 1 х/тиж.

Небажані дії:

1) гіпоглікемія (протягом комбінованого лікування з похідними сульфонілсечовини, метформіном або без нього), зазвичай легка або помірна

2) нудота (легка або помірна, в залежності від дози, протягом лікування проходить), біль у животі, здуття, блювання, пронос, скарги, пов’язані з жовчним міхуром (особливо семаглутид)

3) зазвичай легкі реакції в місці ін’єкції

4) гострий панкреатит – дуже рідкісне ускладнення, яке може бути пов’язане з прийомом інкретинових ЛЗ; з моменту введення на ринок ексенатиду було зареєстровано кілька випадків гострого геморагічного або некротизуючого панкреатиту; при підозрі на панкреатит ЛЗ слід негайно відмінити

5) ниркова недостатність – ЛЗ цієї групи протипоказані хворим із тяжкою нирковою недостатністю; слід бути особливо обережним у пацієнтів із помірною нирковою недостатністю (з кліренсом креатиніну 30–50 мл/хв); хворим із кліренсом креатиніну ≥50 мл/хв рекомендують регулярно контролювати функцію нирок і розглянути припинення прийому ЛЗ у випадку її погіршення.

5. Інгібітори дипептидилпептидази-4 (ДПП-4), т. зв. гліптини

Механізм дії: сильні селективні інгібітори ДПП-4, які гальмують інактивацію ГПП–1. Після введення лінагліптину, саксагліптину, ситагліптину або вілдагліптину швидко і повністю блокується ДПП-4 та внаслідок цього підвищується концентрація ендогенних інкретинів: ГПП-1 і ГІП (глюкозо-залежний інсулінотропний поліпептид, відомий також як шлунковий інгібуючий пептид - ШІП). Поліпшують чутливість β-клітин острівців Лангерганса до глюкози та підвищують глюкозозалежну секрецію інсуліну; також поліпшується чутливість α-клітин до глюкози, що викликає більш адекватну до глікемії секрецію глюкагону. Гліптини не впливають на нормальну відповідь глюкагону на гіпоглікемію. Не викликають збільшення маси тіла. Їх гіпоглікемізуюча дія залежить від збереженої функції β-клітин підшлункової залози. У клінічних настановах ADA/EASD (2018) гліптини рекомендуються як ЛЗ другої лінії (після метформіну) при лікуванні ЦД 2-го типу у пацієнтів без серцево-судинних захворювань та без хронічної хвороби нирок, для яких уникнення гіпоглікемії є важливою метою лікування, і як ЛЗ третьої лінії, якщо втрата маси тіла є важливою метою лікування.

Зареєстровані показання:

1) лікування ЦД 2-го типу, в якості монотерапії у пацієнтів, у яких дієта та фізична активність не забезпечують нормальну глікемію, якщо спостерігається непереносимість метформіну або протипоказання до нього – лінагліптин, саксагліптин, ситагліптин або вілдагліптин

2) лікування ЦД 2-го типу, як другий ЛЗ в комбінації з метформіном у пацієнтів, у яких глікемія недостатньо контрольована, незважаючи на використання максимальних переносимих доз метформіну у монотерапії (у якості другого перорального ЛЗ) – всі гліптини; варто додати, що існують комбіновані препарати гліптинів (саксагліптину, ситагліптину та вілдагліптину) з метформіном

3) лікування ЦД 2-го типу в якості другого ЛЗ в комбінації з похідним сульфонілсечовини у пацієнтів, у яких глікемія недостатньо контрольована, незважаючи на використання максимально переносимих доз сульфонілсечовини в монотерапії, та якщо через протипоказання або непереносимість не можна застосовувати метформін (як другий пероральний ЛЗ) – саксагліптин, ситагліптин або вілдагліптин

4) лікування ЦД 2-го типу, в якості третього ЛЗ в комбінації з похідним сульфонілсечовини та метформіном – лінагліптин, саксагліптин, ситагліптин або вілдагліптин

5) лікування ЦД 2-го типу, в якості другого ЛЗ в комбінації з інсуліном (всі гліптини) або третього ЛЗ в комбінації з інсуліном та метформіном – саксагліптин, ситагліптин або вілдагліптин

6) лікування ЦД 2-го типу, в якості другого ЛЗ в комбінації з похідним тіазолідиндіону – саксагліптин, ситагліптин або вілдагліптин

7) лікування ЦД 2-го типу, в якості третього ЛЗ в комбінації з похідним тіазолідиндіону і метформіном – ситагліптин.

Дозування: застосовуючи гліптин у комбінованій терапії, слід підтримувати попереднє дозування метформіну та/або похідного тіазолідиндіону та розглянути нижчу дозу похідного сульфонілсечовини або інсуліну для зменшення ризику гіпоглікемії.

1) лінагліптин – п/о, разом з прийомом їжі або незалежно від нього, 5 мг 1 × на день, в довільно встановлений час дня. Єдиний гліптин, який не виділяється з сечею, не вимагає зміни дозування або відміни у хворих із нирковою недостатністю.

2) саксагліптин – п/о, разом з прийомом їжі або незалежно від нього, 5 мг 1 × на день, в довільно встановлений час дня

3) ситагліптин – п/о, разом з прийомом їжі або незалежно від нього, 1 × на день, зранку в дозі 100 мг.

4) вілдагліптин – п/о, разом з прийомом їжі або незалежно від нього, 50 мг 1–2 × на день. Не рекомендується застосування доз більших, ніж 100 мг/добу. У хворих із кліренсом креатиніну ≥50 мл/хв не потрібно модифікувати дозу. Добре задокументована можливість застосування у літніх осіб.

Небажані дії:

1) найчастіше нудота, а у хворих, які приймають вілдагліптин, однаково часто головний біль та запаморочення

2) рідше: надмірна сонливість, біль в епігастрії, закреп (частіше при комбінованій терапії з похідним сульфонілсечовини) або діарея (при комбінованій терапії ситагліптином та метформіном)

3) при нирковій недостатності необхідним є зниження дози або відміна ЛЗ (за винятком лінагліптину)

4) при комбінованій терапії з похідним сульфонілсечовини слід враховувати підвищений ризик гіпоглікемії

5) дуже рідко анафілактичні реакції (напр. кропив’янка, ангіоневротичний набряк, бульозний пемфігоїд)

6) у хворих, які приймають саксагліптин, виявлено більшу частоту госпіталізацій з приводу серцевої недостатності.

6. Похідні тіазолідиндіону – т. зв. глітазони (піоглітазон)

Механізм дії: селективний агоніст ядерного рецептора PPAR-γ, що належить до похідних тіазолідиндіону. Активація рецептора PPAR-γ призводить до транскрипції генів, що беруть участь в процесах утворення, транспорту і використання глюкози та метаболізму жирних кислот. Такий ефект підвищує чутливість тканин до інсуліну, зменшує інсулінорезистентність жирових клітин, рабдоміоцитів і гепатоцитів, внаслідок чого зменшує концентрацію вільних жирних кислот і глюкози в крові.

Показання: ЦД 2-го типу, разом з діабетичною дієтою, особливо у хворих з інсулінорезистентністю. Можна призначати в монотерапії (якщо метформін протипоказаний або погано переноситься), в двокомпонентній терапії разом з метформіном або, у випадку протипоказань до його застосування, з похідним сульфонілсечовини; іноді як третій ЛЗ в комбінованому лікуванні з метформіном i похідним сульфонілсечовини. Піоглітазон можна також застосовувати в комбінації з інсуліном у дорослих осіб, хворих на ЦД 2-го типу, якщо компенсація ЦД під час інсулінотерапії незадовільна, та є протипоказання до лікування метформіном.

Дозування: лікування піоглітазоном розпочинається з дози 15 або 30 мг/добу; максимальна доза становить 45 мг/добу. ЛЗ приймається 1 х на день, доза збільшується поступово. У хворих із нирковою недостатністю немає необхідності зменшення дози; піоглітазон не застосовується у хворих на діалізі.

Небажані дії: не встановлено безпечності застосування в осіб віком <18-ти років. Піоглітазон може викликати затримку води в організмі та набряки, включаючи також загострення або прискорення розвитку серцевої недостатності – тому рекомендується проявляти особливу обережність при застосуванні цього ЛЗ пацієнтам з будь-яким фактором ризику застійної серцевої недостатності (напр. перенесений інфаркт міокарда, похилий вік), тоді як пацієнтам із серцевою недостатністю, незалежно від її ступеня, піоглітазон протипоказаний. Одночасне застосування з інсуліном може збільшити ризик набряків. Крім того, ЛЗ незначно підвищує ризик дисфункції печінки (необхідний періодичний моніторинг; протипоказаний за наявності будь-яких симптомів захворювання печінки або підвищеної активності печінкових ферментів [АЛТ> 2,5 × ВМН]), підвищує ризик збільшення маси тіла, переломів довгих кісток у жінок та виникнення і погіршення макулярного набряку. Вплив на ризик виникнення раку сечового міхура нез’ясований.

