Справжня поліцитемія

лат. polycythaemia vera

англ. polycythemia vera (PV)

Історична довідка

1892 – перше описання хворого на справжню поліцитемію (Вакез)

1903 – описання справжньої поліцитемії в якості нової нозологічної одиниці (Ослер)

2005 – описання мутації гена JAK2 V617F (Вайнхенкер, Грін, Левін, Краловіч)

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Справжня поліцитемія є мієлопроліферативним новоутворенням (МПН), яке характеризується значним збільшенням кількості еритроцитів, яке часто супроводжується збільшенням продукції лейкоцитів та тромбоцитів.

епідеміологіявгору

Річна захворюваність складає 2–3/100 000. Найчастіше захворювання з’являються між 40-м і 80-м роками життя, у середньому ≈65-й рік життя.

Етіологія і патогенезвгору

Етіологія невідома. Вважається, що захворювання розвивається внаслідок пухлинної проліферації мутантного клону, який походить зі поліпотентної гемопоетичної стовбурової клітини кісткового мозку. Майже в усіх хворих наявні мутації гена JAK2 (Янус-тирозинкінази 2) – у 96 % випадків мутація V617F, а також у 3–4 % мутація в екзоні 12 – які призводять до конститутивної активації сигнального шляху JAK-STAT.

клінічна картинавгору

Симптоми залежать від стадії захворювання, кількості окремих формених елементів крові, збільшеного об’єму циркулюючої крові, а також тромбоемболічних та геморагічних ускладнень. У багатьох хворих СП діагностується випадково під час дослідження загального аналізу крові.

1. Суб’єктивні симптоми

1) симптоми, пов’язані з синдромом підвищеної в’язкості крові

а) головний біль та запаморочення

б) шум у вухах

в) порушення зору

г) еритромелалгія (розд. I.S.4)

2) свербіж шкіри (у 30–70 %), який посилюється після купання у гарячій воді (може бути патогномонічним), ймовірно викликаний дегрануляцією базофілів, у 15 % дуже інтенсивний, значно погіршує якість життя

3) виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки (часто) – у результаті порушення мікроциркуляції в слизовій оболонці, порушеної функції тромбоцитів і дегрануляції базофілів

4) артеріальний або венозний тромбоз, пов’язаний з надмірною в’язкістю крові, а також зі збільшеною кількістю тромбоцитів та порушеною їх функцією; переважає артеріальний тромбоз (інсульт, інфаркт міокарда); венозний тромбоз виникає рідше, найчастіше у формі ВТЕХ, тромбофлебіту поверхневих вен, тромбозу вісцеральних вен (ворітної, селезінкової, брижових, печінкових [синдром Бадда-Кіарі – розд. III.J.16.2])

5) кровотечі, найчастіше зі слизових оболонок, а також із шлунково-кишкового тракту (у ≈20 %) – є результатом порушеної функції тромбоцитів (розд. VI.J.1.3.6.2), іноді набутого синдрому фон Віллебранда (який виникає у частини хворих із кількістю тромбоцитів >1–1,5 млн/мкл – розд. VI.J.3.1.3), особливо при одночасному застосуванні антитромбоцитарних ЛЗ

6) артеріальна гіпертензія

7) симптоми подагри (у 5–20 %)

8) неспецифічні симптоми (на запущеній стадії хвороби)

а) слабкість

б) втрата маси тіла

в) відчуття важкості в черевній порожнині, біль у животі, викликаний збільшенням селезінки.

2. Об’єктивні симптоми

1) спленомегалія (визначається пальпаторно у ≈70 %), гепатомегалія (у ≈40 %)

2) багряний колір шкіри обличчя (плетора), вушних раковин, периферичний ціаноз (акроціаноз), болюча еритема кистей рук і стоп (еритромелалгія)

3) гіперемія та почервоніння слизових оболонок ротової порожнини та кон’юнктив (у ≈60 %)

4) при дослідженні очного дна виявляється надмірне кровонаповнення вен очного дна (поліцитемічне очне дно; у ≈ 45 %).

