Хронічний мієлоїдний лейкоз

лат. myelosis granulocytica chronica

англ. chronic myeloid leukemia (CML)

Історична довідка

1844 – перший опис хвороби (Донне)

1845 – хвороба вперше описана як лейкоз (Вірхов)

1960 – відкриття філадельфійської хромосоми (Новелл і Хангерфорд)

1984 – відкриття гена BCR-ABL1 (Гроффен)

1998– перше клінічне дослідження з використанням іматинібу в лікуванні ХМЛ (Дракер)

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ) це мієлопроліферативне новоутворення, суттю якого є клональна проліферація пухлинно зміненої поліпотентної стовбурової клітини кісткового мозку внаслідок наявності химерного гена BCR–ABL1, який знаходиться на філадельфійській хромосомі.

Епідеміологіявгору

ХМЛ становить ≈15 % лейкозів у дорослих. Річна захворюваність складає 1–1,5/100 000. Дещо частіше виникає у чоловіків, ніж у жінок (1,3:1). Пік захворювань припадає на 5–ту декаду життя, але може розвинутися у кожному віці; діти хворують рідко.

Етіологія і патогенезвгору

Не виявлено одночасного виникнення ХМЛ у однояйцевих близнюків, що вказує на то, що це набуте захворювання. Єдиним відомим етіологічним фактором є експозиція до іонізуючого випромінення (значний ріст захворюваності у японців, які пережили вибух атомної бомби).

У результаті взаємної транслокації між довгими плечами хромосом 9 і 22 утворюється філадельфійська хромосома (Ph) – відбувається злиття генів BCR і ABL1 та утворення химерного гена BCR-ABL1 (рис. VI.C.8-1). Його продуктом є білок BCR-ABL1, який проявляє підвищену тирозинкіназну активність, і призводить до посиленої проліферації клону стовбурових клітин кісткового мозку, гальмування апоптозу, а також до порушення адгезії лейкозних клітин до строми кісткового мозку.

клінічна картинавгору

1) симптоми пов’язані з високим лейкоцитозом, а саме >200 000–300 000/мкл (у 10 % хворих):

а) втрата маси тіла, пов’язана з прискореним метаболізмом

б) лейкостаз, тобто порушення мікроциркуляції, пов’язане з великою кількістю лейкоцитів:

– порушення функції центральної нервової системи (порушення свідомості)

– порушення зору

– головний біль

– симптоми гіпоксії, пов’язані з порушенням кровотоку у легеневих судинах

– пріапізм (болюча ерекція статевого члена) – може бути першим симптомом ХМЛ

2) збільшення селезінки і печінки (у 30–40 % на момент встановлення діагнозу)

3) біль у лівому підребер’ї, відчуття важкості в черевній порожнині (спричинене збільшенням селезінки) – пізній симптом

природний перебігвгору

У ≈50 % хворих ХМЛ діагностується випадково під час загального аналізу крові. Хронічна фаза хвороби – яка визначає тривалість виживання хворого – переходить у фазу бластного кризу. Зазвичай прогресування відбувається ступінчасто через фази акселерації (3–фазний перебіг), або – рідше – безпосередньо до бластного кризу (2–фазний перебіг). У фазі бластного кризу відбувається ріст кількості бластних клітин, що нагадує гострий лейкоз. У 70–80 % випадків бластні клітини мають фенотип мієлобластів, в 20–30 % лімфобластів. Інколи (у ≈10 % хворих) спостерігається експресія маркерів, характерних для мегакаріобластів. У решті випадків трансформація може мати характер мієлофіброзу. Акселерація і бластний криз ХМЛ характеризуються  нагромадженням цитогенетичних аберацій, резистентністю до лікування і поганим прогнозом.

Найчастіше застосовуються 4 прогностичні системи ХМЛ (Sokala [CML-Score], Hasforda [Euro Score], EUTOS i ELTS), у яких беруться до уваги наступні вихідні клінічні та гематологічні дані: вік, розмір селезінки нижче краю реберної дуги, кількість тромбоцитів, базофілів і еозинофілів, а також відсоток бластів у периферичній крові.