7. Інгібітори α-глюкозидази (акарбоза)

Механізм дії: акарбоза має в ≈100000 разів сильнішу спорідненість до α-глюкозидази (ферменту посмугованої облямівки ворсинок кишківника) ніж олігосахариди і зв’язуючись з активним центром цього ферменту, тимчасово майже повністю його блокує. Блокування α-глюкозидази пригнічує і сповільнює кінцевий етап травлення полісахаридів, олігосахаридів і деяких дисахаридів (мальтози, сахарози), ефектом чого є зниження постпрандіальної глікемії та інсулінемії, а також опосередковано знижує синтез тригліцеридів.

Показання: ЦД, в основному 2-го типу, разом з діабетичною дієтою, особливо у хворих із постпрандіальною гіперглікемією. Можна застосовувати разом з похідним сульфонілсечовини, іноді як третій ЛЗ в комбінованому лікуванні з похідним сульфонілсечовини і метформіном.

Дозування: початкова доза складає 50 мг 3 × на день і поступово (кожні 2–4 тиж.) підвищується до максимально переносимої хворим дози або до досягнення контролю глікемії. Середня доза складає 300 мг/добу (її розділяють на 3 прийоми), а максимальна - 600 мг/добу. ЛЗ приймається безпосередньо перед прийомом їжі (діє відразу).

Небажані дії:

1) здуття, біль у животі, метеоризм, відчуття повноти у шлунку, іноді діарея – спричинені затримкою та зміною місця всмоктування вуглеводів на дистальніші відділи тонкої кишки. Погіршуються при недотриманні діабетичної дієти. Щоб уникнути їх, дозу ЛЗ слід збільшувати поступово. Дуже часто зникають після початкового періоду лікування. Змушують припинити прийом ЛЗ в <8 % випадків.

2) унеможливлення компенсації глікемії (викликаної іншими ЛЗ) за допомогою олігосахаридів – у випадку гіпоглікемії хворі повинні вживати глюкозу, всмоктування якої не порушене; акарбоза при монотерапії не викликає гіпоглікемії.

Комбіноване фармакологічне лікування ЦД 2-го типу

1. Комбіноване лікування неінсуліновими ЛЗ

Коли лікування ЦД 2-го типу за допомогою модифікації стилю життя та одного неінсулінового ЛЗ стає неефективним, рекомендується призначення 2-х, а пізніше 3-х пероральних ЛЗ або 1–2-х пероральних ЛЗ в комбінації з агоністом рецептора ГПП-1 або з інсуліном (рис. IV.L.3-8). Вибір ЛЗ повинен обумовлюватися індивідуальною ситуацією хворого, в першу чергу наявністю серцево-судинних захворювань та/або діабетичної нефропатії (див. вище). Важливим принципом комбінованої терапії є комбінація ЛЗ з різними механізмами дії – помилкою є призначення ЛЗ з тієї самої групи або однаковим механізмом дії (зокрема протипоказане поєднання агоністів рецептора ГПП-1 з інгібіторами ДПП-4).

2. Комбіноване лікування неінсуліновими ЛЗ та інсуліном

У міру прогресування хвороби наступним кроком є поступове впровадження інсулінотерапії (алгоритм лікування ЦД – рис. IV.L.3-8).

Інсулінотерапія розпочинається тоді, коли комбіноване лікування лише пероральними ЛЗ або комбінація пероральних ЛЗ та агоніста рецептора ГПП-1 (рис. IV.L.3-8) неефективні; її можна розглядати навіть у разі неефективності монотерапії метформіном. При лікуванні ЦД 2-го типу корисно комбінувати пероральні ЛЗ з інсуліном в 1-й ін’єкції (проста інсулінотерапія – див. нижче). У пацієнтів, які отримують інсулін, можна одночасно застосовувати неінсулінові ЛЗ згідно з реєстрацією; у разі співіснування надмірної ваги/ожиріння кращою є комбінована терапія метформіну з інгібітором SGLT-2 або з інкретиновим ЛЗ (інгібітором ДПП-4 або агоністом рецептора ГПП-1), а якщо маса тіла в нормі, можна розглянути комбіновану терапію метформіну з похідним сульфонілсечовини. Це лікування діє як перехідний етап між пероральним лікуванням та інсулінотерапією, який дозволяє хворому ознайомитися з принципами застосування інсуліну та пройти відповідну підготовку (див. Навчання). Лише при комбінованій терапії можна вводити інсулін 1 х на день. Принципи поєднання неінсулінових ЛЗ з інсуліном - табл. IV.L.3-4.

3. Схеми інсулінотерапії у комбінації з метформіном

Якщо в міру тривання захворювання, незважаючи на лікування неінсуліновими ЛЗ в комбінації з базальним інсуліном, визначені для даного пацієнта цілі лікування знову не досягаються, застосовується інсулін у ≥2-х дозах на день (комбінована інсулінотерапія – див. нижче) у комбінації з метформіном, якщо він не протипоказаний. Можна використовувати інсулінову суміш 2 х на день або додати до застосованого базового інсуліну 1-3 ін’єкції інсуліну короткої дії або швидкодіючого аналога інсуліну (прандіального інсуліну) для більш ефективного контролю гіперглікемії. В останньому випадку можна почати з однієї ін’єкції прандіального інсуліну (перед найбільшим прийомом їжі), окрім вже введеного базального інсуліну (схема база-плюс), а лише потім поступово збільшувати кількість ін’єкцій до 3 х на день перед основними прийомами їжі (схема база-болюс).

4. Лікування нещодавно діагностованого ЦД 2-го типу з дуже високою гіперглікемією

У таких хворих можна розпочати лікування інсуліном, а після нормалізації глікемії та метаболічного статусу перейти на пероральне лікування.

Фармакологічне лікування – інсулін

1. Показання до інсулінотерапії

1) ЦД 1-го типу

а) у дітей і молоді

б) у дорослих

2) повільно прогресуючий аутоімунний діабет у дорослих від моменту діагностування

3) ЦД 2-го типу

а) неефективність лікування (HbA1c >7 % незважаючи на інтенсифікацію фармакологічної та біхевіоральної терапії)

б) протипоказання до застосування пероральних ЛЗ (органні ускладнення, алергія)

в) тимчасове лікування

– щойно діагностований ЦД зі значною гіперглікемією (>16,7 ммоль/л [300 мг/дл]) і її симптомами

– контроль над глюкозотоксичністю

– гострий коронарний синдром; черезшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика

– інсульт

– гострі запальні стани, травми та інші невідкладні стани

– кортикотерапія

– хірургічне втручання

4) ЦД, пов’язаний із муковісцидозом

5) ЦД під час вагітності

6) обґрунтоване побажання хворого.

Абсолютними показаннями до інсулінотерапії є всі форми ЦД 1-го типу (з огляду на дефіцит інсуліну від моменту маніфестації захворювання) та вагітність у хворої на ЦД. Латентний аутоімунний діабет у дорослих (раніше LADA) від моменту діагностування також є показанням до інсулінотерапії, оскільки екзогенний інсулін має захисний вплив на β-клітини (зокрема завдяки гальмуванню їх стимуляції гіперглікемією). Натомість стимуляція β-клітин похідними сульфонілсечовини у цих хворих має негативний вплив, оскільки пришвидшує виснаження секреторних резервів. У хворих із ожирінням або надмірною вагою можна натомість застосувати інсулінотерапію в комбінації з метформіном.

При ЦД 2-го типу найважливішим показанням до лікування інсуліном є  виснаження секреторних резервів β-клітин та неефективність пероральних ЛЗ, яке розвивається через ≈5 років у 30 % хворих. Інсулінотерапію при ЦД 2-го типу часто розпочинають занадто пізно, внаслідок чого персистуюча гіперглікемія та підвищена концентрація проінсуліну прискорюють розвиток мікро- та макроангіопатичних ускладнень. Занадто рання інсулінотерапія при ЦД 2-го типу може натомість викликати гіперінсулінемію, сприяючи розвитку ожиріння і атеросклеротичних ускладнень та викликати проліферативний ефект; цьому має частково запобігти метформін, застосування якого сьогодні рекомендується у всіх хворих на ЦД 2-го типу, лікованих інсуліном. Показанням до впровадження інсулінотерапії при ЦД 2-го типу, після виключення порушень дієти та інших причин неефективності неінсулінових ЛЗ (вогнища інфекції), є збереження HbA1c >7 %. За наявності сумнівів схилити до впровадження інсулінотерапії може виявлення зменшеної концентрації C-пептиду у сироватці, особливо в тесті з глюкагоном (розд. IV.L.2.7), проте на практиці це дослідження виконується рідко.

