Мастоцитоз

лат., англ. mastocytosis

Історичні відомості

1869 – перший опис шкірного мастоцитозу, як «хронічної кропив’янки, яка залишає коричнево-бурі плями» –  (Nettleship)

1878 – введено термін «пігментна кропив’янка» (urticaria pigmentosa; Sangster)

1879 – відкрито мастоцити (Ehrlich)

1887 – виявлено збільшену  кількість мастоцитів при пігментній кропив’янці (Unna)

1936 – введено термін «мастоцитома» (Sezary)

1949 – перший опис системної мастоцитоми (Ellis)

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Мастоцитоз – це група неопластичних захворювань, що характеризуються надмірною проліферацією та нагромадженням патологічних мастоцитів в одному або багатьох органах.

Класифікаціявгору

Див. табл. VI.F.7-1.

Епідеміологіявгору

Частота виявлення мастоцитозу точно невідома. Згідно зі статистикою 1/1000-8000 осіб, які звертаються до дерматолога, хворіє мастоцитозом. Більшість випадків шкірного мастоцитозу діагностують у дітей, натомість системний мастоцитоз – зазвичай у дорослих.

Етіологія та Патогенезвгору

Порушення механізмів появи, дозрівання та проліферації мастоцитів (син. тучні клітини). Прекурсори мастоцитів – це мультипотентні гематопоетичні стовбурові клітини кісткового мозку, однак більшість мастоцитів дозріває поза кістковим мозком – в печінці, селезінці, лімфатичних вузлах, сполучній тканині.

Мастоцити, на відміну  від інших клітин  гемопоетичної системи, що утворюються з дозріваючих прогеніторних клітин гемопоезу, не втрачають мембранного рецептора KIT (c-kit, CD117) і чутливі до дії найважливішого чинника, що стимулює мультипотентні клітини – КІТLG. При шкірному та системному мастоцитозі мутація протоонкогену KIT , що кодує рецептор КІТ, призводить до його активації незалежно від збудження LG. Рецептор KIT – це білок з активною тирозинкіназою. Внаслідок його збудження виникає неправильна проліферація клональних мастоцитів з характерною системою антигенів клітинного диференціювання CD117+, CD25+ i CD2+. Збільшена експресія КІТLG у шкірі та крові буває при шкірному мастоцитозі та відповідає за інтенсивність змін.

 

Клінічні симптоми зумовлені:

1) медіаторами, які вивільняють мастоцити – гістаміном, простагландинами D2(PGD2), триптазою, лейкотрієнами, IЛ-6, ФНП-α, TФР-β, гепарином, ФАТ, хімазою

2) інфільтрацією мастоцитів в тканинах.

Фактори, що викликають дегрануляцію мастоцитів і вивільнення медіаторів:

1) реакція типу І , за класифікацією Геллі-Кумбса ( розд. VIII.A.1)

2) деякі ЛЗ – хінін, опіоїди, НПЗП, деякі препарати,що зумовлюють атонію, амоферицин В, декстран

3) фізичні фактори – тепло, холод, вібрації, натискання, фізичне навантаження

4) хімічні фактори – алкоголь, отрута інсектів, йодовмісні контрастні речовини

5) сильний стрес

6) інвазивні процедури

клінічна картинавгору

1.Шкірні зміни

Проявляються у більшості хворих:

1) жовтуваті або червоно-коричневі плями та сверблячі папули (рис. VI.F.7-1, рис. VI.F.7-2; на волосистій частині голови, долонях, підошвах і обличчі зазвичай немає змін)

2) ознака Дар’є  – практично миттєва поява кропив’янки після подразнення шкіри в місці ураження

2. Симптоми, пов’язані з вивільненням медіаторів

1) гіпотензія, (хімаза може зумовити підвищення тиску), рефлекторна тахікардія, синкопальні стани, шок та біль голови – наслідки розширення судин через гістамін і PGD2

2) задишка – внаслідок бронхоспазму викликаного гістаміном і PGD2

3) раптове почервоніння шкіри, посилення свербіння і збільшення інтенсивності шкірних змін – наслідки дії гістаміну

4) гарячка, оссалгія, остеопенія і остеопороз – наслідки дії IЛ-6, гепарину і триптази

