Первинний швидкопрогресуючий гломерулонефрит

Епідеміологіявгору

Виникає у будь-якому віці, але частіше у людей похилого віку та у чоловіків (у 1,5-2 рази частіше, ніж у жінок).

ЕТІОЛОГІЯ ТА ПАТОГЕНЕЗвгору

Первинний ШПГН діагностується, коли захворювання обмежується лише нирками. На початку може перебігати як ШПГН  або ж нашаровуватися на інші первинні ГН у певний період свого розвитку (табл. V.E.1-2).

Вторинний ШПГН зустрічається при багатьох  нозологічних одиницях різної етіології (розд. V.E.1.3.2). ШПГН, який вважається "первинним", насправді може бути першим симптомом системного захворювання.

При імунофлуоресцентній мікроскопії вирізняють три різних картини, що відображають різні патогенетичні механізми:

1) наявність лінійних депозитів антитіл IgG в субендотеліальній зоні базальної мембрани клубочка - наявність  анти-ГБМ антитіл (розд. VII.D.10.2.2.1)

2) наявність гранулематозних депозитів IgG та С3 (захворювання імунних комплексів)

3) без імунних депозитів (т. зв. малоімунний ШПГН; pauci-immune glomerulonephritis) - у 80 % випадків наявні циркулюючі антитіла до цитоплазми нейтрофілів - ANCA (antineutrophil cytoplasmic antibodies; розд. VII.C.1.7).

Класифікація первинних форм ШПГН в залежності від патогенезу - табл. V.E.1-2.

На початковому етапі розвитку ШПГН спостерігається сегментарний некроз стінок капілярів з фібриновими тромбами в їх просвіті.З системи кровообігу у порожнину Боумена потрапляють мітогенні фактори, зокрема фібрин і фактор росту тромбоцитів (PDGF), який викликає проліферацію епітеліоцитів парієтального листка капсули Шумлянського-Боумена. Внаслідок цього утворюються злуки у вигляді «півмісяців». В їх складі, крім парієтальних епітеліоцитів капсули Шумлянського-Боумена, є ще й макрофаги, моноцити, а іноді й нейтрофіли. Потім в цьому місці з’являються колагенові волокна, утворюються клітинно-фіброзні злуки, які поступово можуть склерозуватись. Швидкий перебіг захворювання супроводжується вираженими запальними інфільтратами в інтерстиції та фібринозним некрозом стінок інтерстиціальних судин. Зображення під світловим, електронним та імунофлуоресцентним мікроскопами - табл. V.B.5-1.

КЛІНІЧНА КАРТИНАвгору

Хвороба проявляється нефритичним синдромом із швидко прогресуючою нирковою недостатністю. У деяких випадках зниження ШКФ настільки швидке, що клінічно проявляється як ГПН. У деяких пацієнтів з III та V типом (малоімунний ШПГН) початок захворювання може бути підступним, а першими симптомами є втома, лихоманка, нічна пітливість та біль у суглобах.

У випадку вторинного ШПГН виникають симптоми основного захворювання (розд. V.E.1.3.2).

ПРИРОДНИЙ Перебігвгору

При відсутності лікування швидко розвивається термінальна стадія ниркової недостатності (у більшості пацієнтів від 1-2 тижнів до декількох місяців). Спонтанних ремісій не буває. Рідко перебіг хвороби підступний і малосимптомний.

ДіагноСТИКАвгору

Підозра на первинний ШПГН виникає при відповідній клінічній картині, результатах загального аналізу сечі та імунологічних досліджень, проте для підтвердження діагнозу необхідна біопсія нирки.

Допоміжні тести

1. Загальний аналіз сечі

1) активний осад сечі (вилужені та дисморфічні еритроцити, зернисті і еритроцитарні циліндри)

2) субнефротична протеїнурія

2. Дослідження крові

1) імунологічні дослідження (залежно від патомеханізму)

а) анти-ГБМ антитіла

б) імунні комплекси

в)  ANCA

2) ознаки ниркової недостатності – розд. V.C

3. Морфологічне дослідження

Проліферативне екстракапілярне запалення, яке характеризується наявністю півмісяців у більшості клубочків без ураження капілярних петель або з незначною проліферацією мезангіальних клітин (табл. V.B.5-1).