Діагностикавгору

Допоміжні дослідження

1. Загальний аналіз периферичної крові

1) нейтрофільний лейкоцитоз, зазвичай >20 000/мкл навіть до 700 000/мкл (середньо на момент встановлення діагнозу – 100 000/мкл)

2) мазок крові виявляє зсув лейкоцитарної формули вліво, який може сягати бластів (чим вище лейкоцитоз, тим більший їх відсоток, але зазвичай до 10 %) і включає промієлоцити, мієлоцити, метамієлоцити, рідше еритробасти (рис. VI.F.2-1). Відсоток бластів у периферичній крові або у кістковому мозку є одним з критеріїв, які визначають фазу хвороби (табл. VI.F.2-1). Наявність у периферичній крові клітин нейтрофільного ряду на всіх етапах розвитку, а також базофілія це дуже характерні риси ХМЛ. Базофілія може випереджувати лейкоцитоз, подібно як і тромбоцитоз, який розвивається у ≈30 % хворих на момент встановлення діагнозу. При постановці діагнозу у більшості хворих концентрація гемоглобіну в нормі.

2. Аспіраційна біопсія і трепанобіопсія кісткового мозку

1) аспіраційна біопсія – цитологічна оцінка не є абсолютно необхідною для діагностування ХМЛ, натомість пункція потрібна з огляду на необхідність оцінки каріотипу клітин кісткового мозку (цитогенетичне дослідження), а також для оцінки відсотка бластів, що дозволяє встановити фазу хвороби. Кістковий мозок у більшості випадків гіперклітинний, зі збільшеним відсотком клітин-попередників нейтрофільного (картина подібна до периферичної крові) та мегакаріоцитарного рядів; еритроцитарний паросток пригнічений (рис. VI.F.2-2).

2) трепанобіопсія – зміни як вище, також у частини хворих посилений ретикуліновий фіброз і ангіогенез

3. Цитогенетичні дослідження

Виявляють транслокації t(9;22) (q34;q11), тобто хромосому Ph. Інші цитогенетичні аберації з’являються з наростаючою частотою у подальших стадіях захворювання (клональна еволюція) як маркер прогресування. Цитогенетичне дослідження кісткового мозку (оцінка каріотипу класичним методом бендінгу – рис. VI.C.8-1) необхідне для виявлення наявності хромосоми Ph; альтернативно, у випадку відсутності метафаз у культурі, виконується дослідження методом FISH (корисний при встановленні діагнозу). Цитогенетичне дослідження служить також для моніторингу відповіді на лікування.

4. Молекулярні дослідження

Наявний ген BCR-ABL1 при дослідженні методом ЗТ-ПЛР або кількісної ЗТ-ПЛР. Дослідження периферичної крові або кісткового мозку методом ЗТ-ПЛР служить для виявлення наявності транскрипту  (мРНК) гена BCR-ABL1, натомість дослідження методом кількісної ЗТ-ПЛР дозволяє оцінити його кількість (виражену у відсотках, відносно транскрипту референційного гена, із застосуванням відповідних коефіцієнтів згідно з так званою Міжнародною Шкалою – МШ). Дослідження ЗТ-ПЛР (оцінка виду транскрипту BCR-ABL1) служить для встановлення діагнозу, натомість дослідження методом кількісної ЗТ-ПЛР виконується для нагляду за залишковим захворюванням і для оцінки відповіді на лікування.

5. Інші лабораторні дослідження

1) зменшена активність лужної фосфатази гранулоцитів (ЛФГ), часто близька до 0 (в хронічній фазі).

2) зазвичай підвищена концентрація вітаміну В12 і сечової кислоти у сироватці

Діагностичні критерії

Окрім типового загального аналізу крові необхідним діагностичним критерієм є виявлення наявності хромосоми Ph при цитогенетичному дослідженні або гена BCR-ABL1 методом ПЛР або FISH.

Діагностичні критерії фази акселерації і бластного кризу – табл. VI.F.2-1.

Диференційна діагностика

1) стани, що супроводжуються зростанням кількості нейтрофілів (розд. VI.C.1.2)

а) інші мієлопроліферативні та мієлодиспластично-мієлопроліферативні новоутворення (Ph і BCR-ABL1 – негативні)

б) лейкемоїдна реакція (зазвичай висока активність ЛФГ)

– інфекції (лейкоцитоз може сягати 100 000/мкл, зазвичай до 70 000/мкл – бактеріальна пневмонія, бактерійний менінгіт, дифтерія, туберкульоз, грибкові інфекції)

– інші новоутворення (які можуть виділяти фактори росту гранулоцитів) — дрібноклітинний рак легень, рак яєчника, меланома, лімфома Ходжкіна

– інші запальні стани (лейкоцитоз зазвичай не перевищує 30 000–40 000/мкл) — некроз тканин, інфаркт міокарду, міозит, гостра кровотеча

– лікування глюкокортикостероїдами (ГК), Г-КСФ або ГМ-КСФ

2) стани що супроводжуються тромбоцитозом (розд. VI.F.4)

лікуваннявгору

Критерії відповіді

Повне одужання або подовження часу виживання можливе завдяки зменшенню кількості Ph+ клітин, аж до отримання ремісії при цитогенетичному дослідженні (цитогенетична ремісія) або при молекулярному дослідженні (молекулярна ремісія).

