Есенціальна тромбоцитемія

лат. thrombocythaemia essentialis

англ. essential thrombocythemia (ET)

Історична довідка

1920 – перший опис хворого на есенціальну тромбоцитемію (Ді Гульєльмо)

1960 – визнання есенціальної тромбоцитемії окремим захворюванням (Гунц та Озер)

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Есенціальна тромбоцитемія (ЕТ) – це мієлопроліферативне новоутворення (МПН), що характеризується суттєво збільшеною кількістю тромбоцитів та посиленою проліферацією мегакаріоцитів у кістковому мозку.

ЕПІДЕМІОЛОГІЯвгору

Річна захворюваність становить 1,5–2,4/100.000. Захворюваність спостерігається переважно у віці 50-60 р. і ~30 р.ж. У старших вікових групах рівень захворюваності однаковий для обох статей, серед молодших переважають жінки.

ЕТІОЛОГІЯ ТА ПАТОГЕНЕЗвгору

Етіологія невідома. Вважається, що хвороба виникає внаслідок неопластичної проліферації мутованого клону, отриманого з мультипотенціальної гемопоетичної стовбурової клітини кісткового мозку.

клінічна картинавгору

У багатьох випадках ЕТ діагностують випадково, коли виконують загальний аналіз крові за іншими показаннями.

1) прояви тромбозів в мікроциркуляторному руслі:

а) парестезії дистальних частин кінцівок (акропарестезії) 

б) скотома, транзиторні порушення зору (amaurosis fugax)

в) еритромелалгія, яка рідко зумовлює некроз пальців

г) біль голови і запаморочення. 

 2) тромбоз великих судин – найбільш часте ускладнення (на момент встановлення діагнозу спостерігається в 9–22% пацієнтів)

а)  артеріальний – тромбози можуть зумовлювати гострі коронарні синдроми, інсульт

б)  венозний (значно рідше), в т. ч. синдром Бадда-Кіарі, тромбоз ворітної вени.

3) кровотечі зі слизових оболонок та ШКТ (у ~15% хворих), спричинені порушенням функції тромбоцитів, виникають головно у хворих з кількістю тромбоцитів >1–1,5 млн/мкл, у яких може розвинутись набутий синдром фон Віллебранда (розд. VI.J.3.1.3, Диференційна діагностика).

У 10–15 % хворих одночасно спостерігаються тромботичні та геморагічні ускладнення.

4) помірна спленомегалія (у 10–15 % хворих)

ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГвгору

Хвороба може бути безсимптомною протягом багатьох років. Згодом виникають ускладнення:

1) тромбоз (ризик протягом року – 1–3 %)

2) кровотечі

3) трансформація в  мієлофіброз (пост-ET MФ – табл. VI.F.5-4; 15-річний ризик 5–10 %)

4) трансформація в ГМЛ або МДС (3%).

ДІАГНОСТИКАвгору

Допоміжні дослідження

1.  Загальний аналіз периферичної крові 

Збільшення кількості тромбоцитів, зміна їх форми та розмірів (рис. VI.F.4-1). Кількість лейкоцитів і концентрація Hb в межах норми або підвищені.

2. Аспіраційна біопсія і трепанобіопсія кісткового мозку

Див. табл. VI.F.4-1 та рис. VI.F.4-2. Після встановлення діагнозу ЕТ, при підозрі на прогресування захворювання до ГМЛ або мієлофіброзу слід повторити дослідження кісткового мозку.

3.Дослядження цитогенетичні

Немає показань до їх виконання. Хромосомні аберації є лише у 5% випадків, найчастіше – делеції 1q, 20q та 21q.

4. Молекулярні дослідження

Аналізи виконують з периферичної крові. У 90% пацієнтів спостерігається 1 з 3 взаємовиключних цільових мутацій (що призводять до конститутивної активації сигнального шляху JAK-STAT)

1) мутація V617F гена JAK2 (u ~60%)

2) мутації гена CALR (у 20-25%)

3) мутація гена MPL (у 3-4%).

У 10% хворих немає молекулярних змін ("потрійно негативні").

5. Інші лабораторні дослідження

1) іноді підвищена активність ЛФ гранулоцитів (ЛФГ)

2) гіперурикемія (у ~25% пацієнтів)

3) псевдогіперкаліємія

4) короткотермінові культури гемопоетичних клітин:

а) спонтанне, незалежне від ТПО (тромбопоетину) збільшення мегакаріоцитарних колоній (у більшості пацієнтів)

б) спонтанне, незалежне від ЕРО (еритропоетину) збільшення еритроїдних колоній (у ~10%)

5) зниження активності фактора фон Віллебранда у деяких пацієнтів із кількістю тромбоцитів >1 млн/мкл (набутий синдром фон Віллебранда)

6) тромбоцитарна дисфункція (найчастіше порушена агрегація під впливом адреналіну, АДФ та колагену).