Інсулін застосовується відразу після виявлення ЦД 2-го типу якщо глікемія натще складає >16,7 ммоль/л (300 мг/дл), або в сечі виявляються кетонові тіла. Після компенсації гіперглікемії (глюкозотоксичності) можна застосувати лише неінсулінові ЛЗ або продовжити інсулінотерапію в комбінації з метформіном.

Тимчасову інсулінотерапію при лікованому та добре компенсованому ЦД 2-го типу слід розпочати також при гострих супутніх захворюваннях та вагітності. Введення інсуліну в постійній інфузії для нормалізації глікемії запобігає смерті у хворих на ЦД 2-го типу з гострим періодом інфаркту міокарда.

2. Типи інсуліну (табл. IV.L.3-5)

Людські інсуліни та аналоги інсулінів отримують методами генної інженерії. Вибір препарату та моделі інсулінотерапії здійснюється індивідуально, враховуючи спосіб життя та час прийомів їжі.

Найшвидше і найкоротше діють швидкодіючі аналоги людського інсуліну (рис. IV.L.3-10), які отримуються шляхом модифікації молекули інсуліну, яка полягає у зміні позиції або заміні 1-ї або 2-х амінокислот, чи також доданні додаткових хімічних груп. Результатом цього є зменшення схильності до гексамеризації та більш швидке в порівнянні з людськими інсулінами (вже через 5–15 хв) всмоктування з місця ін’єкції. Швидке всмоктування уможливлює ін’єкцію аналога інсуліну безпосередньо перед прийомом їжі, під час, та навіть після нього, натомість короткочасна дія дозволяє зменшити кількість прийомів їжі. Швидкодіючі аналоги інсуліну вводяться найчастіше перед початком прийому їжі, натомість людські інсуліни короткої дії – до 30 хв перед ним. Розроблено аналог ультракороткої дії для аналога аспарт (ultra-fast acting insulin aspart). Аналоги інсуліну тривалої (пролонгованої) дії (рис. IV.L.3-11) добре імітують базальну секрецію інсуліну (оскільки їх концентрація в крові рівномірна) що значно полегшує проведення інтенсивної інсулінотерапії. Найновіший з них це аналог інсуліну ультратривалої дії (деглюдек), що дозволяє підтримувати стабільну базальну концентрацію інсуліну в крові при застосування п/ш 1 × на день. Пропонується також застосування комбінованого препарату, що містить аналог інсуліну пролонгованої дії та агоніст рецептора ГПП-1 (деглюдек i ліраглутид та гларгін з ліксисенатидом).

Застосування аналога інсуліну у вищій концентрації: гларгін (300 МО/мл) або деглюдек (200 МО/мл), який містить відповідно в 3 і 2 рази більше одиниць інсуліну на одиницю об’єму, ніж звичайні препарати (100 МО/мл), забезпечує кращу повторюваність та стабільність глікемії і особливо рекомендується у хворих, які приймають високу дозу базисного інсуліну (вища концентрація ЛЗ дозволяє вводити п/ш менший об’єм розчину).

Інсулінові суміші (комбіновані, двофазні інсуліни; табл. IV.L.3-6) часто застосовуються для лікування ЦД 2-го типу, особливо в осіб похилого віку та осіб, які мають труднощі з введенням інсуліну, для яких відповідність критеріям компенсації не є абсолютно необхідна. Вирізняються:

1) суміші швидкодіючого аналога інсуліну та його протамінової суспензії (що викликає подовження тривалості дії)

2) суміші людських інсулінів короткої дії та людського ізофанового інсуліну (neutral protamine Hagedorn – NPH; НПХ) середньої тривалості дії

3) суміші швидкодіючого аналога та аналога тривалої або ультратривалої дії, напр. аспарт плюс деглюдек.

Кожен з інсулінів у суміші досягає піку своєї дії у різний час, тому одна ін'єкція викликає 2 піки концентрації інсуліну у крові (рис. IV.L.3-12). Висота цих піків залежить від пропорції складників вибраного препарату та від введеної дози, проте пік дії швидкодіючого інсуліну чи інсуліну короткої дії є вищим, а тривалість його дії  — коротша. При лікуванні сумішами, які вводяться 2 × на день, важливим є прийом їжі перед кожним піком дії інсуліну.

3. Схеми та способи інсулінотерапії

Введення у практику інсулінових шприц-ручок (пен-ін’єкторів) полегшило реалізацію різних схем інсулінотерапії, а також самостійне виконання ін’єкцій навіть особами з дисфункцією (деякі типи шприц-ручок пристосовані для осіб із дисфункцією кистей, зниженням гостроти зору чи для молодших дітей). Сьогодні в усіх схемах інсулінотерапії при ЦД 2-го типу рекомендується одночасне застосування метформіну, за відсутності протипоказань.

1) Проста схема інсулінотерапії – комбіноване лікування пероральними ЛЗ (найчастіше метформіном; див. табл. IV.L.3-4) та основним, так званим базисним інсуліном (інсуліном пролонгованої дії або аналогом інсуліну тривалої дії), що вводиться 1 × на день, яке зазвичай призначається лише тимчасово (див. вище). Для уникнення нічної та тяжкої гіпоглікемії у якості базисного інсуліну рекомендуються аналоги тривалої дії. Початкова доза інсуліну складає 0,2 ОД/кг м. т./добу або 10 ОД/добу; вводиться ввечері (якщо є гіперглікемія натще) або зранку (якщо гіперглікемія виникає протягом дня, а глікемія натще в межах норми). Компенсація глікемії перевіряється зазвичай протягом 4–5 днів, а дозу поступово підвищують на 2–4 ОД. Якщо добова доза базального інсуліну перевищує 0,3–0,5 ОД/кг м. т., рекомендується розглянути інтенсифікацію лікування, тобто розпочати комбіновану інсулінотерапію, в формі 2-х ін’єкцій інсулінових сумішей, або додання до інсуліну пролонгованої дії ін’єкції інсуліну короткої дії або швидкодіючого аналога 1–3 × на день перед прийомами їжі, і це лікування можна впроваджувати поступово (див. нижче). Разом з цим слід пам’ятати про відміну ЛЗ, що стимулюють секрецію інсуліну. Якщо основним порушенням є постпрандіальна гіперглікемія, яка виникає попри нормоглікемію натще, при впровадженні комбінованої інсулінотерапії слід в першу чергу розглянути багаторазові ін’єкції інсуліну короткої дії або швидкодіючого аналога перед прийомами їжі.

2) Комбінована інсулінотерапія

а) Застосування інсулінових сумішей залишається основною схемою інсулінотерапії при ЦД 2-го типу (рис. IV.L.3-12). Також допускається застосування 2-х ін’єкцій базального інсуліну на добу. Перевагою є мала кількість ін’єкцій (зазвичай 2), що уможливлює застосування інсулінотерапії в осіб похилого віку та осіб із дисфункцією. Недоліком є неможливість повністю досягти рекомендовані критерії компенсації ЦД та необхідність прийомів їжі у визначений час, особливо опівдні.

б) Інтенсивна інсулінотерапія методом багатократних ін’єкцій інсуліну протягом доби полягає в тому, що базальна концентрація інсуліну досягається ін’єкцією 1 × на день інсуліну пролонгованої дії або аналога інсуліну тривалої дії, натомість постпрандіальне підвищення інсулінемії забезпечують ін’єкції перед їжею інсуліну короткої дії або швидкодіючих аналогів 3 × на день (схема база-болюс). У хворих на ЦД 2-го типу, які застосовують 1 × на день базисний (базальний) інсулін, можна поступово впроваджувати інтенсивну інсулінотерапію, початково застосовуючи 1 додаткову ін’єкцію інсуліну короткої дії або швидкодіючого аналога перед головним прийомом їжі (схема база-плюс), щоб поступово досягти 3-х ін’єкцій цього інсуліну перед всіма основними прийомами їжі протягом дня. Якщо застосовуються інсуліни короткої дії, вистачить 1 ін’єкції інсуліну НПХ ввечері (рис. IV.L.3-13), натомість застосування під час прийомів їжі швидкодіючих аналогів може бути пов’язане з необхідністю 2-х ін’єкцій інсуліну НПХ або застосування аналога інсуліну тривалої дії 1 × на день (рис. IV.L.3-14).

