Гіпереозинофільні синдроми

лат. syndroma hypereosinophilicum

анг. hypereosinophilic syndromes

Історичні дані 

1968 – запровадження терміну „гіпереозинофільний синдром” (Hardy i Anderson)

1975 – запровадження перших діагностичних критеріїв (Chusid)

визначеннявгору

Термін „гіпереозинофілія” (ГЕ) визначає наявність надзвичайно високої еозинофілії у периферичній крові ( >1500/мкл) і/або еозинофільних інфільтратів у тканинах; у випадку органних уражень використовується поняття „гіпереозинофільний синдром” (ГЕС). Визначення ГЕ і споріднених понять – табл. VI.F.6-1. ГЕ/ГЕС може бути непухлинного (реактивного, вродженого або ідіопатичного характеру) або пухлинного (клонального) характеру; класифікація – табл. VI.F.6-2. Хронічний еозинофільний лейкоз (ХЕЛ) – це мієлопроліферативне новоутворення і подтип ГЕС, при якому внаслідок неконтрольованої клональної проліферації прекурсорів еозинофілів виникає еозинофілія у кістковому мозку, периферичній крові і тканинах. При перегляді класифікації ВООЗ (2016) були виключені типові випадкі з перегрупуванням гена PDGFRA з нозологічної категорії ХЕЛ, неспецифікованого іншим чином (ХЕЛ-НІЧ), хоча вони становлять переважну більшість діагнозів ХЕЛ.

епідеміологіявгору

ГЕС і ХЕЛ спостерігаються рідко. Хворіють зазвичай особи віком від 20 до 50 років, ХЕЛ виявляється значно частіше у чоловіків ніж жінок (9:1).

етіологія і патогенезвгору

При ХЕЛ виявляється специфічний химерний ген FIP1-PDGFRA, який з'являється у результаті делеції фрагменту 4-ї хромосоми – del(4)(q12q12) і складається з частини гена рецептора-α до тромбоцитарного фактору роста (PDGFRA) і фрагменту гена FIP1L1; білок, що утворюється на його матриці має значно підвищену активність тирозинкінази, яка спричинює неопластичну проліферацію гемопоетичних клітин. У рідких випадках ГЕС пухлинного характеру, з порушеннями PDGFRB або FGFR1 також спостерігається утворення патологічної тирозинкінази.

Незалежно від причини прекурсори еозинофілів, які походять з кісткового мозку, дозрівають протягом ≈5 днів під впливом цитокінів (переважно IL-5, IL-3 і GM-CSF), після чого циркулюють у периферичній крові протягом доби. Далі вони проникають у периферичні тканини, де після активації вивільняють активні медіатори, такі як прозапальні цитокіни, метаболіти арахідонової кислоти, ензими і вільні радикали, а також токсично діючі на прилеглі тканини субстанції до яких відносяться: аріл-сульфатаза, кисла фосфатаза та білки еозинофілів – головний базовий білок, еозинофільний катіонний білок (обом притаманні сильні прокоагулянтні властивості), нейротоксин і еозинофільна пероксидаза.

Еозинофільні інфільтрати утворюються у різних органах і призодять до їх ушкодження та дисфункції.

клінічна картинавгору

На момент виявлення хвороби пацієнт зазвичай не має жодних скарг.

Симптоми ураження органів дуже рідко спостерігаються при легкій еозинофілії. При інших формах їх поява та інтенсивність не залежать від причини ГЕ.

1. Загальні симптоми – розвиваються при вивільненні з еозинофілів великої кількості цитокінів

1) втомлюваність (у 26% хворих)

2) гарячка (у 12%) і пітливість

3) втрата апетиту і зниження маси тіла

2. Симптоми з боку серцево-судинної системи (у 20%) - пов'язані з некрозом та фіброзом міокарда і ендокарда, а також появою пристінкових тромбів у камерах серця..

1) симптоми недостатності клапанів, переважно мітрального і трикуспідального

2) симптоми рестриктивної кардіоміопатії

3) порушення ритму і провідності

4) тромбоемболічні події (схильність до тромбозу пов'язана з вивільненням прокоагулянтів з еозинофілів)

5) серцева недостатність.

3. Симптоми з боку дихальної системи (у 44-50%)  - пов'язані з еозинофільними інфільтратами у легенях, пневмофіброзом, серцевою недостатністю або ТЕЛА

1) хронічний, сухий кашель (у 24%)

2) задишка (у 16%)

4. Шкірні прояви (у 55-69%)

1) ангіоневротичний набряк

2) гіперемія шкіри

3) кропивниця, папули та підшкірні вузлики

4) свербіж шкіри.