Діагностичні критерії

Див. табл. VI.F.4-1.

Діагностична процедура

Першим тестом при підозрі на ET є молекулярне дослідження на наявність мутації V617F гена JAK2 (у JAK2-негативних випадках – тести на мутацію генів CALR та MPL). Позитивний результат підтверджує MПН Ph–. У "потрійно негативних" випадках негативний результат дослідження на BCR-ABL1 виключає ХМЛ. Для диференціації з первинним мієлофіброзом або поліцитемією з супутнім дефіцитом заліза проводять трепанобіопсію кісткового мозку, цитологічну оцінку мазків периферичної крові та аналіз ресурсів заліза в організмі (концентрація феритину, MCV). Особливо важливою є правильна диференціація ЕТ з префібротичним первинним мієлофіброзом через суттєву відмінність у прогнозі. В інших випадках, крім біопсії кісткового мозку, важливо виключити причини реактивної тромбоцитопенії (наприклад, ШОЕ, СРБ, оцінка ресурсів заліза в організмі).

Диференційна діагностика

1) тромбоцитоз при інших захворюваннях системи кровотворення

а) справжня поліцитемія

б) ХМЛ

в) первинний мієлофіброз (префібротична стадія)

г) MDS 5q–, MDS/MПН-RS-T

д) POEMS-синдром

2) реактивний тромбоцитоз

а) при солідних пухлинах (переважно легені і підшлункова залоза)

б) залізодефіцитна анемія

в) при хронічних запальних та інфекційних захворюваннях

г) після гострої крововтрати, після операції

д) після спленектомії

е) при хронічному алкоголізмі

є) у постійних донорів крові

ж) при гемолітичній анемії

з) постмедикаментозна (вінкристин, третіноін, адреналін)

3) сімейний тромбоцитоз (мутації гена TPO, рідше MPL або JAK2)

4) псевдотромбоцитемія – кріоглобулінемія, фрагментація еритроцитів або неопластичних клітин у крові

Оцінка прогнозу

Для оцінки прогнозу виживання використовують міжнародний прогностичний індекс (IPSET) – табл. VI.F.4-2. Для оцінки ризику тромбозу використовують показник IPSET-тромбозу – табл. VI.F.4-2. Остання редакція цього показника, ґрунтованого на результатах аналізу, виконаного в групі ~1000 пацієнтів, виділяє 4 нові групи ризику тромбозу: дуже низький (вік <60 років, відсутність тромбозу в анамнезі та  мутації JAK2), низький (вік <60 років, відсутність тромбозу в анамнезі, наявність мутації JAK2), проміжний (вік ≥60 років, відсутність тромбозу в анамнезі та мутації JAK2), високий (вік ≥60 років або наявність тромбозу в анамнезі та мутації JAK2). 

ЛІКУВАННЯвгору

Вибір способу лікування залежить від групи ризику тромботичних ускладнень, до якої буде віднесений пацієнт (див. вище).

1. Циторедукційне лікування

Циторедукційну терапію не рекомендують застосовувати в групах з дуже низьким, низьким та проміжним рівнем ризику, хоча, на думку деяких експертів, її можна розглядати у групі проміжного ризику (тобто у пацієнтів, єдиним фактором ризику яких є вік ≥60 років).

У групі високого ризику застосовують циторедукційні препарати. Вони також можуть розглядатися у пацієнтів із кількістю тромбоцитів >1,5 млн/мкл (через підвищений ризик кровотечі), з прогресією мієлопроліферації (наприклад, наростаюча спленомегалія, лейкоцитоз), неконтрольованими загальними симптомами та порушеннями мікроциркуляції, резистентними до терапії АСК. Препаратами першої лінії є гідроксисечовина (ГС, початкова доза 15 мг/кг/добу [~1 г/д]) та інтерферони (ІФН-α при початковій дозі 3–5 млн. ОД/добу 3 × на тиждень або Пег-IФН-α2a [незатверджена рекомендація]). Далі дозу коригують, щоб підтримувати кількість тромбоцитів <450 000 / мкл і не призвести до анемії чи нейтропенії. Деякі експерти дозволяють дещо вищий вміст тромбоцитів у пацієнтів на циторедукційній терапії, за умови контролю лейкоцитозу, оскільки в цій групі саме рівень лейкоцитів >11 000/мкл, а не збільшена кількість тромбоцитів є фактором ризику тромбозу. IFN-α, оскільки не має тератогенної дії,  застосовують насамперед у молодих пацієнтів, які планують продовження роду.