Диференційна діагностика

1) вторинний ШПГН

2) інші захворювання з гострим початком і швидкопрогресуючим порушенням функції нирок

а) гострий інтерстиціальний нефрит

б) гемолітико-уремічний синдром

в) гострий постінфекційний ГН

ЛІКУВАННЯвгору

Лікування ШПГН слід починати якомога раніше, оскільки через 3-5 тиж. захворювання зміни в нирках стають незворотними. Ураження практично усіх клубочків, фіброз півмісяців, дифузний інтерстиціальний фіброз та генералізована атрофія ниркових канальців є передвісниками незворотного пошкодження і мінімального ефекту від застосування агресивної імуносупресивної терапії. Єдиним терапевтичним варіантом у такому випадку є ініціація діалізної терапії. Коли немає вищенаведених несприятливих прогностичних ознак, то навіть у випадках тяжкого порушення клубочкової фільтрації (рШКФ ≤10 мл/хв/1,73 м2), можна досягнути значного поліпшення функції нирок у ≈50 % випадків, використовуючи агресивне лікування.

Лікування включає наступні фази:

1) індукція ремісії

2) підтримання ремісії

3) моніторинг у період ремісії

4) лікування рецидивів.

Індукція та підтримання ремісії

1. ШПГН з наявністю анти-ГБМ  антитіл (з ANCA або без)

1) метилпреднізолон 7-15 мг/кг/добу (макс. 1 г/добу) у в/в інфузіях протягом 3-х днів, потім преднізон п/о 1 мг/кг/добу (максимум 80 мг/добу) протягом 7-ми днів, дозу зменшувати поступово, щоб після 8–10 тиж. вона становила 30 мг/добу, після 15–16 тиж. - 10 мг/добу, потім 7,5-10 мг/добу. Лікування преднізоном зазвичай триває 6 міс. Водночас призначають:

2) циклофосфамід п/о 2мг/кг/добу (якщо неможливо п/о, то в/в) протягом 3-х міс. і

3) плазмаферез щодня із заміною 4 л плазми за 1 процедуру до зникнення анти-ГБМ антитіл (зазвичай 14 днів)

4) профілактика небажаних ефектів імуносупресивної терапії – розд. X.E.6.

Повне лікування слід розпочинати відразу, як тільки поставлений діагноз, а у випадку обґрунтованої клінічної підозри слід розпочати терапію глюкокортикостероїдом (ГК), очікуючи результати титру анти-ГБМ антитіл. Якщо з самого початку є необхідність в  замісній нирковій терапії, спостерігається  ураження усіх ниркових  клубочків, а також при відсутності легеневих кровотеч, рекомендоване менш агресивне лікування (без плазмаферезу).

Довготривала підтримуюча імуносупресивна терапія не застосовується.

2. ШПГН з накопиченням імунних комплексів - метилпреднізолон 0,5-1 г/добу у в/в інфузії протягом 3-5 днів, потім преднізон п/о 1 мг/кг/добу протягом 1-го міс., потім через день і поступове зменшення дози до 15-20 мг через день протягом 6–9 міс.

3. Малоімунний ШПГН (з ANCA або без)

1) метилпреднізолон 7-15 мг/кг/добу (максимально 1 г/добу) шляхом в/в інфузії протягом 3-х днів, потім преднізон п/о 1 мг/кг/добу впродовж 1-го міс. та поступове зменшення дози протягом 6-12 міс.; одночасно

2) циклофосфамід п/о 1,5-2 мг/кг/добу або в/в 0,75 г/м2/міс. (при необхідності дозу збільшити до 1 г/м2/міс.) протягом 3-х міс. або довше, якщо не вдалося досягти ремісії (зазвичай не довше 6 міс.; максимально 12 міс.). Дози повинні бути зменшені у пацієнтів віком >60-ти років або зі значним зниженням ШКФ (концентрація креатиніну ≥300 мкмоль/л). Скумульована доза циклофосфаміду є у ≈2 рази нижча при в/в введенні і це найкращий спосіб введення цього препарату.

Коли не можна застосувати циклофосфамід, альтернативою є ритуксимаб 375 мг/м2 1 ×/тижд. (протягом 4-х тиж.) або мікофенолат мофетилу (MMФ) п/о 1,5-2,0 г/добу, однак існує не так багато клінічних даних, які підтверджують його користь в індукції ремісії. У випадках з наявністю ANCA, резистентних до індукційної терапії, до преднізону та циклофосфаміду слід додавати ритуксимаб. Так само корисним може бути додаткове застосування в/в імуноглобулінів або плазмаферез.