Прикладові схеми багаторазових ін’єкцій:

а) 4 ін’єкції

– інсулін короткої дії перед сніданком (20–25 % добової дози), перед обідом (15 %) та перед вечерею (20 %)

– інсулін середньої тривалості дії або аналоги пролонгованої дії перед сном біля 22.00 (40 % добової дози)

б) 5 ін’єкцій

– швидкодіючий аналог перед сніданком (20 % добової дози), перед обідом (20 %), перед першою вечерею біля 17.00–18.00 (10 %)

– НПХ перед сніданком (25 %) та перед другою вечерею (25 %).

3) Інтенсивна інсулінотерапія є рекомендованим методом лікування ЦД 1-го типу; становить розвиток попередньої схеми або може бути здійснена за допомогою персональної інсулінової помпи. Її «гнучкість» полягає у тому, що в залежності від передбачуваного часу та складу їжі (з урахуванням її глікемічного індексу), а також запланованих фізичних навантажень і початкової глікемії, добре навчений пацієнт самостійно змінює час введення та дозу інсуліну. Під час використання персональної інсулінової помпи модифікуватися може як базальна інфузія (база), так і прандіальні болюси. У хворих на ЦД 1-го типу перевага надається аналогам інсуліну через менший ризик гіпоглікемії та кращу якість життя.

4) Індивідуальні інсулінові помпи, які вводять аналог інсуліну швидкої дії в безперервній підшкірній інфузії, застосовуються все частіше. Застосування людського інсуліну короткої дії не протипоказано, але не дозволяє повною мірою використовувати можливості цього методу лікування. В нових мініатюризованих помпах можна різним чином модифікувати як базальну інфузію, так і болюси інсуліну. Базальна інфузія, як правило, повинна бути вищою вночі, щоб компенсувати підвищене вироблення глюкози печінкою. Програмуючи постпрандіальні болюси, можна змінювати дозу інсуліну та швидкість його введення в залежності від складу їжі та її глікемічного індексу. Персональні інсулінові помпи особливо корисні при лабільному ЦД, коли спостерігається феномен "ранкової зорі" (гіперглікемія в ранні ранкові години та перед сніданком) та в ситуаціях, коли тимчасово абсолютно необхідно підтримувати нормоглікемію (напр. під час вагітності або під час лікування синдрому діабетичної стопи). Показаннями для використання особистої інсулінової помпи також є: необхідність використання низьких доз інсуліну (напр. у дітей та вагітних жінок), неможливість досягти задовільної метаболічної компенсації за допомогою багаторазових ін’єкцій інсуліну, рецидивуючі непередбачувані епізоди гіпоглікемії або приховані  епізоди гіпоглікемії, а також нерегулярний спосіб життя та нерегулярні прийоми їжі. Лікування вимагає відповідної корекції доз інсуліну до типу та кількості вживаних вуглеводів та врахування фізичної активності. У цьому допомагає програмне забезпечення помпи, яке зокрема містить так званий "болюсний калькулятор". При використанні інсулінових помп слід враховувати ризики, пов’язані з припиненням інфузії (ацидоз може швидше виникати при використанні аналогів, ніж людського інсуліну), інфікуванням місця підшкірної ін’єкції та гіпоглікемією (якщо доза базальної інфузії занадто висока щодо спожитого калоражу). Важливою є можливість комбінації CGMS з інсуліновими помпами, особливо з тими, які мають функцію зупинки інфузії інсуліну при тенденції до гіпоглікемії (т. зв.LGS - low glucose suspend). Окрім широкого застосування персональних помп при ЦД 1-го типу, вони все частіше знаходять застосування в конкретних ситуаціях при ЦД 2-го типу. Все частіше застосовуються помпи замкнутого циклу, які на практиці також використовуються в домашніх умовах. Гібридні помпи замкнутого циклу, скорельовані з системою безперервного контролю глікемії (CGMS) дозволяють проводити інфузію як інсуліну, так і - по черзі - інсуліну або глюкагону, в залежності від глікемічного тренду – див. далі.

Багатофакторний алгоритм дій

Принципом сучасного лікування ЦД є враховування та лікування всіх порушень, пов'язаних з ЦД, а не обмеження лікування виключно до контролю вуглеводного обміну. Це має особливе значення при лікуванні ЦД 2-го типу, де крім порушення метаболізму вуглеводів, так само часто зустрічаються ліпідні порушення, артеріальна гіпертензія та інші серцево-судинні захворювання. Сучасні критерії компенсації ЦД вимагають такого полівекторного лікування. Необхідним також є зменшення маси тіла у випадку надмірної ваги або ожиріння. Комплекс дій, який включає збільшення фізичної активності, відповідну дієту, прийом антидіабетичних ЛЗ та лікування артеріальної гіпертензії і дисліпідемії – знижує ризик ускладнень у пацієнтів з ЦД 2-го типу.

Моніторинг лікування

Має на меті не лише оцінку компенсації вуглеводного обміну, але також діагностування та оцінку ефективності лікування артеріальної гіпертензії та дисліпідемії – порушень, які погіршують прогноз у хворих на ЦД; також рекомендуються регулярне проведення досліджень для виявлення та оцінки ефективності лікування пізніх ускладнень ЦД:

1) моніторинг глікемії – частота визначень залежить від застосованого лікування (див. нижче)

2) визначення HbA1c – ≥1 × на рік, частіше (оптимально 2–4 ×/рік), якщо є сумніви, чи забезпечує лікування збереження цільового рівня HbA1c (див. нижче), а також для контролю, чи зміна лікування призвела до зменшення рівня HbA1c

3) концентрація загального холестерину, ХС ЛПНЩ і ХС ЛПВЩ та тригліцеридів у сироватці – 1 ×/рік або частіше у випадку моніторингу лікування ліпідних порушень

4) вимірювання артеріального тиску – під час кожного візиту; слід рекомендувати пацієнтам самостійне вимірювання артеріального тиску в домашніх умовах

5) визначення екскреції альбуміну з сечею – 1 х/рік (у хворих, які не приймають інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту [іАПФ] або блокатори рецепторів ангіотензину)

6) загальний аналіз сечі з мікроскопією осаду – 1 х/рік

7) концентрація креатиніну у сироватці і розрахунок рШКФ – 1 х/рік; у хворих на ЦД 1-го типу після 5 років хвороби, у хворих на ЦД 2-го типу - від моменту встановлення діагнозу. У випадку виявлення підвищеної концентрації креатиніну рекомендується визначення креатиніну, натрію, калію, кальцію і неорганічних фосфатів у сироватці кожні 6 міс.

8) офтальмологічний контроль (оцінка очного дна на розширеній зіниці) – 1 ×/рік: у хворих на ЦД 1-го типу — через 5 років від початку захворювання, у хворих на ЦД 2-го типу — перше дослідження проводять на момент діагностування захворювання, а в подальшому у хворих без діабетичної офтальмопатії – кожних 1-2 роки, а у випадку діагностування ретинопатії - частоту контрольних оглядів визначає офтальмолог

9) огляд стоп – під час кожного візиту.

Визначення глікемії для моніторингу лікування ЦД:

1) випадкове визначення – найчастіше натще

2) скорочений глікемічний профіль (напівпрофіль) — зранку натще i через 60–120 хв після кожного основного прийому їжі (4 визначення протягом доби)

3) повний добовий глікемічний профіль – більш повна оцінка динаміки глікемії протягом доби можлива при визначеннях:

а) зранку, натще

б) перед кожним основним прийомом їжі

в) 60–120 хв після кожного основного прийому їжі

г) перед сном

д) індивідуально визначається частота і час додаткових визначень (напр. о 24.00 год та між 2.00 і 4.00).

Час визначення постпрандіальної глікемії залишається дискусійним. Зазвичай приймається 2 год (від початку прийому їжі), дехто рекомендує визначення через 1 год, а ВООЗ – через 90 хв.

Визначення постпрандіальної глікемії важливе з огляду на постульоване гальмування розвитку судинних ускладнень ЦД, особливо макроангіопатії, але не стандартизоване ані відносно часу від прийому їжі, ані складу і розміру прийнятої їжі.

Рекомендована частота самоконтролю залежить від актуального лікування та індивідуальних потреб:

1) виключно дієта і метформін – 1 х/міс. скорочений глікемічний профіль; PTD додатково рекомендує визначення глікемії 1 х/тиж. у різний час доби

2) пероральні антидіабетичні ЛЗ та/або агоністи рецептора ГПП-1 – 1 ×/тиж. скорочений глікемічний профіль, щодня одне визначення глікемії у різний час доби

3) інсулін у постійних дозах або комбіноване лікування похідними сульфонілсечовини та інсуліном при ЦД 2-го типу – щоденно 1–2 визначення глікемії, 1 ×/тиж. скорочений глікемічний профіль, 1 ×/міс. повний глікемічний профіль

4) багаторазові ін'єкції інсуліну, інтенсивна інсулінотерапія (незалежно від типу ЦД) – багаторазове визначення протягом доби (повний добовий глікемічний профіль або багаторазове визначення протягом доби у конкретний час та відповідно до потреб пацієнта, зокрема як перед вживанням їжі, так і після, у нічний час, перед запланованим фізичним навантаженням, при підозрі на гіпоглікемію та перед діяльністю, під час якої глікемія є особливо небезпечною (напр. водіння автомобіля).

