Первинний фіброз кісткового мозку (первинний мієлофіброз)

лат. myelofibrosis idiopathica

англ. primary myelofibrosis (PMF)

Історична довідка

1879 – перший опис захворювання (Геук)

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Первинний мієлофіброз (ПМФ) – мієлопроліферативне новоутворення (МПН), при якому неопластичні мегакаріоцити продукують цитокіни, що стимулюють проліферацію неклональних фібробластів та ангіогенез. Виникає мієлофіброз, порушення кровотворення в кістковому мозку (анемія), з одночасною появою екстрамедуллярних вогнищ кровотворення (переважно спленомегалія).

ЕПІДЕМІОЛОГІЯвгору

Річна захворюваність становить 0,5-1,5/100.000. Захворювання трапляється у будь-якому віці, частіше у людей віком 50+, пік захворюваності припадає на 6-е та 7-е десятиліття життя.

ЕТІОЛОГІЯ ТА ПАТОГЕНЕЗвгору

Розростання клону неопластичних гемопоетичних стовбурових клітин супроводжується посиленим синтезом прозапальних цитокінів (відповідальних за загальну симптоматику та кахексію) та збільшенням кількості клональних мегакаріоцитів. У першій (префібротичній) фазі домінує проліферація атипових мегакаріоцитів з відсутнім або мінімальним мієлофіброзом. Ці клітини і моноцити продукують фактори росту, такі як трансформуючий фактор росту β (TGF-β), тромбоцитарний фактор росту (PDGF), фактор росту фібробластів (FGF), фактор росту судинного ендотелію (VEGF), що стимулюють проліферацію неклональних фібробластів та ангіогенез. Вони виробляють ретикулінові і колагенові волокна, що накопичуються в стромі кісткового мозку (фаза явного ПМФ).    Нормальна мієлоїдна тканина кісткового мозку заміщається з одночасним утворенням екстрамедулярних вогнищ кровотворення (спленомегалія, поява в периферичній крові еритробластів та сльозоподібних еритроцитів). Характерною особливістю є наявність у периферичній крові багатьох гемопоетичних клітин-прекурсорів CD34+ та ендотеліальних клітин-прекурсорів. Цитогенетичні та молекулярні порушення – див. далі.

КЛІНІЧНА КАРТИНАвгору

1. Загальні симптоми: 

1) кволість (у 50-70% пацієнтів)

2) рідше (у 5-20%) анорексія, втрата маси тіла, субфебрилітет, задишка, тахікардія, швидке серцебиття, нічна пітливість, свербіж, кістково-суглобовий біль (переважно нижніх кінцівок), кахексія

2. Симптоми, пов’язані з мієлофіброзом та екстрамедулярним кровотворенням – переважно в селезінці та печінці

1) спленомегалія (на момент встановлення діагнозу є у >90 % хворих; у 2/3 — значна) – у 25-50% пацієнтів зумовлює такі порушення, як біль у селезінці (може бути симптомом інфаркту селезінки) та периферичні набряки (переважно нижніх кінцівок внаслідок компресії вен)

2) гепатомегалія (у 40–70 %), портальна гіпертензія

3) прояви, пов’язані з можливими вогнищами кровотворення: найчастіше в грудному відділі хребта (компресія спинного мозку), лімфатичних вузлах, плеврі (рідина в плевральній порожнині), легенях (легенева гіпертензія - група 5 [розд. I.N]),  перикарді, очеревині (асцит), шкірі (вузлики), сечовому міхурі (дизурія)

4) шлунково-кишкова дисфункція – порушення пасажу їжі та здуття живота, зумовлені стисканням внаслідок спленомегалії

5) тромбоцитопенічна пурпура, симптоми анемії

6) підвищений ризик (схожий на той, що буває при ЕТ) венозного тромбозу (у тім і вен черевної порожнини), меншою мірою артеріального тромбозу.

Для оцінки ступеня вираженості симптомів використовують шкалу MПН-SAF TSS (табл. VI.F.5-1, див. відповідь за суб’єктивними проявами).

ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГвгору

 Спочатку є безсимптомний перебіг хвороби, потім з’являються клінічні прояви, пов’язані з мієлоїдною метаплазією в селезінці (рис. VI.F.5-1) і печінці, а також наростання анемії та тромбоцитопенії. На термінальній стадії домінують симптоми анемії і печінкової недостатності та її наслідки (розд. III.J.14). Середня виживаність становить ~5 років. У 20% пацієнтів хвороба трансформується в ГМЛ з надзвичайно несприятливим прогнозом.