природний перебігвгору

Захворювання може перебігати безсимптомно протягом багатьох років. Потім з’являються симптоми, пов’язані з наростанням еритроцитозу, збільшенням об’єму циркулюючої крові, тромбоцитозом і екстрамедулярним гемопоезом, який призводить до збільшення селезінки і печінки.

10-річний ризик тромбозу складає >20 %.

У 25 % хворих впродовж 20-ти років відбувається трансформація у мієлофіброз (пост–СП МФ, розвивається анемія; критерії – табл. VI.F.5-4). 20-річний ризик трансформації у гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) або мієлодиспластичний синдром (МДС) складає >10 %.

діагностикавгору

Допоміжні дослідження

1. Загальний аналіз периферичної крові

1) підвищена концентрація гемоглобіну, високий гематокрит (Ht), кількість і маса еритроцитів

2) часто підвищена кількість тромбоцитів (>400 000/мкл у ≈60 % хворих), часто ненормальний розмір, форма, а також порушена функція тромбоцитів

3) може з’явитися лейкоцитоз (>10 000/мкл u ≈40 %), головним чином підвищується кількість нейтрофілів, іноді супроводжується базофілією

2. Аспіраційна біопсія і трепанобіопсія кісткового мозку

Див. табл. VI.F.3-1. Після встановлення діагнозу справжньої поліцитемії необхідно повторити дослідження кісткового мозку у випадку підозри прогресії хвороби до ГМЛ або мієлофіброзу.

3. Цитогенетичні дослідження

Немає показань для їх виконання з огляду на відсутність характерних хромосомних аберацій. У 10–20 % хворих на момент встановлення діагнозу можна виявити хромосомні аберації, найчастіше трисомію 8 або 9 хромосоми, делеції  20q, 13q, і 1p, а також втрату гетерозиготності короткого плеча 9 хромосоми.

4. Молекулярні дослідження

Мутація гена JAK2 (з периферичної крові): V617F (≈96 %) або в екзоні 12 (3–4 %). Відсутність цих мутацій практично виключає діагноз СП.

5. Інші лабораторні дослідження

1) сповільнення ШОЕ

2) знижена концентрація еритропоетину у сироватці

3) зазвичай підвищена активність ЛФГ

4) гіперурикемія

5) знижена концентрація заліза у сироватці, часто низька концентрація феритину у сироватці

6) часто підвищена концентрація вітаміну В12 у сироватці

7) самостійний, незалежний від еритропоетину (ЕПО), ріст еритроїдних колоній

8) зменшена активність фактору фон Віллебранда (vWF:RCo <30 МО/дл) у випадку набутого синдрому фон Віллебранда.

6. Інші допоміжні дослідження

Дослідження, що проводяться з метою встановлення етіології вторинної поліцитемії (ізольованої): SaO2, РГ грудної клітки, спірометрія, ехокардіографія, полісомнографія, УЗД черевної порожнини.

Діагностичні критерії

Див. табл. VI.F.3-1.

Диференційна діагностика

1) вроджені поліцитемії (еритроцитози) – табл. VI.F.3-2. Діагноз встановлюється на підставі генетичних досліджень (у т. ч. методів секвенування нового покоління). Її можна підозрювати у хворих з позитивним сімейним анамнезом або з діагнозом поліцитемії у молодому віці.

2) вторинні поліцитемії, викликані гіпоксією і посиленою секрецією ЕПО:

а) при захворюваннях легень та серця (особливо при ціанотичних вадах серця) – найчастіше

б) при синдромі обструктивного апное сну

в) внаслідок перебування на значних висотах

г) у курців тютюну внаслідок наявності карбоксигемоглобіну

3) вторинні поліцитемії спричинені підвищеною продукцією ЕПО, незалежною від гіпоксії тканин

а) кісти нирок, гідронефроз, стеноз ниркової артерії

б) синдром Іценка-Кушинга

в) первинний гіперальдостеронізм

г) прийом анаболічних стероїдів

д) застосування ЛЗ, які стимулюють еритропоез (ЕСП)

е) пухлини, що секретують ЕПО — у т. ч., гепатоцелюлярна карцинома, рак нирки, гемангіобластома, міоми матки, феохромоцитома