Усі пацієнти, незалежно від методу лікування, при поганому самопочутті або раптовому погіршенні стану здоров’я, повинні частіше контролювати глікемію.

Найточнішу оцінку добової глікемії дозволяють здійснити системи постійного моніторингу глікемії (CGMS, FGM), особливо корисні для пацієнтів з ЦД 1-го типу з лабільним перебігом і частими епізодами гіпоглікемії та її неусвідомленням, у пацієнтів, які вимагають оптимальної метаболічної компенсації, напр. у вагітних жінок із ЦД, а також при модифікації лікування. Окрім середньої глікемії оцінюється також час збереження глікемії в цільовому діапазоні (time in range – TIR), а також час збереження глікемії вище і нижче  порогових значень цього діапазону (табл. IV.L.3-7). Відсоток показників глікемії в діапазоні 3,9–10 ммоль/л (70–180 мг/дл) повинен перевищувати 70 % часу (моніторованого) лікування, як у хворих на ЦД 1-го, так і 2-го типу. Відсоток результатів <3 ммоль/л (54 мг/дл) повинен складати <1 %, а відсоток результатів >13,9 ммоль/л (250 мг/дл) – <5 %.

Ці системи застосовуються у хворих, лікованих за допомогою персональних інсулінових помп, та іноді у хворих, які лікуються багатократними ін’єкціями. CGMS рекомендується при ЦД 1-го типу, натомість немає однозначних рекомендацій щодо застосування при ЦД 2-го типу. Значення CGMS у разі тривалішого застосування полягає в можливості оцінки трендів глікемії (зниження або наростання) і швидкості прогресування змін, а також можливості програмування сигналів тривоги, які попереджають про те, що глікемія наближається до встановленого порогового значення. Це дозволяє відносно рано запобігти небажаній гіпо- або гіперглікемії. Проте під час інтерпретації результатів визначення концентрації глюкози у тканинній рідині необхідно врахувати її 15–20 хв запізнення у порівнянні з концентрацією глюкози в крові. Комплексне застосування CGMS з інсуліновою помпою уможливлює припинення підшкірної інфузії інсуліну після сигналу з CGMS у разі загрожуючої гіпоглікемії, що має особливе значення вночі, коли пацієнт не відчуває симптомів-передвісників та може не відреагувати на сигнал з CGMS. При проведенні самоконтролю глікемії також можна застосувати моніторинг методом сканування (flash glucose monitoring — FGM), особливо у хворих на ЦД 1-го типу з лабільним перебігом. Оцінка компенсації глікемії спирається на таки самі критерії, що і при застосуванні CGMS (табл. IV.L.3-7). Вимірювання концентрації глюкози за допомогою FGM також проводяться у тканинній рідині, проте дані не передаються до датчика в режимі реального часу, а для отримання даних необхідно на короткий час приблизити датчик до імплантованого сенсора. Таким чином відсутня можливість програмування сигналів тривоги про занадто високий або низький рівень глікемії, але надається інформація про актуальний рівень глікемії разом з визначеним (стрілкою) напрямком її актуальної зміни (підвищення або зниження), а також крива значень глікемії протягом останніх 8 год, з вимірювань, здійснених кожні 15 хв. Записані дані, які представлені в формі графіків, можна потім аналізувати та на їх підставі модифікувати лікування. Триває праця над вдосконаленням автоматичних пристроїв, які вводять інсулін або інсулін і глюкагон та скорельовані з CGMS (гібридних помп замкнутого циклу).

Критерії компенсації ЦД

Критеріями компенсації ЦД є цілі, досягнення яких забезпечує значне зниження ризику розвитку хронічних ускладнень ЦД. Ці критерії стосуються досягнення цільових значень глікемії, артеріального тиску, ліпідного профілю плазми та маси тіла. Слід індивідуалізувати інтенсивність гіпоглікемізуючого лікування, тобто цільові значення глікемії, та швидкість, з якою вони досягаються. Не слід швидко знижувати глікемію, оскільки це значно підвищує ризик гіпоглікемії, а у пацієнтів із розвиненими мікроангіопатичними ускладненнями (головним чином ретинопатією) може тимчасово спричинити їх прогресування. При встановленні індивідуальних глікемічних цілей при лікуванні ЦД 2-го типу слід враховувати співпрацю та зусилля, які докладає пацієнт, ризик гіпоглікемії, тривалість захворювання, очікувану тривалість життя, супутні захворювання, судинні ускладнення, доступність та вартість лікування, а також можливості підтримки пацієнта. У пацієнтів літнього віку або пацієнтів із супутніми захворюваннями, якщо очікувана виживаність складає менше 10 років, критерії компенсації можна послаблені до значень, при яких лікування не погіршить якості життя, і можна досягати цих показників поступово, тобто протягом декількох (2-3) місяців. Якщо цільових значень не вдається досягти, то слід наблизитися до них якомога ближче. Досі не доведено, що інтенсивний контроль глікемії у хворих на ЦД із супутніми серцево-судинними захворюваннями знижує ризик серйозних серцево-судинних подій та смерті.

Критерії компенсації ЦД згідно з PTD 2020:

1) критерії компенсації вуглеводного обміну

а) загальний критерій — HbA1с ≤7,0 % (53 ммоль/моль) — стосується усіх хворих на ЦД, за винятком перерахованих нижче у відповідних детальних критеріях; також у хворих на ЦД 1-го типу, в яких досягнення цільового відсотка HbA1c ≤6,5 % було пов’язано з підвищеним ризиком гіпоглікемії, та у хворих віком >65-ти років, якщо очікувана тривалість життя складає >10-ти років; компенсація ЦД досягається при середній концентрації глюкози у плазмі крові ≈8,3–8,9 ммоль/л (150–160 мг/дл); слід намагатися досягти глікемії натще і перед прийомом їжі <7,2 ммоль/л (130 мг/дл) та постпрандіальної глікемії <10 ммоль/л (180 мг/дл)

б) детальні критерії:

– HbA1с ≤6,0 % (42 ммоль/моль) — у жінок в II і III триместрі вагітності, якщо це не пов’язано зі збільшенням частоти і вираженості гіпоглікемії (цільова глікемія – розд. IV.L.4.2)

– HbA1с ≤6,5 % (48 ммоль/моль) у жінок, які планують вагітність, та в I триместрі вагітності, у хворих на ЦД 1-го типу, в яких досягнення цього значення не пов’язано з підвищеним ризиком гіпоглікемії чи погіршенням якості життя, при короткотривалому ЦД 2-го типу та у дітей і молоді (незалежно від типу ЦД); глікемія натще і перед прийомами їжі (також під час самоконтролю): 4,4–6,1 ммоль/л (80–110 мг/дл); глікемія через 2 год від початку прийому їжі: <7,8 ммоль/л (140 мг/дл)

– HbA1c <8,0 % (64 ммоль/моль) — у пацієнтів похилого віку та/або з занедбаним, багаторічним ЦД і макроангіопатичними ускладненнями (тобто після перенесеного інфаркту міокарда та/або інсульту) та/або з тяжкими супутніми захворюваннями).

Зв’язок між середньою глікемією протягом 3 міс. і значеннями HbA1c – табл. IV.L.2-2.

2) критерії компенсації ліпідного обміну

a) хворі на ЦД 1-го або 2-го типу з дуже високим серцево-судинним ризиком (із серцево-судинним захворюванням або хронічною хворобою нирок, а також хворі на ЦД 2-го типу віком >40-ка років без серцево-судинного захворювання, але з факторами ризику чи з органними ускладненнями) — цільова концентрація ХС ЛПНЩ <55 мг/дл (1,4 ммоль/л) або зменшення на ≥50 %; цільова концентрація ХС не-ЛПВЩ (другорядна ціль) <85 мг/дл (2,2 ммоль/л)

б) хворі на ЦД 2-го типу з високим серцево-судинним ризиком (без ускладнень та інших факторів ризику серцево-судинних захворювань), а також хворі на ЦД 1-го типу з високим серцево-судинним ризиком — цільова концентрація ХС ЛПНЩ <70 мг/дл (1,8 ммоль/л) або зменшення на ≥50 %, цільова концентрація ХС не-ЛПВЩ <100 мг/дл (2,6 ммоль/л)

в) хворі з низьким або помірним серцево-судинним ризиком, тобто хворі віком <35-ти років з ЦД 1-го типу без хронічних ускладнень ЦД та без інших факторів серцево-судинного ризику, а також хворі віком <50-ти років з ЦД 2-го типу тривалістю <10 років без інших факторів серцево-судинного ризику – цільова концентрація ХС ЛПНЩ <100 мг/дл (2,6 ммоль/л), цільова концентрація ХС не-ЛПВЩ <145 мг/дл (3,7 ммоль/л).