5) втомлюваність, втрата маси тіла та кахексія – внаслідок дії ФНП-α

6) диспепсія, пронос і симптоми виразкової хвороби – наслідки дії гістаміну

7) неврологічні та психіатричні симптоми – депресія, порушення настрою, втрата здатності до концентрації уваги та надмірна сонливість

8) прояви геморагічного діатезу – наслідок дії гепарину і порушень абсорбції вітаміну К

3. Сиптоми, пов’язані з інфільтрацією органів

1) спленомегалія і гепатомегалія

2) синдром порушеного всмоктування (мальабсорбції) – діарея ( іноді жирова) і втрата маси тіла

3) одноросткова цитопенія або панцитопенія

а) слабкість, пов’язана з анемією, синдромом мальабсорбції та втратою маси тіла

б) геморагічний діатез, зумовлений тромбоцитопенією, дефіцитом факторів згортання крові у печінці, порушеною абсорбцією вітаміну К

в) схильність до інфекцій – особливо в перебігу  супутніх захворювань, при яких знижений імунітет (мієлодиспластичні синдроми, лімфоми, плазмоцитома)

4) ознаки ураження печінки та печінкової недостатності

5) зміни з боку серця, напр., аортальний стеноз – внаслідок  ушкодження та фіброзу ендокарду під впливом інфільтрації мастоцитів і дії вивільнених ними медіаторів

6) патологічні переломи

7) симптоми з боку інших органів: легень, сечової системи, мозкових оболон.

Типовий перебігвгору

Перебіг захворювання залежить від його форми, локалізації, поширення змін на тілі і віку хворого. Ті форми мастоцитозу, які діагностують в дитинстві та проявляються тільки на шкірі – протікають зазвичай легко і можуть спонтанно відступати.

У дорослих спонтанна ремісія буває вкрай рідко.

Системний мастоцитоз можуть супроводжувати мієлопроліферативні (рідше лімфопроліферативні) пухлини.

Діагностикавгору

Додаткові дослідження

1. Морфологія периферійної крові

1) помірна нормоцитарна анемія (у 50% хворих)

2)тромбоцитопенія, лейкопенія 3

3) еозинофілія (у 25% хворих з агресивним системним мастоцитозом)

4) моноцитоз у хворих з агресивним системним мастоцитозом.

2. Аспіраційна біопсія і трепанобіопсія кісткового мозку

1) аспіраційна біопсія – наявні патологічні мастоцити (рис. VI.F.7-3), в протоковій цитометрії високий рівень експресії CD117 (c-kit), CD2 та/або CD25

2) трепанобіопсія – інфільтрація веретеноподібних мастоцитів (рис. VI.F.7-4; група ≥15 веретеноподібних клітин – типова для системного мастоцитозу), імуногістохімічне дослідження з використанням антитіл, що виявляють триптазу і рецептор KIT, високий рівень експресії CD25 i/lub CD2

У частині випадків системного мастоцитозу (до 40%) при дослідженні кісткового мозку можна викрити другу, супутню пухлину системи кровотворення, найчастіше мієлопроліферативну, або хронічний мієломоноцитарний лейкоз, а також мієлодиспластичні синдроми.

3. Гістологічне дослідження біоптату шкірних змін

Констатують інфільтрацію мастоцитів

4. Молекулярне дослідження

У переважної більшості хворих з системним (>95%) і шкірним мастоцитозом виявляють мутацію гену KIT (найчастіше D816V).

5. Інші лабораторні дослідження

1) біохімічне дослідження функції печінки

а) збільшена активність AЛТ та AСT , а також рівень білірубіну в сироватці

б) зменшений рівень загального білка і альбуміну в сироватці

2) збільшена концентрація триптази (розд. . VIII.B.1.3) в сироватці – це корелює з кількістю мастоцитів в організмі

3) збір добової сечі – збільшене виділення гістаміну, простогландину D2 та їх метаболітів з сечею.

6. Інші допоміжні дослідження

1) Рентгенографія кісток та денситометрія – остеопенія, остеопороз, вогнищеві зміни, патологічні переломи

2) УЗД і КТ черевної порожнини – збільшення, фіброз та інфільтрація печінки, спленомегалія та збільшення лімфатичних вузлів.