1. Критерії гематологічної відповіді

1) повна гематологічна відповідь (ПГВ)

а) кількість лейкоцитів <10 000/мкл

б) кількість тромбоцитів <450 000/мкл

в) нейтрофілопоез без омолодження

г) наявність <5 % базофілів в мазку периферичної крові

д) при об’єктивному обстеженні селезінка не збільшена

2. Критерії цитогенетичної відповіді – відсоток Ph+ клітин в кістковому мозку

1) велика відповідь (ВЦВ)

а) повна (ПЦВ) – 0

б) часткова (ЧЦВ) – 1–35 %

2) мала відповідь (МЦВ) – 36–65 %

3) мінімальна відповідь (МінЦВ) – 66–95 %

4) відсутність відповіді – >95 %

3. Критерії молекулярної відповіді – кількість транскрипту BCR-ABL1

1) велика відповідь (ВМВ) – кількість транскрипту BCR-ABL1 ≤0,01 %

2) глибока молекулярна відповідь (ГМВ)

а) молекулярна відповідь МВ4.0 – кількість транскрипту BCR-ABL1 ≤0,01 %

б) молекулярна відповідь МВ4.5 – кількість транскрипту BCR-ABL1 ≤0,0032 %

в) молекулярна відповідь МВ5 – кількість транскрипту BCR-ABL1 = 0,001 %

Лікування хронічної фази

Лікування повинно знищити Ph+ клітини та подовжити тривалість виживання, а також призвести до вилікування. З цією метою застосовуються:

1) інгібітори тирозинкінази (ІТК) – іматиніб, дазатиніб, нілотиніб, бозутиніб, понатиніб

2) трансплантація алогенних гемопоетичних стовбурових клітин (ало–ТГСК)

3) інтерферон α (ІНФ-α) і гідроксисечовина (остання в якості паліативного лікування у деяких хворих).

В лікуванні першого вибору застосовується іматиніб, нілотиніб або дазатиніб. Сьогодні у Польщі компенсується тільки терапія першої лінії іматинібом. У випадку резистентності до іматинібу або непереносимості цього ЛЗ можна застосувати дазатиніб, нілотиніб або босутиніб (у Польщі доступні в лікувально–дослідницьких програмах). У випадку резистентності до нілотинібу чи дазатинібу або їх непереносимості, коли лікування іматинібом не є правильним, а також у хворих з мутацією T315I гена BCR-ABL1 застосовується понатиніб (ЛЗ не компенсується у Польщі).

Підставою рішення про вибір ЛЗ повинні бути: його доступність, профіль токсичності, група ризика у прогностичних шкалах, а також супутні хвороби і можливі взаємодії з іншими вживаними ЛЗ. Необхідним для вибору терапії другої лінії (у випадку резистентності) також є дослідження мутації гена BCR-ABL1. У випадку резистентності до лікування ІТК рекомендується проведення ало–ТГСК.

Відповідь на терапію ІТК згідно ELN 2013 – табл. VI.F.2-2.

У хворих в хронічній фазі, з оптимальною відповіддю на лікування першої лінії, у яких отримано ГМВ (≥МВ4.0), яка триває ≥2 роки, можна розглянути закінчення лікування ІТК (лише у рамках клінічних досліджень). 30–50 % хворих, у яких відмінено ІТК, утримує відповідь на рівні ≥ВМВ. Відміна ІТК вимагає ретельного ПЛР моніторингу (початково кожні 4–6 тиж.). Після переривання лікування у ≈30 % хворих може виникнути (зазвичай транзиторний)  так званий синдром відміни ІТК, який маніфестує кістково–м’язовим болем.

1. Іматиніб

Механізм дії та небажані ефекти – розд. X.E.4.3.2. Стандартна доза при хронічній фазі становить 400 мг 1 × на день п/о. У фазі акселерації і бластного кризу застосовується 400 мг 2 × на день; проте ефективність іматинібу у цих фазах хвороби є менша. Невдача терапії може бути результатом нерегулярного прийому ЛЗ (занадто маленька концентрація ЛЗ в крові), порушення транспорту ЛЗ до клітин або резистентністю бластних клітин до цього ЛЗ (мутація гена BCR-ABL1, ампліфікація гена BCR-ABL1 та інше).