У всіх хворих цільовий рівень ХС ЛПВЩ: >40 мг/дл (>1,0 ммоль/л) у чоловіків та >45 мг/дл (>1,2 ммоль/л) у жінок. Не визначено цільового рівня тригліцеридів, але концентрація <150 мг/дл (<1,7 ммоль/л) пов’язана з меншим серцево-судинним ризиком.

3) критерій компенсації артеріального тиску: систолічний артеріальний тиск <130 мм рт. ст. та діастолічний <80 мм рт. ст. – загальна мета лікування у хворих на ЦД віком ≤65 років та у вагітних жінок; у літніх людей слід прагнути до артеріального тиску <140/80 мм рт. У той же час у всіх хворих на ЦД слід уникати зниження систолічного артеріального тиску <120 мм рт. ст. та діастолічного <70 мм рт. ст., а у хворих з хронічною хворобою нирок зниження систолічного артеріального тиску <130 мм рт. ст. Цільові значення артеріального тиску не залежать від протеїнурії.

Альтернативні методи лікування

1. Тотальна трансплантація підшлункової залози

До 2010 р. проведено >35000 трансплантацій підшлункової залози, більшість (80 %) разом з ниркою. Кількість трансплантацій обмежена доступністю донорів, необхідністю імуносупресивної терапії для запобігання відторгненню трансплантата та можливими ускладненнями, до яких належать: абдомінальні абсцеси, тромбози, неспроможність анастомозів, панкреатит, інфекції (зокрема цитомегаловірусом) або новоутворення. 1-річна виживаність складає >95 %, а 5-річна - 90,5 % у хворих на ЦД 1-го типу та 91,5 % у хворих на ЦД 2-го типу. Кількість трансплантацій підшлункової залози залишається на постійному рівні ≈1000 на рік.

2. Трансплантація острівців Лангерганса

Обтяжена меншим ризиком, ніж тотальна трансплантація підшлункової залози, дає можливість досягти тотальної нормоглікемії, однак з часом виникає погіршення функції трансплантованих клітин. Методи імуносупресії або захисту від імунної відповіді стають все більш ефективними. Труднощі становлять: необхідність 2–3 донорів для 1 реципієнта та необхідність повторних трансплантацій. Відзначено деякий прогрес у трансплантації β-клітин підшлункової залози, вирощених зі стовбурових клітин.

3. Інші шляхи введення інсуліну

У 2014 р. на американському ринку був схвалений для використання на дорослих хворих із ЦД 1-го та 2-го типу препарат Afrezza – людський інсулін короткої дії у формі інгаляційного порошку.

4. Інсулінова помпа яка контролюється глікемією (помпа замкнутого циклу)

Триває інтенсивна розробка пристроїв, які працюють на принципі замкнутого циклу, тобто дозуванні інсуліну або інсуліну та глюкагону (т. зв. подвійні гормональні помпи) в залежності від рівня актуальної глікемії. Ефективність систем замкнутого циклу залежить від якості та точності алгоритмів контролю підшкірної інфузії інсуліну та від чутливості датчика системи безперервного моніторингу глікемії (CGMS). Помпа замкнутого циклу не є повністю автоматичною і вимагає ручного введення інформації про кількістьі споживаних під час прийомів їжі вуглеводів, що необхідно для автоматичного розрахунку прандіального болюса – звідти її назва - „гібридна”. Наприклад, помпа MiniMed 670G, зареєстрована FDA, може працювати в 2-х режимах: в автоматичному, в якому система автоматично регулює рівень базальної інфузії інсуліну кожні 5 хв на основі актуальних значень глікемії з системи CGMS, та в ручному режимі, в якому користувач сам встановлює кількість базальної інфузії інсуліну через певні проміжки часу. Незалежно від обраного режиму роботи, користувач сам приймає рішення про введення прандіального болюса інсуліну, кількість якого обчислюється калькулятором болюса на основі введеної інформації про спожиті вуглеводи; постійно активна система, яка передбачає загрозу гіпоглікемії і в такій ситуації на короткий час зупиняє інфузію інсуліну та автоматично її продовжує, коли ризик минає. Ці дії відбуваються без втручання користувача. Застосування гібридних помп із замкнутим циклом дозволяє уникнути гіпоглікемії та діабетичного кетоацидозу і дозволяє підтримувати оптимальну компенсацію глікемії без необхідності постійного контролю та прийняття рішення про дозування інсуліну. Іншою гібридною помпою є Omnipod. FDA також затвердила подвійну гормональну помпу Beta Bionics. Описано корисні ефекти використання помпи замкнутого циклу для нічного контролю глікемії та цілодобового використання у позалікарняних умовах. Розробляються застосунки, що дозволяють підключити CGMS до інсулінової помпи, при чому в розробці беруть участь і користувачі цих систем.

5. При ЦД 2-го типу, асоційованому з ожирінням, баріатричні операції (розд. XVI.F) дозволяють досягти задовільних та тривалих метаболічних ефектів.

прогнозвгору

ЦД 1-го типу

Для прогнозу суттєве значення має динаміка розвитку хронічних ускладнень. Виживаність головним чином зменшують:

1) вегетативна серцево-судинна нейропатія – протягом 3-х років вмирає ≈50 % хворих

2) нефропатія з термінальною нирковою недостатністю – протягом року вмирає ≈30 % хворих.

Прогноз щодо інвалідності несприятливий при діабетичній ретинопатії та синдромі діабетичної стопи. Хороший контроль глікемії може поліпшити прогноз завдяки запобіганню або сповільненню розвитку хронічних ускладнень. Це доведено по відношенню до нефропатії та ретинопатії. Зниження HbA1c на 1 % зменшило ризик розвитку ретинопатії на 45 %.

ЦД 2-го типу

Найсуттєвіший вплив на прогноз мають серцево-судинні ускладнення. Хоча ЦД є важливим фактором ризику серцево-судинних захворювань, при виникненні макроангіопатичних ускладнень інтенсивне гіпоглікемізуюче лікування не приносить стільки користі, як лікування артеріальної гіпертензії. Тому більш важливим стає діагностика предіабету та зміна способу життя, яка має доведену ефективність для запобігання або сповільнення розвитку ЦД 2-го типу. Досі не оцінено вплив багаторічного строгого контролю глікемії, розпочатого у хворих без макроангіопатії, на частоту серцево-судинних ускладнень, але встановлено, що кращий глікемічний контроль на ранньому етапі лікування ЦД пов'язаний з меншим ризиком інфаркту міокарда та смерті, навіть якщо на пізніших стадіях ЦД компенсація глікемії не відрізнялася від такої у контрольній групі. Таким чином, оптимальна компенсація глікемії, окрім ефективного лікування артеріальної гіпертензії і дисліпідемії, залишається важливою метою при лікуванні цих пацієнтів. Глікемічні цілі у хворих із хронічними ускладненнями ЦД слід досягати поступово та з обережністю. При виборі ЛЗ у пацієнтів із розвиненими серцево-судинними ускладненнями слід звертати увагу на ті, які достовірно зменшують ризик таких ускладнень або ризик смерті. Гіпоглікемізуюче лікування, навіть у пацієнтів із запущеними серцево-судинними захворюваннями, значно зменшує ризик розвитку нефропатії.

особливі ситуаціївгору

Тяжке супутнє захворювання

1. Тяжкі інфекції чи травми

З одного боку викликають збільшення потреби в інсуліні, а з іншого, особливо при захворюваннях ШКТ, обмеження або абсолютну нездатність приймати їжу.

1) При ЦД 1-го типу – частою помилкою є зниження дози інсуліну, що може призвести до ацидозу і коми. Необхідно навчити хворих, як слід поводитися в таких ситуаціях. Підвищення або скоріше збереження попередньої дози інсуліну повинно супроводжуватися адекватним постачанням калорій. При захворюваннях ШКТ з нудотою та блюванням єдиним можливим способом є в/в інфузія глюкози, яка забезпечить 1000–1200 ккал/добу, та яку найкраще поєднати з постійною в/в інфузією інсуліну.

2) При ЦД 2-го типу – який досі був лікований пероральними ЛЗ і дієтою, тяжкі інфекції є показанням до тимчасової інсулінотерапії, найкраще за інтенсивною схемою, або, якщо немає перешкоди для прийому їжі, з використанням інсулінових сумішей.

