Первинний мембранозний гломерулонефрит

епідеміологіявгору

Первинний МГН є найчастішою (25-50 %) причиною нефротичного синдрому у дорослих (у дітей спостерігається спорадично). Захворюваність становить ≈12 на 1 млн на рік. Хвороба зустрічається у будь-якому віці, найчастіше у 40-60 років. Чоловіки хворіють у 2-3 рази частіше за жінок.

етіологія і патогенезвгору

Первинний МГН становить 70-75% усіх випадків МГН. Причина залишається невідомою. Розвивається внаслідок утворення у нирці імунологічних комплексів в результаті реакції аутоантитіл з антигенами подоцитів. Найбільш відомим антигеном є рецептор фосфоліпази А2, який знаходиться у клітинній оболонці подоцитів. Циркулюючі аутоантитіла до цього антигену виявляються у 70-80 % хворих із первинним МГН, але вони не визначаються в осіб із вторинним МГН. У деяких випадках (8-14 %) визначаються аутоантитіла до тромбоспондину. Одночасно два антитіла виявляють у невеликого відсотка хворих. Сформовані у субепітеліальній зоні клубочка імунні комплекси відокремлюються за допомогою складових речовин базальної мембрани, що виробляються клітинами вісцерального епітелію, і в міру прогресування хвороби повністю вбудовуються у базальну мембрану. Імунні комплекси активують систему комплементу. Утворений комплекс С5bС9 (т. зв. мембраноатакуючий комплекс) проявляє літичні властивості, що значною мірою сприяє появі протеїнурії.

клінічна картинавгору

У більшості випадків (70-80 %) МГН протікає у формі нефротичного синдрому (розд. V.E.4). В інших випадках зʼявляється субнефротична протеїнурія, яка у частини хворих після кількох років може трансформуватися у нефротичний синдром. У 40-60 % хворих одночасно виявляється мікрогематурія, рідко макрогематурія. Артеріальна гіпертензія зʼявляється пізно і супроводжує поступове зниження ШКФ. Артеріальний тиск у більшості хворих (80 %) на момент встановлення діагнозу МГН є нормальним.

природний перебігвгору

МГН характеризується високою частотою спонтанних ремісій, як повних (у 5-25 % хворих), так і часткових (у 25-40 %). Передвісником спонтанної ремісії є зменшення протеїнурії на >50 % протягом 1 року та суттєве зниження титру або зникнення аутоантитіл до рецептора фосфоліпази А2, якщо були виявлені спочатку. Рецидиви відбуваються як після спонтанних ремісій (рідше), так і після медикаментозних, проте їх наявність не погіршує прогноз стосовно розвитку ниркової недостатності. Термінальна стадія ХНН розвивається у ≈14 % хворих через 5 років, у 35 % через 10 років і у 41 % через 15 років від початку захворювання.

Серед факторів високого ризику розвитку ниркової недостатності виділяють наступні: 1) вихідна концентрація креатиніну у сироватці >1,5 мг/дл; 2) зниження рШКФ ≥20 % протягом останніх 12 міс. без іншої причини; 3) протеїнурія >8 г/добу протягом >6 міс. або низькомолекулярна протеїнурія; 4) втрата з сечею IgG >250 мг/добу. Якщо добова протеїнурія становить <3,5 г/добу і відсутні вищеназвані фактори високого ризику, то ризик розвитку ниркової недостатності є низьким.

 У невеликого відсотка хворих в якийсь момент захворювання розвивається стрімке погіршення ниркової функції, що є результатом приєднання екстракапілярного проліферативного ГН.

діагностикавгору

Діагноз встановлюється на підставі гістопатологічного дослідження біоптату нирки. Залежно від ступеня трансформації базальної мембрани ниркових клубочків виділяють стадії запущеності МГН. Не виконуючи біопсію нирки можна встановити діагноз первинного МГН у осіб з аутоантитілами до рецептора фосфоліпази А2, якщо протеїнурія становить <3,5 г/добу і немає факторів високого ризику розвитку ниркової недостатності.

Диференційну діагностику необхідно проводити з врахуванням причин вторинного МГН (розд. V.E.1.8.2).

Допоміжні дослідження

1. Дослідження сечі

1) протеїнурія (>3,5 г/добу у 70-80 %, іноді >20 г/добу)

2) мікрогематурія (у 40-60 %), макрогематурія (у <4 %).

2. Дослідження крові

1) патологічні зміни внаслідок протеїнурії нефротичного рівня – розд. V.E.4

2) аутоантитіла до рецептора фосфоліпази А2

3) ознаки ниркової недостатності (у ≈20 % хворих під час діагностування хвороби) – розд. V.D.