ДІАГНОСТИКАвгору

Допоміжні дослідження

1. Загальний аналіз периферичної крові: 

1) нормоцитарна анемія у більшості пацієнтів; у деяких хворих частково зумовлена гемолізом (тоді ж виникає ретикулоцитоз)

2) кількість лейкоцитів знижена, в нормі або збільшена;

3) кількість тромбоцитів може бути збільшена (на початковій префібротичній стадії), в нормі або знижена (через наростання мієлофіброзу та спленомегалії при запущеній хворобі), наявні порушення морфології тромбоцитів;

4) у мазку (рис. VI.F.5-2) анізо- та пойкілоцитоз еритроцитів, наявні сльозоподібні еритроцити, а також еритробласти та незрілі форми гранулоцитарного паростка (лейкоеритробластоз)

2. Аспіраційна біопсія та трепанобіопсія кісткового мозку

На префібротичній стадії гіперклітинний кістковий мозок, проліферація атипових (або з аномальною морфологією) мегакаріоцитів, проліферація гранулоцитів і часто зменшення еритропоезу. На стадії явного ПМФ неможливо виконати аспірацію кісткового мозку для обстеження (т.зв. суха біопсія),  при трепанобіопсії ретикуліновий (рис. VI.F.5-3) і колагеновий фіброз, гіперплазія кісткового мозку, потовщення та трансформація кісткових балок, вогнища кровотворення нечисленні або відсутні.

3. Цитогенетичні і молекулярні дослідження:

Неспецифічні хромосомні аберації (у ~60% пацієнтів), найчастіше часткова трисомія 1q, del (13) (q13q21) та делеції 20q та 1q; деякі зміни в каріотипі мають несприятливе прогностичне значення (табл. VI.F.5-2).

4. Молекулярні дослідження:

Ці аналізи виконують з периферичної крові:

1) у 90-95% наявні 1 з 3 взаємовиключних керівних мутацій, специфічних для MПН, що призводять до конститувної активації сигнального шляху JAK-STAT: мутація V617F гена JAK2 (у ~60%), мутації гена CALR (у 25-35)%) або гена MPL (4-8%, ген рецептора ТРО). У 5-10% пацієнтів не виявляють цих мутації («потрійно негативні»). Кількісне тестування (RQ-ПЛР) JAK2 можна застосувати для оцінки відповіді на лікування (наприклад, після алоТГСК).

2) кооперативні (некерівні) мутації, характерні для генів MDS і AML, які відповідають за епігенетичні механізми (ASXL1, IDH1/2, EZH2, TET2, DNMT3A, RUNX1) і сплайсинг (SF3B1, SRSF2) – наявні у частини пацієнтів, що вказує на несприятливий прогноз (особливо ASXL1 або >1 мутації)

3) негативний результат BCR-ABL1 виключає ХМЛ.

5. Інші лабораторні дослідження

1) іноді підвищена активність FAG - ЛФ гранулоцитів (ЛФГ)

2) гіперурикемія

3) позитивна пряма антиглобулінова реакція – у пацієнтів з аутоімунною гемолітичною анемією.

6. Інші підтримуючі дослідження

Рентген довгих кісток – потовщення компактної речовини

Діагностичні критерії 

Див. табл. VI.F.5-3.

Диференційна діагностика

1. мієлофіброз при неопластичних захворюваннях 

а) інші МПН – на префібротичній стадії ПМФ диференціація з ХМЛ, СП і особливо ЕТ може виявитись утрудненою або й неможливою, особливо, якщо єдиним симптомом є тромбоцитопенія (при ЕТ проліферативні мегакаріоцити не є атиповими, як при ПМФ). Діагностичні критерії вторинного фіброзу при справжній поліцитемії (пост-СП МФ) або есенціальній тромбоцитемії (пост-ЕТ МФ) наведено в табл. VI.F.5-4. Підходи у випадку пост-СП/ET MФ є аналогічними тим, що використовують при ПМФ.

б) гострий мегакаріобластний лейкоз (ГМЛ-M7), гострий панмієлоз із мієлофіброзом

в) MДС, ХММЛ

г) волосистоклітинний лейкоз

д) множинна мієлома

е) лімфома Ходжкіна

є) деякі солідні метастатичні пухлини (рак молочної залози, рак простати, недрібноклітинний рак легені)

2) мієлофіброз при захворюваннях непухлинного характеру

а) хвороба Педжета,

б) вторинний гіперпаратиреоз з дефіцитом вітаміну D або ниркова остеодистрофія

в) СЧВ, рідше інші системні колагенози

г) туберкульоз

д) сифіліс

е) хронічне отруєння бензолом

є) агоністи рецептора тромбопоетину (розд. VI.J.1.1.2)

ж) променева терапія.