5. Симптоми з боку ШКТ (у 20-38%) - пов'язані з виразками слизової оболонки, кровотечею, перфорацією, холециститом, еозинофільним гастритом або ентероколітом.

1) діарея

2)біль у животі.

6. Неврологічні симптоми (у ≈55%)

1) зміна поведінки, порушення пам'яті

2) атаксія

3) симптоми периферичної полінейропатії

7. Інші

1) гепато- або спленомегалія пов'язані з інфільтратами еозинофільних клітин-прекурсорів гемопоезу

2) біль у м'язах і суглобах, викликаний вивільненням прозапальних цитокінів з еозинофілів

3) порушення зору - пов'язане з тромбозом судин сітківки.

природний перебігвгору

Захворювання має хронічний перебіг, інколи легкий, але найчастіше – прогресуючий і може за короткий час закінчитись летально внаслідок органних змін, зазвичай серцевої недостатності, або у результаті трансформації у гострий лейкоз. Нелікований ГЕС закінчується летально у 80% хворих протягом 2-х років.

діагностикавгору

Допоміжні дослідження

1. Загальний аналіз периферичної крові

1) збільшена кількість еозинофілів (рис. VI.F.6-1); еозинофілія може бути легкою (500-1500/мкл), помірною (1500-5000/мкл) або тяжкою (>5000/мкл)

2) при ХЕЛ додатково анемія (≈50%), тромбоцитопенія (≈30%) або тромбоцитоз (≈15%), помірний лейкоцитоз.

2. Аспіраційна біопсія і трепанобіопсія кісткового мозку

Показані хворим з персистуючою ГЕ невідомої етіології, з еозинофілією >5000/мкл, при підозрі на первинні (неопластичні) ГЕ/ГЕС або лімфоцитарний варіант ГЕС.

1) аспіраційна біопсія – підвищений відсоток еозинофілів (рис. VI.F.6-2), іноді диспластичні зміни мегакаріоцитів і гранулоцитів

2) трепанобіопсія – при ХЕЛ і клональних порушеннях підвищена клітинність, проліферація мегакаріопоетичної і нейтрофілопоетичної гілок, збільшення кількості ретикулінових волокон.

3. Гістологічне дослідження біоптатів уражених органів: еозинофільні інфільтрати

4. Дослідження імунофенотипу клітин периферичної крові або кісткового мозку

У лімфоцитовому варіанті присутня популяція клональних лімфоцитів Th2 з імунофенотипом CD3–, CD4+, (CD2+TCRα/β–), HLA-DR+ або CD25+, CD45RO+.

5. Цитогенетичні дослідження

При ХЕЛ зазвичай не виявляються хромосомні аберації при дослідженні кариотипу; якщо визначаються, то найчастіше це: трисомія хромосоми 8, моносомія хромосоми 7, транслокація довгого плеча хромосоми 5 або хромосоми 17, часткова втрата довгого плеча хромосоми 6 у лімфоцитовому варіанті. Інактивація хромосоми X (допомогає у діагностиці хвороби клонального характеру у жінок). У мієлоїдних і лімфоїдних новоутвореннях з еозинофілією і порушеннями PDGFRA, PDGFRB і FGFR1 можна визначити транслокації стосовно 4q12 (тільки при дослідженні FISH), 5q31-q33 і 8p11-p13.

6. Молекулярні дослідження

При ХЕЛ у більшості випадків присутній химерний ген FIP1L1-PDGFRA (у периферичній крові або кістковому мозку).

7. Інші лабораторні дослідження

1) підвищена концентрація IgE (при ХЕЛ зазвичай у нормі)

2) підвищена ( >100 ОД) активність FAG при ХЕЛ

3) підвищений рівень серцевих тропонінів

4) підвищена концентрація триптази і вітаміну B12 при неопластичних ГЕС

8. Інші допоміжні дослідження

1) ЕХО-КГ і/або МРТ може виявити вищеописані зміни у серці

2) ТК високої роздільної здатності може виявити паренхіматозні зміни в легенях (напр. ділянки „матового скла”, дрібні вузлики); ТК черевної порожнини і тазу може виявити спленомегалію і/або збільшені лімфатичні вузли

3) функціональні дослідження дихальної системи

4) інші дослідження в залежності від клінічної картини, які виконуються з метою діагностики причини еозинофілії

Діагностичні критерії

Діагностичні критерії ХЕЛ-НІЧ та мієлоїдних і лімфоїдних новоутворень з еозинофілією і з порушеннями PDGFRA, PDGFRB і FGFR1 згідно ВООЗ (2016) – табл. VI.F.6-3.