3) ендоскопія ШКТ – при ознаках диспепсії і підозрі виразкової хвороби

Діагностичні критерії

Діагностика шкірного мастоцитозу базується на оцінці шкірних змін і гістопатологічній картині шкірного біоптату.

Діагностичні критерії системного мастоцитозу – табл. VI.F.7-2, його підтипів – табл. VI.F.7-1.

Для агресивного системного мастоцитозу характерна інфільтрація мастоцитів до багатьох органів , це призводить до їх ураження та порушення функцій.

Диференційна діагностика

Стосується випадків, що протікають без шкірних змін.

1) моноклональний синдром активації мастоцитів – відповідає 1 або 2 критеріям системного мастоцитозу, які стосуються клональності мастоцитів – табл. VI.F.7-2 (мутація KIT та/або експресія CD2 та/або CD25)

2) синдром активації мастоцитів

3) алергічні захворювання (ідіопатична анафілаксія)

4) ендокринопатії

а) карциноїдний синдром

б) феохромоцитома

в) ВІПома, гастринома

г) цукровий діабет

ґ) дефіцит естрогену і тестостерону

5) захворювання травної системи

а) виразка шлунку та дванадцятипалої кишки

б) функціональна диспепсія

в) виразковий коліт

г) гепатит

ґ) холелітіаз (ЖКХ)

д) паразитарні захворювання

е) селіакія

6) захворювання кровоносної системи

а) серцеві захворювання, напр. аномалії клапанів

б) первинна гіпертензія

в) системні васкуліти

7) пухлини

а) лімфоми

б) плазмоцитома

в) гістіоцитоз

г) первинні і метастазуючі пухлини кісток

8) гіпереозинофільні синдроми

Лікуваннявгору

При шкірному мастоцитозі застосовуємо виключно симптоматичне лікування, натомість при системній формі може бути показана циторедукційна терапія.

З огляду на ризик розвитку анафілактичного шоку, кожен хворий повинен знати фактори, які здатні спричинити дегрануляцію мастоцитів і уникати їх, а також мати при собі автоматичну шприц-ручку з адреналіном.  З метою зниження ризику гіпотензії та шоку можна профілактично застосувати антигістамінні ЛЗ та ГКС. У разі супутньої алергії на отрути комах застосуйте алерген-специфічну імунотерапію (розд. VIII.J).

Симптоматичне лікування

1. Шкірний мастоцитоз і шкірні симптоми системного мастоцитозу (раптове почервоніння шкіри та свербіння)

1) антигістамінні ЛЗ (H1-блокатори) – розд. VIII.H.1

2) антилейкотрієнові ЛЗ  - монтелукаст  10 мг 1х д., зафірлукаст  20 мг 2х д.

3) АСК до 650 мг 2х д. (застосовувати з обережністю, оскільки АСК може викликати анафілаксію)

4) місцево ГКС та PUVA-фотохіміотерапія

2. Скарги з боку ШКТ

1) симптоми диспепсії і виразкова хвороба шлунку – H2-блокатори або інгібітори протонної помпи – розд. III.D.4

2) діарея, спазмуючий біль живота – ліки, що гальмують дегрануляцію мастоцитів (кетотифен 2-4 мг 2х д., кромоглікан натрію 100-200 мг 4х д.)

3) синдром мальабсорбції і асцит – ГКС 40-6- мг/д п/о

3. Зміни в кістках

1) препарати кальцію і вітамін D3

2) бісфосфонати – памідроніан 90 мг в/в кожні 4 тижні або 30 мг 1 х тиждень, клодроніан 1600-2400 мг/д п/о

3) в деяких випадках інтерферон α (IФН-α).

Лікування системного мастоцитозу

Фармакологічне лікування системного мастоцитозу в більшості випадків має паліативний характер і не продовжує тривалості життя.

Системний мастоцитоз з індолентним та безсимптомним перебігом (найчастіші форми) зазвичай вимагає тільки спостереження, без циторедукційного лікування. У разі прогресуючого остепорозу рекомендовано IФН-α – підшкірно від 1-3 млн од. 3 х тиждень до 3-5млн од./д.

При гепатомегалії чи спленомегалії рекомендовано IФН-α ( доза як вище), у монотерапії, або з ГКС (преднізон  30-60 мг/д п/о  , поступово зменшуючи дозу впродовж 2-3 місяців).