При тяжкій формі захворювання (креатинінемія >528 мкмоль/л [6 мг/дл] або ниркова замісна терапія, альвеолярні кровотечі) разом з ініціацією індукційної терапії рекомендується починати плазмаферез із заміною плазми 60 мл/кг маси тіла (зазвичай 4 л) кожні 2 дні протягом перших 14 днів.

Пропонується припинити лікування циклофосфамідом через 3 міс., якщо й надалі потрібна замісна ниркова терапія і відсутні екстраренальні симптоми васкуліту. Після досягнення ремісії (як правило, після 4-х міс.) підтримуючу терапію застосовують протягом ≥18 міс. (у людей, у яких зберігається неправильний титр ANCA в крові або початково визначалися c-ANCA – навіть до 5 років). Для підтримуючої терапії використовується азатіоприн (1-2 мг/кг/добу). Якщо не можна застосувати азатіоприн, альтернативою є MMФ (2 г/добу), а в якості наступної лінії - метотрексат (спочатку 0,3 мг/кг [макс. 25 мг] п/о 1 ×/тиж.; не можна застосовувати, коли ШКФ <30 мл/хв/1,73 м2). Оптимальний час підтримуючого лікування  ГК не відомий. У пацієнтів, у яких досягнута повна ремісія протягом 3-х міс. індукційного лікування, преднізон можна відмінити після 5-ти міс., в інших випадках застосовують 7,5 мг/добу преднізону протягом >12-ти міс.

У пацієнтів із ураженням верхніх дихальних шляхів в якості  підтримуючої терапії додатково рекомендується застосовувати ко-тримоксазол (960 мг/добу).

У пацієнтів, яким необхідно проводити замісну ниркову терапію, без ремісії після 3-х міс. повного індукційного лікування та без екстраренальних проявів захворювання підтримуюче лікування не призначається.

Відбір до трансплантації нирки можуть проходити пацієнти з  повною ремісією екстраренальних симптомів протягом ≥12-ти міс.; у такій ситуації наявність ANCA не є протипоказанням для трансплантації.

Лікування рецидиву

1. Малоімунний ШПГН (з ANCA або без)

Якщо рецидив захворювання виник після припинення підтримуючої терапії, слід повторно розпочати терапію з індукції ремісії, а потім призначити підтримуючу терапію. У випадках тяжкого рецидиву рекомендується застосовувати ритуксимаб у поєднанні з метилпреднізолоном, як у випадку індукції ремісії, в інших випадках - краще ММФ або азатіоприн (щоб уникнути подальшого збільшення накопичувальної дози циклофосфаміду). Якщо рецидив стався під час підтримуючого ремісію лікування, може бути достатнім збільшення дози преднізону та азатіоприну (2 мг/кг/добу) або ММФ (1,0 г 2  × на день). Альтернативою може бути використання імуноглобулінів в/в (0,5 г/кг/добу протягом 4-х днів поспіль кожного місяця протягом 6-ти місяців) та продовження відповідної підтримуючої терапії.

2. ШПГН з анти-ГБМ антитілами (з ANCA або без) та ШПГН з імунокомплексними депозитами

Рецидиви слід лікувати як перший епізод захворювання.

МОНіТОРИНГвгору

У період ремісії, крім огляду лікаря, потрібно періодично:

1) оцінювати функцію нирок - аналіз сечі та ШКФ

2) визначати антитіла ANCA (при ШПГН типу III та IV).

ПРОГНОЗвгору

Прогноз щодо відновлення функції нирок сумнівний, зазвичай несприятливий у пацієнтів із вихідною креатинінемією >528 мкмоль/л (6 мг/дл), які потребують проведення діалізу (поліпшення функції нирок у <50 %). ШПГН, пов'язаний з наявністю  анти-ГБМ антитіл, рідко рецидивує. Якщо є антитіла ANCA, впродовж декількох років рецидиви виникають у  25-50 % хворих.

ANCA - антитіла проти цитоплазми нейтрофілів, анти-ГБМ – антитіла до гломерулярної базальної мембрани, ГН - гломерулонефрит