4) вторинні поліцитемії невідомої етіології — після трансплантації нирки

5) псевдоеритроцитози (відносні еритроцитози) у результаті

а) зневоднення – розд. XII.B.1

б) ожиріння

в) надмірного споживання алкоголю

г) підвищеної втрати білка – ентеропатії, масивних опіків

6) ідіопатична поліцитемія

7) інші мієлопроліферативні новоутворення, особливо ідіопатичний тромбоцитоз – у випадках поліцитемії із значним тромбоцитозом і значеннями Hb і Ht, які не відповідають критеріям з табл. VI.F.3-1, що може статися на ранній стадії хвороби або при співіснуючому дефіциті заліза (прихована справжня поліцитемія).

Ознаки, що відрізняють істинну, вторинну та відносну поліцитемії – табл. VI.F.3-3.

Діагностичний алгоритм

У випадку підозри справжньої поліцитемії у першу чергу необхідно виконати молекулярне дослідження у напрямку мутації V617F гена JAK2 і визначити рівень еритропоетину у сироватці. У значної кількості хворих на підставі цих досліджень можна встановити діагноз без біопсії кісткового мозку. У решти слід виконати трепанобіопсію кісткового мозку, дослідження мутації гена JAK2 в екзоні 12 та у разі необхідності УЗД черевної порожнини (для оцінки розміру селезінки). У хворих, які не відповідають діагностичним критеріям справжньої поліцитемії необхідно шукати причини вторинної поліцитемії.

Оцінка прогнозу

Для оцінки прогнозу служить шкала, в якій присуджуються бали за наявність наступних чинників ризика: вік ≥67 років (5 балів), вік 57–66 років (2 бали), лейкоцитоз ≥15000/мкл (1 бал), венозний тромбоз в анамнезі (1 бал). В залежності від суми балів, медіана виживання складає: 0 балів – 28 років, 1–2 балів – 19 років, ≥3 балів – 11 років.

Лікуваннявгору

Вибір способу лікування залежить від наявності чинників ризика тромботичних ускладнень, якими є вік >60 років і перенесені тромботичні ускладнення.

Усіх хворих слід лікувати кровопусканнями; хворі повинні також отримувати антитромбоцитарне лікування (ацетилсаліцилова кислота [АСК] або інший ЛЗ у малій дозі). Хворі зі значним ризиком (наявний ≥1 з вище вказаних чинників ризика) вимагають, окрім кровопускань та антитромбоцитарного лікування, циторедукційного лікування. Застосування чітких критеріїв відповіді на лікування (див. нижче) має більше значення в клінічних дослідженнях, ніж у щоденній практиці, оскільки жоден з нині доступних ЛЗ не змінює природного перебігу захворювання.

Критерії повної відповіді (згідно з  ELN i IWG-MRT):

1) регресія об’єктивних симптомів, яка триває ≥12-ти тиж. (у тому числі пальпаторно відчуваного збільшення печінки та селезінки), а також значне покращення щодо суб’єктивних симптомів (зменшення більше ніж на ≥10 балів результату в шкалі MPN-SAF TSS [табл. VI.F.5-1])

2) ремісія у загальному аналізі крові, яка триває ≥12-ти тиж. (гематокрит <45 % без кровопускань, кількість тромбоцитів ≤400 000/мкл, кількість лейкоцитів <10 000/мкл)

3) відсутність прогресування хвороби (трансформації у мієлофіброз, МДС або ГМЛ), тромбозу і кровотечі

4) гістологічна ремісія кісткового мозку (нормальна клітинність по відношенню до віку, регресія трилінійної гіперплазії, відсутність ретикулінового фіброзу >1-го ступеня).

Часткова відповідь це відповідність першим 3 критеріям, без ремісії кісткового мозку.

1. Кровопускання

Початково виконуються найчастіше 1–2 х на тиж., по 300–450 мл крові за одну процедуру, до досягнення рівня Ht <45 %. Потім частоту кровопускань необхідно зменшити настільки, щоб утримувати Ht на цільовому рівні. В осіб старшого віку із захворюваннями серцево-судинної системи кровопускання виконуються рідше і у меншому об’ємі (100–150 мл). Після виснаження запасів заліза в організмі (які оцінюються за рівнем феритину) можна розглянути доцільність зменшення частоти кровопускань; необхідно уникати суплементації заліза.