3. Біопсія нирки

Гістопатологічна картина біоптату нирки – табл. V.B.5-1.

лікуваннявгору

Спочатку застосовується таке саме лікування як при ФСГС. Довготривале застосування іАПФ або БРА (цільовий артеріальний тиск ≤125/75 мм рт. ст.) знижує протеїнурію у 40-50% хворих. Необхідно усунути фактори, що прискорюють прогресування ХХН і лікувати гіперліпідемію.

Імуносупресивне лікування слід розглянути, якщо існує одна з наступних ситуацій:

1) перманентна протеїнурія >4 г/добу без тенденції до зниження, незважаючи на застосування іАПФ або БРА протягом ≥6 міс.

2) виражені, обмежуючі  фізичну активність або загрозливі для життя симптоми та ускладнення нефротичного синдрому

3) підвищення концентрації креатинину у сироватці на ≥30 % протягом 6-12 міс. від встановлення діагнозу (якщо немає іншої очевидної причини).

Імуносупресивне лікування не рекомендується у хворих зі стійким порушенням функції нирок, якщо розміри нирок при УЗД є малими (<8 см у довгій осі).

Критерії ефективності лікування:

1) повна ремісія – зниження протеїнурії до <300 мг/добу, що визначено у 2-х вимірюваннях з інтервалом ≥1 тиж. та нормальна концентрація креатиніну і альбуміну у сироватці

2) часткова ремісія – зниження протеїнурії до 300-3500 мг/добу та зниження на ≥50 % стосовно пікових значень, що визначено у 2-х вимірюваннях з інтервалом ≥1 тиж. та поліпшення або нормалізація концентрації альбуміну і стабільна креатинінемія

Ефективність імуносупресивного лікування слід оцінювати протягом ≥6 міс. спостереження після його закінчення. Зазвичай першим сигналом, що свідчить про появу повної ремісії, є зникнення аутоантитіл до рецептора фосфоліпази А2.

На початку імуносупресивного лікування застосовуються ГК і цитостатики за однією зі схем:

1) метилпреднізолон 0,5-1 г/добу у в/в інфузіях протягом 3-х днів, з 4-го дня до кінця 1-го міс. преднізон п/о 0,5 мг/кг/добу, протягом наступних 30 днів хлорамбуцил п/о 0,15-0,2 мг/кг/добу; цикл (преднізон протягом 30 днів і хлорамбуцил протягом наступних 30 днів) повторюється 3 рази протягом 6 міс.

2)  ГК як вище, а хлорамбуцил замінити на циклофосфамід п/о 2 мг/кг/добу за такою ж схемою протягом 6 міс. Дози цитостатику слід коригувати стосовно рівня рШКФ. Перевага надається циклофосфаміду з огляду на більш сприятливий профіль побічних ефектів.

У разі протипоказань до застосування ГК у високих дозах або алкілуючого ЛЗ альтернативне стартове лікування полягає у призначенні тільки циклоспорину 3,0-3,5 мг/кг/добу розділеного на 2 прийоми або у комбінації з преднізоном 0,15-1,0 мг/кг/добу протягом 6 міс. Після отримання стійкої ремісії рекомендовано зниження дози циклоспорину на 50 % кожні 4-8 тиж. і продовження лікування протягом ≥12 міс. Часто після відміни циклоспорину розвивається рецидив захворювання. У сучасних публікаціях є результати досліджень ефективності ритуксимабу, що демонструють принаймні подібну ефективність порівняно з циклоспорином, з меншим ризиком ранніх рецидивів.

Рецидив нефротичного синдрому розвивається у ≈30 % хворих, лікованих ГК і цитостатиком, впродовж 5 років від припинення лікування та у ≈50 % хворих, лікованих інгібітором кальциневрину впродовж року від закінчення терапії. При лікуванні першого рецидиву рекомендується застосовувати таку ж схему, що й при початковому лікуванні.

ускладненнявгору

1) ускладнення хронічної ниркової недостатності (розд. V.D)

2) ускладнення нефротичного синдрому (розд. V.E.4)

3) ускладнення лікування (побічні ефекти ЛЗ)

прогнозвгору

Фактори, що повʼязані з несприятливим прогнозом

1) чоловіча стать

2) старший вік

3) артеріальна гіпертензія

4) протеїнурія >8,0 г/добу протягом >6 міс.

5) знижена ШКФ (креатинінемія >136 мкмоль/л [1,5 мг/дл] або кліренс креатиніну <60 мл/хв) на момент встановлення діагнозу

6) ознаки запущеної перебудови базальної мембрани клубочків та регресивні зміни (фіброз ниркових клубочків та інтерстиціальної тканини) при гістологічному дослідженні біоптату нирки.