Системний мастоцитоз з супутньою пухлиною гемопоетичної системи (друга по частоті форма) вимагає незалежного лікування обидвох пухлин.

При агресивній формі системного мастоцитозу ЛЗ першої лінії – це кладрибін та ІФН-α (у монотерапії або з преднізоном). Якщо не буде виявлено мутації KIT D816V, можна взяти до уваги застосування TKI – іматиніб 400 мг/д. У випадку швидкого прогресування застосуйте поліхіміотерапію (цитарабін, даунорубіцин), іноді разом з ІФН-α. У молодих хворих, які досягнули ремісії, слід подумати про застосування ало-ТГСК.

Мастоцитарна лейкемія вимагає поліхіміотерапії (як при ГМЛ) або застосування клабідрину, у деяких випадках ІФН-α (доза як вище). З огляду на те, що медикаментозна терапія обмежена – слід взятти до уваги можливість застосування ало-ТГСК.

В 2017 році для лікування агресивного системного мастоцитозу та системного мастоцитозу з супутньою пухлиною гемопоетичної системи зареєстровано мідостаурин у монотерапії (інгібітор кінази). ЛЗ, що знаходяться на етапі клінічних досліджень – це інгібітори тирозинокінази (дазатиніб, маситиніб) і брентуксимаб ведотін.

Спленомегалія з гіперспленізмом зменшує ефективність хіміотерапії; у хворих з системним мастоцитозом при супутній пухлині гемопоетичної системи, з агресивним ситемним мастоцитозом чи мастоцитарним лейкозом слід  подумати про спленектомію.

Моніторингвгору

1) спостереження шкірних змін

2) візуальні дослідження, які дають змогу оцінити первинно уражені органи

3) морфологія периферійної крові

4) біохімічне дослідження, що оцінює функцію і ступінь пошкодження уражених органів.

5) аспіраційна біопсія і трепанобіопсія кісткового мозку

6) дослідження активності триптази в сироватці

Особливі ситуаціївгору

Операції

Рекомендації щодо премедикації та анестезії:

1) не засосовувати ЛЗ, що вивільняють гістамін – морфін, петидин

2) запобіжно застосуйте H1-блокатор, H2-блокатор, ГКС або антилейкотрієновий ЛЗ 30-60 хв перед анестезією

3) протипоказане застосування β-блокаторів.

Вагітність

При необхідності лікування системного мастоцитозу у вагітної жінки допускається застосування IFN-α і ГКС

Інше

До факторів, які безпосередньо вивільняють медіатори з мастоцитів належать декстран і радіологічні йодовмісні контрастні речовини, тому їх слід застосовувати обережно.

Прогнозвгору

 Хворі з шкірним і системним мастоцитозом з повільним (індолентним) або безсимптомним перебігом зазвичай добре реагують на симптоматичне лікування і тривалість їх життя не зменшується. У небагатьох пацієнтів мастоцитоз трансформується в більш розвинену його форму. При індолентному системному мастоцитозі тривалість життя 5 років констатується у 75% хворих.

У хворих з системним мастоцитозом і супутньою пухлиною гемопоетичної системи прогноз залежить від супутнього захворювання.

Прогноз у хворих з агресивним системним мастоцитозом буває різним — середня виживаність становить 41 міс., але у частини пацієнтів хвороба швидко прогресує, внаслідок чого протягом 12-24 вони помирають.

При мастоцитарному лейкозі прогноз несприятливий, хвороба прогресує протягом кількох тижнів або місяців, смерть пацієнта наступає зазвичай протягом року від моменту постановки діагнозу.

Показник 3-річної виживаності пацієнтів, у яких застосовано ало-ТГСК при системному мастоцитозі, складає 55%.

Несприятливі прогностичні фактори:

1) збільшена активність ЛДГ і лужної фосфотази в сироватці

2) початок хвороби в старшому віці

3) анемія, тромбоцитопенія

4) спленомегалія

5) підвищена клітинність кісткового мозку

6) супутня пухлина гемопоетичної системи

7) відсутність шкірних змін

8) великий відсоток мастоцитів зі значно зміненою морфологією в кістковому мозку.