Профілактика тяжких інфекцій при ЦД повинна бути частиною навчання пацієнтів. У період компенсації ЦД можна провести щеплення проти грипу (рекомендовані, особливо пацієнтам, які протягом останнього року проходять часті медичні огляди або госпіталізації) та вірусного гепатиту.

2. Гострий коронарний синдром (ГКС)

У кожного пацієнта з ГКС необхідно визначити глікемію. У хворих на ЦД слід відмінити неінсулінові антидіабетичні ЛЗ та розпочати в/в інсулінотерапію (якщо глікемія >7,8 ммоль/л [140 мг/дл]), а в осіб без ЦД в анамнезі показанням до ініціації інсулінотерапії є глікемія >10,0 ммоль/л (180 мг/дл). Під час інфузії інсуліну необхідно здійснювати моніторинг глікемії та концентрації калію у сироватці.

Протягом 1-ї доби ГКС рекомендується введення в окремих в/в інфузіях:

1) інсуліну 0,5–6 ОД/год, в залежності від глікемії (орієнтовний розрахунок – табл. IV.L.3-8)

2) 10 % розчину глюкози зі швидкістю ≈50 мл/год (якщо глікемія <180 мг/дл [10 ммоль/л]) та

3) 10 ммоль хлориду калію початково; в подальшому - в залежності від концентрації калію у сироватці.

Інфузію 10 % розчину глюкози слід розпочинати лише після зниження глікемії до 11,1–13,9 ммоль/л (200–250 мг/дл). Слід підтримувати глікемію в плазмі в межах 100–180 мг/дл (5,6–10 ммоль/л), а у випадку її підвищення >180 мг/дл (10 ммоль/л) інфузію слід тимчасово припинити. Рекомендується контролювати глікемію щогодини, а після її стабілізації — кожні 2 год. Інфузія глюкози повинна забезпечувати 800–1000 ккал/добу.

Від 2-ї доби ГКС до кінця госпіталізації необхідно індивідуалізувати лікування, щоб забезпечити оптимальний контроль глікемії – впродовж доби вона повинна знаходитись в межах 5,6–10,0 ммоль/л (100–180 мг/дл).

Від 3-ї доби ГКС у пацієнтів із ЦД 2-го типу і надмірною вагою/ожирінням можна, за відсутності протипоказань, додатково застосувати метформін, що може сприяти зменшенню дози інсуліну; проте у випадку запланованої діагностичної або терапевтичної коронарографії не слід застосовувати метформін за ≥48 год до, і впродовж 24 год після процедури.

Після завершення госпіталізації, якщо потреба в інсуліні не перевищувала 30 ОД/добу, можна повернутись до попереднього перорального лікування. У хворих без ЦД в анамнезі потрібно виконати пероральний глюкозотолерантний тест.

У хворого з ЦД і ГКС рекомендується консультація діабетолога.

3. Інсульт

У кожного пацієнта з інсультом потрібно визначити глікемію – якщо рівень складає >10,0 ммоль/л (180 мг/дл), необхідно розпочати в/в інсулінотерапію за допомогою інфузомату та зберігати глікемію в діапазоні 7,8–10 ммоль/л (140–180 мг/дл). Треба уникати глікемії <6,1 ммоль/л (110 мг/дл) з огляду на ризик гіпоглікемії. В гострій стадії захворювання слід уникати в/в введення глюкози; не рекомендується в/в введення інсуліну у розчині, який містить додатково глюкозу і калій, тільки в 0,9 % розчині NaCl. В/в інфузія інсуліну закінчують, коли пацієнт починає споживати їжу – тоді розпочинається (≈1 год перед від'єднанням помпи) п/ш інсулінотерапія з введенням інсуліну короткої дії або швидкодіючого аналога інсуліну. У пацієнтів без встановленого раніше діагнозу ЦД, після гострої фази хвороби та стабілізації клінічного стану необхідні дослідження для виявлення порушень вуглеводного обміну.

Периопераційне ведення

1. Планова хірургічна операція

Якщо виявляється незадовільна метаболічна компенсація: в добовому профілі зберігається глікемія >13,9 ммоль/л (250 мг/дл), HbA1c >8,5 % або глюкозурія з ацетонурією – слід відкласти операцію (якщо це можливо). Рекомендується прагнути до безпечної компенсації периопераційної глікемії на рівні 5,6–10 ммоль/л (100–180 мг/дл).

У периопераційний період хворих на ЦД, як правило, необхідно лікувати інсуліном. Винятки від цього правила можливі при невеликих операціях (видалення зуба, розкриття невеликого абсцесу без гарячки та інше), якщо сама процедура та підготовка до неї суттєво не впливають на харчування пацієнта. У пацієнтів, які лікуються дієтою та метформіном, а також іншими пероральними ЛЗ, у яких призупинення лікування на 1 день не призведе до підвищення глікемії >180 мг/дл (10 ммоль/л), немає необхідності вводити інсулін в передопераційному періоді, навіть при більших операціях – проте це стосується небагатьох пацієнтів із доволі короткотривалим ЦД і не виключає необхідності введення інсуліну під час або після операції. Застосування інсулінотерапії та призупинення попереднього лікування ЦД показано при плануванні великих хірургічних втручань із підвищеним ризиком гемодинамічної нестабільності або при плановій тривалій операції. Зазвичай для зрівноваження 1 г екзогенної глюкози необхідно 0,2-0,3 ОД інсуліну.

Перед хірургічною операцією в плановому порядку необхідно:

1) компенсувати ЦД

2) досягти контроль (в міру можливостей) хронічних ускладнень ЦД (напр. провести лазеротерапію ретинопатії)

3) відмінити пероральні цукрознижуючі ЛЗ за 2 дні перед операцією та розпочати інтенсивну інсулінотерапію — добова доза інсуліну зазвичай складає 0,3–0,7 ОД/кг м. т., у т. ч. 50–60 % - це інсулін короткої дії (який вводиться перед основними прийомами їжі у пропорціях 50–20–30 % відповідно), а решту 40–50 % складає НПХ-інсулін (у 2-х ін'єкціях: о 7.00–8.00 год — 40 % i o 22.00–23.00 год — 60 % дози), або аналог інсуліну тривалої дії (вводиться 1 × на день в один і той же час, зазвичай ввечері).

Підготовку найкраще проводити у терапевтичному відділенні та прийняти хворого до хірургічного відділення за 2 – 3 дні перед запланованою операцією.

Обов’язкові дослідження (їх можна виконати перед госпіталізацією):

1) добовий глікемічний профіль (7 визначень протягом доби, в тому числі вночі о 2.00–4.00 год) і HbA1c

2) загальний аналіз периферичної крові з кількістю тромбоцитів

3) концентрація у сироватці: креатиніну, натрію, калію та активність амінотрансфераз

4) МНВ і АЧТЧ

5) газометрія артеріальної або венозної крові

6) загальний аналіз сечі

7) оцінка очного дна

8) ЕКГ у спокої

9) РГ грудної клітки.

Може бути необхідна неінвазивна кардіологічна діагностика, напр. якщо є симптоми ішемічної хвороби серця, хворий переніс серцево-судинну подію, має симптоми серцевої недостатності або запланована велика операція.

У день операції слід:

1) застосувати інсулін у постійній в/в інфузії (розчин 1 ОД інсуліну в 1 мл 0,9 % NaCl)

2) вводити глюкозу у в/в інфузії, яка забезпечить 800–1000 ккал/добу (зазвичай 10 % або 5 % розчин глюкози, якому надається перевага при необхідності кращої гідратації та/або при вищій осмоляльності плазми), іноді інший розчин в залежності від потреби в рідині, разом із KCl (10–20 ммоль)

3) визначити каліємію і, в разі необхідності, поповнити дефіцит калію (прикладова схема – табл. IV.L.3-9)

4) перевірити глікемію

5) в периопераційному періоді і під час операції підтримувати глікемію у межах 5,6–10,0 ммоль/л (100–180 мг/дл), уникаючи гіпоглікемії (принципи модифікації інфузії в залежності від глікемії – табл. IV.L.3-10). Після перевищення верхньої межі цього інтервалу на кожні 30–50 мг/дл понад 180 мг/дл (10,0 ммоль/л) слід збільшити швидкість інфузії на 1–2 ОД/год; у випадку глікемії >250 мг/дл (13,9 ммоль/л) слід перервати в/в інфузію глюкози до моменту зниження глікемії <180 мг/дл (10 ммоль/л) та збільшити швидкість в/в інфузії інсуліну як вище.