Диференційна діагностика

Необхідно виключити реактивну еозинофілію (причини – табл. VI.F.6-2). ХЕЛ-НІЧ відрізняється від ідіопатичного ГЕС наявністю неспецифічних цитогенетичних аномалій та підвищеним відсотком бластів.

лікуваннявгору

Хворі, у яких кількість еозинофілів не перевищує 5000/мкл і не виявлено органних змін, не вимагають швидкої циторедукції. Еозинофілія >5000/мкл, незалежно від етіології, становить серйозну загрозу незворотного ушкодження органів, тому вимагає швидкого лікування. До ефективних методів швидкого зниження кількості еозинофілів відносяться ГК терапія і, значно рідше, застосовується лікувальний лейкаферез.

У хворих з ХЕЛ та присутністю гена FIP1L1-PDGFRA застосовується іматиніб 100-400 мг/добу до моменту отримання гематологічної відповіді, далі у режимі підтримувальної терапії 100 мг/добу або 1 x на тиж. Хворим, у яких не отримано гематологічної відповіді, необхідно збільшити дозу до 400 мг/добу. Хворим з ураженням серця впродовж перших 7-10 днів лікування іматинібом одночасно призначаються ГК, щоб запобігти погіршенню функції серця через масивне вивільнення токсичних білків у результаті дегрануляції еозинофілів. За резистентність до лікування іматинібом може відповідати мутація Т674І гена FIP1L1-PDGFRA. У хворих з перегрупуванням гена PDGFRB застосовується іматиніб у дозі 400 мг/добу. Частина хворих з ГЕС і ознаками мієлопроліферації без перегрупування PDGFRA або PDGFRB також відповідають на лікування іматинібом 400 мг/добу.

При ГЕС (без перегрупування генів PDGFRA і PDGFRB) застосовуються ГК, напр. преднізон 1 мг/кг маси тіла до моменту зменшення кількості  еозинофілів до нормальних значень і зникнення симптомів, далі поступово знижується доза до найменшої ефективної підтримуючої дози. Загальний відсоток відповіді становить ≈80%. При реактивному ГЕС – лікування основного захворювання. У пацієнтів з ймовірним стронгілоїдозом як причиною ГЕС, одночасно з ГК необхідно призначити івермектин (розд. III.G.4.8) з метою уникнення синдрому гіперінвазії.

У випадках резистентних до ГК (або стероїдозалежних [преднізон >10 мг/добу]) застосовується цитостатична терапія – гідроксисечовина 0,5 – 2 г/добу; у разі відсутності відповіді на цей ЛЗ – ІНФ-α п/ш 1-4 млн ОД 3 x на тиж., в подальшій послідовності – вінкристин в/в 1,5-2 мг кожні 2 тиж. або етопозид п/о 50 мг/добу.

Якщо вищеописані методи неефективні можна, застосувати експериментальне лікування:

1) меполізумаб (моноклональне антитіло анти-IL-5) 1 мг/кг однократно

2) алемтузумаб (моноклональне антитіло анти-CD52) 20-30 мг/тиж.

У хворих резистентних до вищенаведеного лікування успішно застосовують ало-ТГСК.

моніторингвгору

1) загальний аналіз крові – кількість еозинофілів повинна стновити <500/мкл

2) дослідження стосовно органних змін (м.ін. ЕХО-КГ)

3) молекулярні дослідження (РЧ-ПЛР) кожні 3 міс. у випадку наявності гена FIP1L1-PDGFRA з метою моніторування відповіді на лікування

Окремі ситуаціївгору

Вагітність

Допускається застосування ГК, ІФН-α, а у разі необхідності швидкої редукції еозинофілів – лейкаферез з використанням клітинного сепаратора.

прогнозвгору

Більшість хворих з ідіопатичним ГЕС добре відповідає на лікування монотерапією ГК або у комбінації з гідроксисечовиною, а особи резистентні до цих ЛЗ реагують на інші вищеназвані способи лікування. Зниження еозинофілії і клінічне покращення свідчать про добре прогнозування. Відсоток 5-річної виживаності при ХЕС становить 80-90%.

Хворі з ХЕЛ та наявністю гена FIP1L1-PDGFRA дають дуже добру відповідь на лікування іматинібом. Прогноз при ХЕЛ-НІЧ є несприятливим – у половини хворих відбувається трансформація у ГМЛ, а середня тривалість життя становить 22 міс.