Оцінка прогнозу

Очікуваний час виживаності оцінюють за допомогою прогностичних шкал (табл. VI.F.5-2), що використовуються як для діагностики, так і для оцінки перебігу. Крім того, було продемонстровано значне прогностичне значення профілю мутацій, як керівних, так і кооперативних. Найдовше виживають пацієнти CALR+/ASXL1 (медіана 10,2 року), а найкоротше пацієнти CALR–/ASXL1+ та «потрійно негативні» (медіана 2,3–2,5 року). Хворі CALR+/ASXL1+ та CALR–/ASXL1– належать до групи проміжного ризику (медіана виживаності 5,8 року).

ЛІКУВАННЯвгору

Лікування є симптоматичним/паліативним та не продовжує тривалості життя, окрім алоТГСК. Вибір терапії залежить від прогнозованої виживаності, оціненої за допомогою прогностичних шкал IPSS, DIPSS або DIPSS плюс (табл. VI.F.5-2), а також MIPSS70+ (http://www.mipss70score.it). Безсимптомних пацієнтів з низьким або проміжним-1 ризиком можна залишити без лікування. При появі симптоматики слід розглянути призначення традиційного симптоматичного лікування або, можливо, руксолитинібу (у Польщі він дофінансовується за програмою ЛЗ для пацієнтів із запущеною формою хвороби). У пацієнтів з проміжним-2 або високим ризиком можна застосувати алоТГСК, руксолитиніб або ЛЗ, які проходять клінічні випробування, а за браку таких можливостей – традиційне лікування (фармакологічне, хірургічне, променева терапія). На вибір лікування додатковий вплив може мати профіль мутації з прогностичним значенням (див. вище).

Протипухлинна терапія

1. алоТГСК

Єдиний метод, що дає шанси на повне одужання. Його можна розглядати в хворих з прогнозованою виживаністю <5 років (групи високого або проміжного-2 ризику), а також в окремих пацієнтів групи проміжного-1 ризику (з резистентною анемією, залежних від переливання ЕМ, з бластами >2% в периферичній крові, з несприятливими цитогенетичними абераціями або несприятливим профілем мутації ["потрійно негативні" або ASXL1 +]). Відсоток 5-річної виживаності після мієлоаблативного алоТГСК становить 45-50%, а летальність при трансплантації – 27-48%. АлоТГСК з редукованим кондиціонуванням (RIC), яке застосовують у пацієнтів віком 45–65 років, асоціюється з нижчою летальністю при трансплантації (15–20%), більшим відсотком рецидивів (30–35%), а трирічна виживаність складає  45-50%. Пацієнтам зі значною спленомегалією та/або вираженими загальними симптомами перед алоТГСК рекомендують приймати руксолітиніб протягом ≥2 місяців. Перед алоТГСК не рекомендують спленектомії, ані опромінення селезінки.

2. Циторедукційна терапія:

Показана хворим з високим лейкоцитозом, симптоматичним тромбоцитозом, значною спленомегалією та важкими загальними симптомами:

1) руксолітиніб (інгібітор JAK) – показаний у хворих (як з мутацією JAK2, так і без цієї мутації) зі спленомегалією або загальними проявами, особливо з групи проміжного-2 або високого ризику. Дозування залежить від кількості тромбоцитів у крові: >200 000/мкл — 20 мг/д  2 × на день, 100 000–200 000/мкл — 15 мг/д 2 × на день, 50 000–100 000/мкл — 5 мг/д 2 × на день.

2) гідроксисечовина – 40% відповіді, середній час відповіді - 1 рік 

3) ІФН-α 3 млн. ОД /д п/ш 3×/тижд. (результати гірші, ніж при лікуванні ET або СП) або ПегІФН-α2a. Припускають, що лікування ІФН-α на ранніх стадіях захворювання (до виникнення значного фіброзу) може затримати його розвиток.

3.ЛЗ з клінічних досліджень: нові інгібітори JAK, комбінація руксолітинібу з ЛЗ іншого механізму дії, іметелстат (інгібітор теломерази), PRM-151 (людський рекомбінантний пентраксин-2)

Підтримуюча терапія

1. Лікування анемії (Hb <10 г/дл)

1) трансфузія ЕМ, збідненої лейкоцитами – - не дуже ефективне через гіперспленізм

2) андрогени та їх аналоги – даназол 600–800 мг/д протягом 3-6 місяців (поліпшення у 40–60% пацієнтів), тестостерону енантан 400-600 мг в/м 1 ×/тиждень, флуоксиместерон 10 мг 3/д п/о

3) ГК (преднізолон у початковій дозі 0,5-1,0 мг/кг/д), особливо у випадку супутнього гемолізу

4) препарати, що стимулюють еритропоез (ESA): еритропоетин 40000 МО п/ш 1x/тижд., дарбепоетин 150-300 мкг 1x на тижд., рекомендований у пацієнтів з рівнем ендогенного еритропоетину <125-500 ОД/л (поліпшення у ~55% пацієнтів). Не рекомендують у пацієнтів із помірною або вираженою спленомегалією через ризик подальшого її збільшення.