2. Дазатиніб

Є похідним тіазолкарбоксаміду, який структурно  є  зовсім іншою молекулою, ніж іматиніб. Ця сполука приєднується до активної і неактивної форми кіназного домену abl та пригнічує його; блокує також кінази родини SRC, та є інгібітором PDGFRβ i KIT. В дослідженнях in vitro дазатиніб є 325-кратно сильнішим інгібітором немутованого гена BCR-ABL1 ніж іматиніб і є ефективним в усіх випадках резистентності до іматинібу, викликаних мутаціями гена BCR-ABL1, за винятком мутацій T315I/A, F317L i V299L. Завдяки додатковій дії на кінази родини SRC долає резистентність у частини хворих на пізніх стадіях ХМЛ. Зареєстрований для лікування ХМЛ у хронічній фазі, фазі акселерації та бластного кризу, у випадку резистентності до іматинібу. Під кінець 2010 р. зареєстрований для лікування першої лінії. Стандартна доза це 100 мг 1 × на день п/о у фазі акселерації та бластного кризу – 140 мг 1 × на день. Частим небажаним ефектом є плевральний випіт (≈30 %), ЛЗ також підвищує ризик виникнення легеневої гіпертензії.

3. Нілотиніб

Є похідним амінопіримідину, структурно подібний до іматинібу, зв’язується з неактивною формою кіназного домену abl. У дослідженнях in vitro нілотиніб є 30-кратно сильнішим інгібітором немутованого  гена BCR-ABL1 ніж іматиніб і є ефективним в усіх випадках резистентності до іматинібу, викликаних мутаціями гена BCR-ABL1, за винятком мутації T315I, Y253H/F, E255V/K i F359V. Зареєстрований для лікування ХМЛ у хронічній фазі та фазі акселерації, у випадку резистентності до іматинібу, а також для лікування першої лінії. Стандартна доза при лікуванні першої лінії складає 300 мг 2 × на день, а при лікуванні  другої лінії – 400 мг 2 × на день. Застосування нілотинібу підвищує ризик виникнення гіперглікемії та гіперхолестеролемії.

4. Бозутиніб

Показанням до терапії цим ЛЗ є резистентність до лікування першої лінії або непереносимість цього лікування. Неефективний у випадку наявності мутації V299L та T315I. Стандартна доза складає 500 мг 1 × на день. Найчастіші небажані ефекти це діарея і нудота.

5. Понатиніб

Єдиний ефективний ЛЗ у випадку наявності мутації T315I. В дослідженнях in vitro понатиніб є 500-кратно сильнішим інгібітором немутованого   гена BCR-ABL1 ніж іматиніб. Показанням до лікування цим ЛЗ є наявність мутації T315I чи також резистентність до дазатинібу або нілотинібу чи їх непереносимість у хворих, у яких лікування іматинібом з клінічної точки зору не є відповідним. Стандартна доза становить 45 мг 1 × на день. Понатиніб підвищує ризик виникнення серйозних тромбоемболічних інцидентів.

6. ало-ТГСК

Проведення ало-ТГСК можна розглянути у хворих в хронічній фазі з мутацією T315I, у яких лікування понатинібом не принесло очікуваних ефектів.

Проведення ало-ТГСК рекомендується для усіх хворих у хронічній фазі, які проходять відбір до цієї процедури, з невдачею та/або непереносимістю лікування ≥2 ІТК.

Проведення HLA типування пацієнта і його родичів рекомендується також у випадку вихідного відповідності критеріям попередження (табл. VI.F.2-2) або невдачі лікування хронічної фази будь–яким ІТК першої лінії лікування.

Рекомендується проведення мієлоаблятивного  кондиціонування перед ало-ТГСК. Після трансплантації моніторинг BCR-ABL1 методом кількісної ЗТ-ПЛР дозволяє відповідно застосувати інфузію донорських лімфоцитів та/або лікування ІТК у випадку рецидиву захворювання.

7. Інтерферон α

Застосовується у вагітних жінок (монотерапія), у хворих, які не є кандидатами до ало–ТГСК після невдачі лікування ІТК (рекомендується застосування у комбінації з напр. цитарабіном).

8. Гідроксисечовина

Застосовується у короткотривалому циторедукційному лікуванні перед підтвердженням діагнозу. Однак вона не усуває клонів Ph+ клітин і тому суттєво не впливає на перебіг захворювання, та не збільшує тривалість виживання. Механізм дії та небажані ефекти – розд. X.E.4.1.2.