Критерії повної та часткової відповіді (згідно ELN та IWG-MRT) такі ж, як і при справжній поліцитемії (розд. VI.F.3). Їх використання має більше значення в клінічних випробуваннях, аніж у повсякденній практиці, оскільки жоден із наявних на сьогодні препаратів не змінює природнього перебігу захворювання.

Лікування другої лінії застосовують у разі непереносимості або рефрактерності/резистентності до препарату першої лінії, у т.ч. у разі нового тромботичного ускладнення або при утриманні/персистенції вищезазначених симптомів, які становили показання для циторедукційного лікування.

Резистентність до гідроксисечовини або її непереносимість ELN визначає таким чином:

1) кількість тромбоцитів >600.000/мкл після 3 міс лікування гідроксисечовиною в дозі ≥2 г/д (2,5 г/д для пацієнтів >80 кг) або

2) кількість тромбоцитів >400.000/мкл та кількість лейкоцитів <2500/мкл при будь-якій дозі гідроксисечовини або

3) кількість тромбоцитів > 400.000/мкл та концентрація гемоглобіну <10 г/дл при будь-якій дозі гідроксисечовини, або

4) виникнення виразок на гомілці або інших неприйнятних слизово-шкірних симптомів при будь-якій дозі гідроксисечовини, або

5) лихоманка, пов’язана із застосуванням гідроксисечовини.

Лікування другої лінії включає заміну препарату (гідроксисечовина на IFN-α або навпаки) або використання анагреліду в початковій дозі 1,5-2 мг/добу. Анагрелід збільшує ризик трансформації в мієлофіброз, може викликати серцебиття та затримку рідини. Бусульфан або піпоброман можуть розглядатися для лікування другої лінії у пацієнтів з короткою тривалістю життя.

Дозування та побічні ефекти цитостатичних препаратів – розд. X.E.4.

2. Антитромбоцитарна терапія

АСК 75-100 мг/д застосовують у всіх пацієнтів з тромбоцитемією, окрім групи дуже низького ризику (без будь-якого фактора ризику тромботичних ускладнень), якщо вони не мають симптомів порушеної мікроциркуляції. У резистентних до такого лікування пацієнтів, можна розглянути призначення такого дозування двічі на день або застосування іншого антитромбоцитарного препарату (клопідогрель або тиклопідин), або в комбінації з АСК. Антитромбоцитарні засоби протипоказані пацієнтам із набутим синдромом фон Віллебранда (лікування при набутому синдромі фон Віллебранда – розд. VI.J.3.1.3). Уникайте одночасного призначення анагреліду та АСК з огляду на підвищений ризик розвитку геморагічних ускладнень;

3. Лікування тромбозу

У разі активного тромбозу принципи лікування такі ж, як і при поліцитемії (розд. VI.F.3). У пацієнтів з додатковими факторами ризику венозного та/або артеріального тромбозу або з тромбозом в анамнезі слід призначати належну профілактику (розд. I.D, розд. I.R.3).

4. Тромбаферез (розд. VI.K.4) – слід розглянути при важких тромботичних або геморагічних ускладненнях.

5. У разі трансформації в мієлофіброз (пост-ЕТ МФ) принципи лікування є аналогічними терапії при первинному мієлофіброзі (розд. VI.F.5)

МОНІТОРИНГвгору

Частота контролів – кожні 3-6 місяців.

ОСОБЛИВІ СИТУАЦІЇвгору

Вагітність

ЕТ може стати причиною звичних викиднів або затримки росту плода. Під час вагітності потрібен частий контроль кількості тромбоцитів.

Принципи лікування такі ж, як при СП (розд. VI.F.3). Окрім того, можна розглянути тромбоцитаферез. Не слід застосовувати цитостатичних препаратів (через їх тератогенну дію), ані анагреліду, оскільки не можна виключити шкідливого впливу на плід.

Хірургічне втручання

Перед плановою хірургією слід нормалізувати кількість тромбоцитів.

Підхід при реактивній тромбоцитопенії

Важливе значення має лікування основного захворювання. Сама лише збільшена (навіть значно) кількість тромбоцитів не є підставою для призначення антитромбоцитарних, антикоагулянтних та циторедукційних препаратів.

ПРОГНОЗвгору

Міжнародний прогностичний індекс (IPSET – табл. VI.F.4-2) використовують для оцінки прогнозу. Час виживаності лікованих хворих на ЕТ суттєво не відрізняється від часу виживаності в контрольній групі, аналогічній за  віком та статтю.