5) талідомід, застосовують у дозі 50 мг/д в комбінації з ГК, дає клінічне поліпшення у 62% пацієнтів. Леналідомид (10 мг/д) рекомендують у пацієнтів із делецією 5q.

6) діагностування та лікування інших причин анемії (наприклад, дефіциту заліза або фолатів).

2.Спленектомія

Показання:

1) дуже велика/болісна спленомегалія, резистентна до циторедукційного лікування та/або опромінення селезінки

2) окремі пацієнти, залежні від трансфузій ЕМ

3) симптоматична портальна гіпертензія (з асцитом, кровотечею з варикозних вен стравоходу).

Летальність при втручанні сягає 5-10%. До поширених періопераційних ускладнень (25-30%) належать: кровотеча, тромбоз вен черевної порожнини, субдіафрагмальний абсцес, наростання гепатомегалії, екстремальна тромбоцитемія та лейкоцитоз.

Для контролю кількості тромбоцитів, лейкоцитозу та гепатомегалії рекомендують профілактику антикоагулянтами та циторедукційну терапію.

3.  Опромінення селезінки

Покази такі ж як і для спленектомії у пацієнтів із протипоказаннями до цієї операції.

Відповідь триває в середньому 3-6 міс. Смертність від тривалої цитопенії сягає >10%.

4. Опромінення симптоматичних вогнищ екстрамедулярного кровотворення

5. Трансфузії ТМ

При показах – див. розд. VI.K.3.5. У пацієнтів, стійких до трансфузії (напр., через спленомегалію), розгляньте доцільність призначення антифібринолітика (транексамова кислота).

6. Лікування гіперурикемії

Див. розд. VII.H.1 та розд. X.E.6.3.

7. ЛЗ, що утворюють хелатні сполуки з залізом

Розгляньте доцільність застосування у хворих з  посттрансфузійним перевантаженням залізом  (розд. III.J.11.2).

8.Профілактика інфекцій

Рекомендують профілактичну антибіотикотерапію (розд. VI.I) та профілактичні щеплення (табл. XI.M.2-4). G-CSF (розд. X.E.6.2) слід призначати з обережністю в пацієнтів із спленомегалією через ризик її розриву.

МОНІТОРИНГвгору

Загальний аналіз крові та клінічне оцінювання слід проводити з періодичністю залежно від стадії та появи симптоматичних ускладнень захворювання – найчастіше кожні 3-6 місяців; на ранніх стадіях моніторинг може робитися нечасто. Критерії відповіді на лікування, використовувані в клінічних випробуваннях – табл. VI.F.5-1. Крім клінічних випробувань, реакцію на лікування оцінюють на підставі поліпшення симптоматики захворювання.

ОСОБЛИВІ СИТУАЦІЇвгору

Вагітність

як при ессенціальній тромбоцитемії

Хірургічні втручання

як при ессенціальній тромбоцитемії

Префібротичний ПМФ

У пацієнтів із симптоматикою та пацієнтів з проміжним-2 або великим ризиком, лікування має бути таким самим, як у при очевидному ПМФ. У разі значної тромбоцитемії або лейкоцитозу застосовують гідроксисечовину. У пацієнтів із серцево-судинними факторами ризику, тромбозом в анамнезі або значною тромбоциемією доцільно розглянути призначення АСК.

Трансформація ПМФ в ГМЛ

Прогноз дуже несприятливий. Застосовують хіміотерапію, яка індукує ремісію, гіпометильні препарати, ЛЗ з клінічних випробувань, особливо молекулярно-таргетовані ліки. Після досягнення повної або часткової відповіді доцільно прагнути до алоТГСК. Лікування ГМЛ – розд. VI.E.1.

ПРОГНОЗвгору

Найбільш несприятливий серед МПН. Середня виживаність становить від ~15 років у групі низького ризику до 1,3 років у групі високого ризику (табл. VI.F.5-2). Більшість пацієнтів помирають через прогресуючу недостатність кісткового мозку (напр., інфекція, крововилив), лейкемічну трансформацію та ускладнення портальної гіпертензії.