Лікування фази акселерації та бластного кризу

Слід застосовувати ІТК у більшій ніж стандартна дозі (див. вище). У випадку прогресії протягом лікування слід змінити ІТК на інший, згідно з вище переліченими принципами лікування (нілотиніб не зареєстрований для лікування бластного кризу). Для отримання ремісії часто необхідною є одночасна хіміотерапія як при гострому лейкозі. У кожного хворого, найкраще після досягнення хронічної фази, слід прагнути до проведення ало–ТГСК. Винятком є хворі з виявленою de novo фазою акселерації (не ліковані раніше ІТК), які після застосування лікування ІТК досягли оптимальної відповіді.

Моніторингвгору

Моніторинг ефективності терапії

Ціллю лікування іматинібом є найбільша редукція кількості лейкозних клітин (Ph або BCR-ABL1 позитивних) – отримання ПГВ, ПЦВ, ВМВ i – найкраще – ГМВ. Для моніторингу лікування необхідним є виконання:

1) загальних аналіз крові – кожні 2 тиж. до досягнення ПГВ, у подальшому кожних 2–3 міс.

2) цитогенетичних досліджень – після 3-ох, 6-ти i 12-ти міс.,  їх можна не проводити у випадку оптимальної молекулярної відповіді; потім кожні 12 міс., тільки якщо немає можливості регулярного виконання молекулярних досліджень

3) молекулярних досліджень (кількісна ЗТ-ПЛР) кожні 3 міс. Отримання значення BCR-ABL1 <10 % у 3-му місяці терапії і <1 % у 6-му місяці терапії є сприятливим прогностичним фактором – асоціюється з більшим часом виживання без прогресії та загальної виживаності.

4) дослідження мутації гена BCR-ABL1 у випадку невдачі лікування; завжди перед планованою зміною з приводу резистентності до інгібіторів тирозинкіназ або перед застосуванням іншого лікування.

Моніторинг небажаних ефектів інгібіторів тирозинкіназ

Періодично (немає точних рекомендація, наскільки часто) слід контролювати функцію печінки і нирок, а також концентрацію електролітів у сироватці та масу тіла, а у випадку нілотинібу додатково активність амілази і ліпази у сироватці та ЕКГ. Якщо концентрація білірубіну >3-кратно перевищить норму або >5-кратно активність амінотрансфераз – необхідно відмінити цей ЛЗ до моменту, коли значення цих показників будуть нижче ніж 1,5 і 2,5 кратність нормальних значень відповідно. Лікування можна продовжувати дозою, зменшеною з 600 до 400 мг/день або з 400 до 300 мг/день.

У разі гранулоцитопенії (кількість нейтрофілів <1000/мкл) або тромбоцитопенії (<50 000/мкл) ЛЗ слід відмінити до моменту, коли кількість нейтрофілів буде складати >1500/мкл, а кількість тромбоцитів >75 000/мкл, після чого лікування продовжується попередньою дозою. Якщо гранулоцитопенія <1000/мкл або тромбоцитопенія <50 000/мкл виникне знову, то після відміни ЛЗ і досягнення кількості нейтрофілів >1500/мкл та кількості тромбоцитів >75 000/мкл лікування продовжується зменшеною дозою. Допускається застосування гранулоцитарного фактору росту (Г-КСФ) при лікуванні нейтропенії, викликаної інгібіторами тирозинкіназ – воно може суттєво зменшити тривалість і кількість перерв у лікуванні, а також підвищити його ефективність.

особливі ситуаціївгору

Вагітність

При лікуванні ХМЛ у вагітних жінок допускається застосування ІНФ-α. Для швидкої циторедукції виконуються процедури лейкаферезу. Не можна застосовувати ані гідроксисечовини і бусульфану (є тератогенними), ані ІТК.

Прогнозвгору

Середня тривалість виживання хворих, які отримували лікування гідроксисечовиною складала 3–4 років. Серед хворих, яких лікували ІНФ-α, та які досягли ВЦВ, 10–ти річний відсоток виживання вільного від хвороби складає 60–80 %.

Відповідь на лікування ІТК є найістотнішим прогностичним фактором. Серед хворих після 7-ми років лікування іматинібом відсоток ПЦВ складає 82 %, натомість відсоток виживаності без прогресування захворювання до фази акселерації або бластного кризу – становить відповідно 81 % та 94 % (дані з дослідження IRIS).

Відсоток хворих, у яких розвивається прогресія до фази акселерації або бластного кризу, найбільший в 2–му році терапії (2,8 %), а далі зменшується і у 7–му році терапії складає 0,4 %.

Відсоток 3-річної виживаності хворих після проведення ало-ТГСК (від спорідненого донора) становить 76 – 80 %.