2. Циторедукційне лікування

Показання:

1) хворі з високим ризиком тромботичних ускладнень (а саме у віці >60 років або з тромботичним ускладненням в анамнезі)

2) непереносимість або залежність від частих кровопускань

3) симптоматична і прогресуюча спленомегалія

4) тяжкі суб’єктивні симптоми (для оцінки інтенсивності суб’єктивних симптомів при мієлопроліферативних новоутвореннях служить шкала MPN-SAF TSS [табл. VI.F.5-1, див. відповідь щодо суб’єктивних симптомів])

5) персистуючий тромбоцитоз >1,5 млн/мкл або геморагічні ускладнення

6) наростаючий лейкоцитоз >15 000/мкл.

ЛЗ першої лінії є гідроксисечовина або інтерферон α (ІНФ-α: 3 млн МО п/ш 3 × на тиж. або Пег-ІНФ-α2a, застосування не зареєстроване). Гідроксисечовина застосовується у начальній дозі 15–20 мг/кг/день (≈1000 мг/день) до отримання нормалізації Ht і кількості тромбоцитів, далі підтримуюча доза 0,5–1,5 г/день. Циторедукційне лікування може призвести до зменшення або до повної відмови від необхідності виконання кровопускань.

Лікування другої лінії застосовується у випадку непереносимості ЛЗ першої лінії або резистентності до цього ЛЗ, в т. ч. у випадку виникнення нового тромботичного ускладнення або утримування перелічених вище симптомів, які становлять показання до циторедукційного лікування.

Резистентність до гідроксисечовини або непереносимість цього ЛЗ ELN визначає наступним чином:

1) необхідність кровопускань для утримування гематокриту <45 % після 3 міс. лікування гідроксисечовиною у дозі ≥2 г/день або

2) неконтрольована мієлопроліферація (кількість тромбоцитів >400 000/мкл та кількість лейкоцитів >10 000/мкл) після 3 міс. лікування гідроксисечовиною у дозі ≥2 г/день, або

3) відсутність зменшення на >50 % масивної (>10 см з–під реберної дуги) спленомегалії при пальпаційному дослідженні або відсутність повної ремісії суб’єктивних симптомів, обумовлених спленомегалією після 3 міс. лікування гідроксисечовиною у дозі ≥2 г/день, або

4) абсолютна кількість лейкоцитів <1000/мкл або кількість тромбоцитів <100 000/мкл або концентрація гемоглобіну <10 г/дл при застосуванні мінімальної дози гідроксисечовини, необхідної для отримання повної або часткової клініко–гематологічної відповіді, або

5) виникнення виразкувань голені або інших неприйнятних негематологічних симптомів токсичності гідроксисечовини, таких як слизово–шкірні симптоми, симптоми з боку шлунково–кишкового тракту, інтерстиціальна пневмонія або гарячка при будь–якій дозі гідроксисечовини.

Лікування другої лінії полягає у заміні ЛЗ (гідроксисечовини на ІНФ-α або навпаки) або (у хворих з резистентністю до гідроксисечовини або з непереносимістю цього ЛЗ) у застосуванні руксолітинібу 10 мг 2 × на день (інгібітор JAK, не компенсується у Польщі для цього показання). У хворих, які не переносять ІНФ-α можна спробувати Пег-ІНФ-α2a. У хворих >70–го року життя або у яких очікувана тривалість виживання складає <10 років, можна розглянути застосування бусульфану 2–4 мг/день. Його застосування обмежене з приводу ймовірного підвищення ризика трансформації у ГМЛ.

Продовжуються клінічні дослідження над застосуванням гівіностату (інгібітором гістон-деацетилаз).

Протипоказання і небажані дії цитостатичних ЛЗ – розд. X.E.4.