Цей алгоритм не стосується хворих, у яких заплановану операцію можна виконати в режимі, при якому госпіталізація триватиме один день, за умови, що вони отримують ефективну інтенсивну інсулінотерапію, а їх постпрандіальна глікемія складає <10 ммоль/л (180 мг/дл).

Після операції:

1) з моменту відновлення ентерального харчування слід повернутися  до моделі інтенсивної інсулінотерапії, a у разі дефіциту калорій компенсувати його інфузіями глюкози

2) у хворих, які перед операцією лікувалися неінсуліновими ЛЗ, можна після відновлення харчування повернутись до лікування ЦД, яке застосовували до операції, якщо тоді ЦД був добре компенсований і немає протипоказань; якщо це можливо, найкраще повернутися до цього лікування перед випискою хворого з лікарні.

2. Термінова або екстрена операція

Термінову операцію слід провести, максимально можливо компенсувавши глікемію: вводиться інсулін у постійній в/в інфузії, а в/в інфузією глюкози забезпечується постачання 1000 ккал/добу. При виникненні кетоацидозу чи лактацидозу (pH <7,3) або гіперосмолярної коми їх необхідно ліквідувати перед операцією (див. Гострі ускладнення ЦД). Якщо операцію необхідно провести негайно (напр. при кровотечі), корекцію ацидозу необхідно проводити під час операції. Якщо пацієнт прийняв метформін у день операції, необхідно в/в ввести ацетилцистеїн та адекватно наводнити хворого, щоб запобігти гострій нирковій недостатності.

ЦД у похилому віці

Епідеміологія: частота зустрічальності ЦД збільшується з віком. В осіб віком 65–75 років сягає 15 %, а у віці >75-ти років навіть 40 %.

Клінічна картина: буває нехарактерною: слабкість, сонливість і порушення пам’яті можуть супроводжувати гіперглікемію, а серцево-судинні симптоми, такі як задишка, стенокардичний біль або переміжна кульгавість – гіпоглікемію. Поліурія і ніктурія часто не компенсуються полідипсією. Симптомами декомпенсації ЦД бувають порушення орієнтації, настрою і поведінки, а також деменція. Часто супроводжуються порушенням зору.

Лікування: слід враховувати прогноз. Якщо загальний стан хворого і супутні хвороби, особливо серцево-судинної, дихальної і нервової систем вказують, що очікувана виживаність складає  <10 років, критерії коригування вуглеводного обміну слід послабити таким чином, щоб забезпечити задовільну якість життя (передусім уникати гіпоглікемії і мінімізувати симптоми гіперглікемії). Це також стосується критеріїв ліпідного обміну і артеріального тиску (див. Критерії компенсації цукрового діабету).

У похилому віці можна застосовувати всі методи лікування ЦД, але часто з певними обмеженнями. Впровадження діабетичної дієти складне з огляду на харчові звички, але легше забезпечити регулярність прийомів їжі. Фізичну активність обмежують часті захворювання кістково-суглобової, серцево-судинної та дихальної систем. Рекомендуються фізичні навантаження на свіжому повітрі, з повільною розминкою та поступовим закінчення, пристосовані до індивідуального ризику та фізичного стану.

Протипоказання до застосування метформіну зустрічаються частіше. З огляду на ризик гіпоглікемії, особливо нічної, не слід застосовувати похідні сульфонілсечовини тривалої дії з активними метаболітами.

Можна застосовувати всі схеми інсулінотерапії. Інтенсивна інсулінотерапія проводиться при ЦД 1-го типу та в активних і працездатних осіб із ЦД 2-го типу, які цього потребують. Однак найчастіше використовуються інсулінові суміші; іноді цю модель можна „інтенсифікувати” введенням інсуліну короткої дії або швидкодіючого аналога в обідній час (див. Схеми та способи інсулінотерапії). При ЦД 2-го типу також корисною є комбінація інсуліну та пероральних ЛЗ, що, як правило, є перехідним етапом до повноцінної інсулінотерапії. У деяких пацієнтів похилого віку (>80 років) можна відмовитися від базального інсуліну (середньо-тривалої або тривалої дії) і застосовувати лише ін'єкції інсуліну короткої дії перед прийомами їжі, якщо потреби в інсуліні не високі і натще немає значної гіперглікемії.

Вплив на ЖИТТЄВУ активністьвгору

Правильно лікований ЦД не повинен спричиняти серйозних обмежень життєвої активності. Хворі на ЦД повинні намагатися жити активно. Слід переконати їх в тому, що більшість професійних та соціальних ролей знаходиться в межах їх досяжності.

Професійна діяльність

Обмеження незначні і пов’язані головним чином з ризиком гіпоглікемії під час інсулінотерапії (у деяких країнах стосуються лише осіб із задокументованою лабільністю ЦД):

1) професії, протипоказані з огляду на соціальну безпеку – пілот, професійний водій, водій трамвая, машиніст локомотива, стрілочник, черговий по залізничному переїзді, машиніст крана,  кермовий

2) професії, протипоказані через власну безпеку – покрівельник, сажотрус, муляр, монтер повітряних ліній електропередач та телефонних ліній, пожежник, сталевар, цирковий акробат, водолаз

3) професії, непоказані через труднощі в дотриманні дієти і ритму лікування – кондитер, кухар, пекар, праця за зміновою системою

4) протипоказання у випадку порушень зору – точний механік, годинникар, працівник лабораторії.

На робочому місці або місці навчання особам із ЦД слід забезпечити умови для моніторингу глікемії та ін’єкцій інсуліну (для цього необхідно підвищення соціальної свідомості у середовищах праці і навчання).

Рекреаційна активність і спорт

Фізичні навантаження слід виконувати в постійних годинах; вони повинні мати фіксовану (повторювану) інтенсивність. Якщо це неможливо, слід збільшити споживання калорій перед навантаженням, а якщо воно тривале - збільшити споживання калорій також під час вправ. Дозу інсуліну або перорального антидіабетичного ЛЗ не слід зменшувати. Можна лише змінювати час введення інсуліну (див. також: Нефармакологічне лікування, Фізичне навантаження).

Можливість здійснення фізичних навантажень може бути обмежена хронічними ускладненнями ЦД. Проліферативна ретинопатія є протипоказанням для ізометричних навантажень, особливо, якщо не проведено лазеротерапії. Нейропатія та діабетична стопа погіршують фізичну спроможність, зростає також ризик отримання травм.

Хворий може займатися спортом високих досягнень, якщо буде розроблена індивідуальна програма лікування з урахуванням часу прийомів їжі та їх складу, а також окрема схема прийому цукрознижуючих ЛЗ. Екстремальні види спорту скоріше протипоказані.

профілактикавгору

Немає ефективних методів профілактики виникнення (первинної профілактики) ЦД 1-го типу. У випадку первинної профілактики ЦД 2-го типу ефективними є здорова дієта та збільшення фізичної активності, які призводять до збереження належної маси тіла або до зниження надмірної ваги. Виявлено також користь від використання деяких ЛЗ, головним чином при предіабеті або ожирінні (метформін, акарбоза, орлістат), проте невідомо, наскільки вони сповільнюють розвиток ЦД і чи їх профілактична дія зберігається після закінчення лікування. Згідно рекомендацій PTD (2020) в осіб із предіабетом (ПГН або ПТГ) та з високим ризиком розвитку ЦД, особливо при співіснуванні ПГН і ПТГ або з ІМТ ≥35 кг/м2 і у віці <60 років, а також у жінок із гестаційним ЦД в анамнезі окрім рекомендації щодо зменшення маси тіла (≥7 %) та підвищення фізичної активності (≥150 хв на тиждень) слід розглянути застосування метформіну для профілактики ЦД 2-го типу.

Пацієнти з діагностованим предіабетом належать до групи підвищеного ризику ЦД, звідти необхідність виконання 1 ×/рік контрольного дослідження ПГТТ. У хворих, які приймають метформін, необхідно припинити його прийом за ≥1 тиж. перед ПГТТ, а подальше лікування призначити в залежності від результату:

1) при встановленні діагнозу ЦД – продовжувати лікування метформіном у попередній чи збільшеній дозі та діяти відповідно до принципів лікування і моніторингу вперше діагностованого ЦД

2) у випадку відповідності критеріям предіабету – можна продовжувати лікування метформіном і повторювати контрольні ПГТТ 1 х/рік

3) у випадку виключення порушень вуглеводного обміну (нормальний результат ПГТТ) – відмінити метформін, оскільки немає показань для його застосування, контрольний ПГТТ провести через 6–12 міс.

Активний пошук ЦД з метою його раннього виявлення та досягнення критеріїв компенсації є методами профілактики ускладнень (вторинна профілактика), а у випадку появи хронічних ускладнень — гальмування їх розвитку та попередження інвалідності є методами третинної профілактики.