3. Антитромбоцитарне лікування

1) АСК 75–100 мг/день – у всіх хворих без протипоказань, таких як напр. гіперчутливість, симптоми геморагічного діатезу, набутий синдром фон Віллебранда; у хворих з персистуючими симптомами синдрому надмірної в’язкості або з високим ризиком артеріального тромбозу можна розглянути застосування АСК 2 × на день.

2) у хворих з гіперчутливістю до АСК – тіклопідин 250 мг 2 × на день або клопідогрель 75 мг 1 × на день.

4. Лікування гіперурікемії

Див. розд. VII.H.1 і розд. X.E.6.3.

5. Симптоматичне лікування

1) свербіж – уникнення посилюючих факторів (розд. XV.B.7, табл. XV.B.7-2)

2) еритромелалгія – розд. I.S.4.

6. Модифікація факторів серцево – судинного ризика

Профілактика або лікування артеріальної гіпертензії, цукрового діабету, ожиріння, гіперхолестеролемії; відмова від тютюнопаління.

7. Лікування тромбозу

Передусім застосовуються НМГ, але також  АВК і НОАК. Немає специфічних рекомендацій щодо часу тривання антикоагулянтного лікування, хоч слід розглянути подовжене лікування у випадку неспровокованої ВТЕХ, у т. ч. тромбозу черевних або мозкових вен (розд. I.R). Немає також рекомендацій відносно поєднання антикоагулянтів з антитромбоцитарними ЛЗ.

8. Лікування геморагічних ускладнень

У випадках надмірного зменшення кількості тромбоцитів у результаті циторедукції необхідно відмінити антитромбоцитарні ЛЗ. Алгоритм дій у випадку набутого синдрому фон Віллебранда – розд. VI.J.3.1.3.

9. У випадку трансформації у мієлофіброз (пост – СП МФ) алгоритм дій аналогічний до алгоритму при первинному мієлофіброзі (розд. VI.F.5).

моніторингвгору

Після отримання нормального Ht слід періодично (в залежності від потреб, найчастіше кожні 3 міс.) контролювати загальний аналіз крові та ускладнення (напр. наростання спленомегалії).

особливі ситуаціївгору

Вагітність

На ≥3 міс. перед планованим зачаттям необхідно (як у жінки, так і у чоловіка) замінити гідроксисечовину на ІНФ-α. Вагітних жінок необхідно лікувати тільки кровопусканнями і утримувати Ht <45 %. У випадку необхідності застосування циторедукційного лікування рекомендується ІНФ-α або Пег-ІНФ-α2a. У всіх хворих рекомендується застосування АСК у малій дозі протягом цілої вагітності і 6 тиж. післяпологового періоду. На 2 тиж. перед пологами можна відмінити АСК і застосувати низькомолекулярний гепарин (НМГ) у профілактичній дозі до моменту закінчення післяпологового періоду (6 тиж.). У хворих з ≥1 чинником ризика (вік >35 років, кількість тромбоцитів >1 млн/мкл, порушення мікроциркуляції в анамнезі, ≥2 вроджені тромбофілії, серйозні ускладнення при попередній вагітності) окрім АСК слід додатково розглянути профілактичне застосування НМГ протягом цілої вагітності і 6 тиж. післяпологового періоду. НМГ треба відмінити за 12–24 год. перед пологами. У жінок, які годують грудьми можна застосовувати ІНФ-α, АСК і НМГ; гідроксисечовина протипоказана.

Хірургічне втручання

З огляду на значний ризик тромботичних і геморагічних ускладнень хірургічні втручання необхідно виконувати після попередньої нормалізації гематологічних параметрів.

Алгоритм при вторинній поліцитемії

Застосування АСК не рекомендується, хиба що існують інші показання до її застосування. Циторедукційне лікування не застосовується. Оскільки кровопускання у хворих з вторинною поліцитемією можуть погіршити функцію серцево–дихальної системи, вони виконуються тільки у визначених випадках, у т. ч. симптоматичних або з Ht >56 %.

прогнозвгору

Виживаність хворих у віці >65 років подібна до загальної популяції у тому самому віці, натомість у випадку молодших хворих є меншою, головним чином внаслідок трансформації поліцитемії у вторинний мієлофіброз або у МДС/ГМЛ а також внаслідок тромбозу.