Хронічний мієломоноцитарний лейкоз

лат. leucaemia (leukemia) myelomonocyticachronica

анг. chronicmyelomonocytic leukemia (CMML)

Історичний нарис

1937 – перше описання хвороби

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Хронічний мієломоноцитарний лейкоз (CMML) є хворобою кровотворної системи, котра характеризується хронічним моноцитозом в периферичній крові, відсутністю Ph хромосоми і гену BCR-ABL1 з бластозом у кістковому мозку ≤20%.

класифікаціявгору

Згідно з класифікацією ВООЗ, належить до мієлодіспластично-мієлопроліферативних новоутворень.

Підтипи CMML:

1) мієлодіспластичний (MD-CMML) – з кількістю лейкоцитів <13 000/мкл

2) мієлопроліфераційний (MP-CMML) – з кількістю лейкоцитів ≥13 000/мкл.

Вирізняється також:

1) CMML-0 – бластоз в периферичній крові <2% (бласти, промоноцити), а у кістковому мозку <5%

2) CMML-1 –  бластоз в периферичній крові 2–4% (бласти, промоноцити), а у кістковому мозку 5–9%

3) CMML-2 – бластоз в периферичній крові 5-19% (бласти, про моноцити), а у кістковому мозку 10-19% (бласти, промоноцити, палички Ауера).

У випадку появи еозинофілії >1500/мкл діагностується форма CMML-1 чи -2 з еозинофілією.

епідеміологіявгору

CMML зустрічається рідко. Складає ~10% всіх діагнозів МДС. Річна захворюваність складає 0,4/100 000. Середній вік на момент розпізнання складає 65-75 років, чоловіки хворіють у 2 рази частіше від жінок.

етіологія і патогенезвгору

Етіологія невідома.

Клінічна картинавгору

1. Загальні симптоми (частіше у MP-CMML)

1) слабкість – пов’язана з анемією

2) втрата ваги – пов’язана з втратою апетиту

3) субфебрильні стани і гарячка, а також нічні поти – пов’язані з вивільненням пірогенів з проліферуючих клітин і клітин, що розпадаються.

2. Симтоми, що виникають з цитопенії (частіше у MD-CMML)

1) анемія – слабкість, швидка втомлюваність, тахікардія, блідість шкіри

2) нейтропенія – більша схильність до інфекцій

3) тромбоцитопенія – геморагічний діатез.

3. Симптоми, викликані позакістковомозковими інфільтратами (частіше у MP­–CMML): збільшення печінки, селезінки і лімфатичних вузлів, шкірні зміни.

У випадку великої чисельності моноцитів в крові досить часто може з’явитись серозний випіт в серозних порожнинах: плеврі, перикарді і брюшині.

природній перебігвгору

У багатьох хворих CMML розпізнається випадково під час дослідження морфології крові. Перебіг хвороби залежить від стадії захворювання (CMML-0, -1 чи -2), а також підтипу. Ризик трансформації у AML становить 15-30%. Він є більшим у хворих зі збільшеним відсотком бластів в периферичній крові і кістковому мозку чи при MP-CMML.

діагностикавгору

Допоміжні дослідження

1. Морфологія периферичної крові (мал. VI.F.9-1)

1) моноцитоз >1000/мкл, частіше 2000-5000/мкл, моноцити складають ≥10% лейкоцитів, можуть вказати на диспластичні зміни.

2) кількість лейкоцитів – у ~50% хворих нормальна чи трохи знижена, з супровідною нейтропенією; у решти – трохи підвищена внаслідок підвищення кількості нейтрофілів і моноцитів; часто зміни диспластичні (зменшення кількості зернистості, збільшення кількості сегментів ядер), може з’явитись незначна базофілія і еозинофілія; бласти і промоноцити  <20% лейкоцитів

3) зазвичай невелика нормоцитарна анемія, іноді макроцитарна

4) часто помірна тромбоцитопенія, можуть зявлятись нетипові гігантські тромбоцити.

2. аспіраційна біопсія і трепанобіопсія кісткового мозку

1) аспіраційна біопсія – у 75% випадків кістковий мозок багатоклітинний, частіше домінує нейтрофілопоетична чи еритропоетична лінія, присутня проліферація моноцитів, у >50% хворих диспластичні зміни, подібні до тих, що спостерігаються у периферичній крові, мікромегакаріоцити (мал. VI.F.9-2), у >80% випадків мікромегакаріоцити чи мегакаріоцити з гіпосегментацією ядра

2) трепанобіопсія – зміни як вище, додатково у ~30% хворих різного ступеня фіброз кісткового мозку. У 20% випадків з’являються конгломерати, складені з дозрілих дендритичних плазмоцитоїдальних клітин.

3. Дослідження цитогенетичні

Клональні порушення проявляються у 20-40% хворих і вони неспецифічні; найчастіше спостерігаються моносомія 7-ї чи del(7q), трісомія 8-ї хромосоми, втрата Y, а також складані зміни каріотипу. Випадки MDS/MPN з еозинофілією з супутньою транслокацією t(5;12)(q31~33;p12), наслідком якої є поява фузійного гену ETV6-PDGFRB (раніше TEL-PDGFRB), раніше віднесене до CMML, зараз трактується як окрема одиниця хвороби (таб. VI.F.6-3).

4. Молекулярні дослідження

У >90% випадків ідентифіковані повторювані мутації генів, в числі яких, перед усім, тих, що беруть участь у епігенічному контролю транскрипції, напр.: ASXL1 i TET2 (первинні мутації), а також у сплітингу, напр.: SRSF2 (вторинні мутації). У 10-20% хворих на CMML проявляється мутація гену JAK2. Слід виключити реаранжації BCR-ABL1, PDGFRA i PDGFRB.

5. Інші лабораторні дослідження

1) цитохімічне дослідження кісткового мозку – позитивні реакції на оцтову естеразу чи масляний α-нафтил, іноді теж на естеразу хлорацетату нафтолу

2) імунофенотипування периферичної крові і кісткового мозку – характерна експресія антигенів CD33 i CD13, зі змінною експресією CD14, CD68 i CD64; часто аберантімунофенотип моноцитів.

6. Інші допоміжні дослідження

1) УЗД черевної порожнини – може виявити збільшення селезінки, печінки чи лімфовузлів, а також наявність рідини в черевній порожнині

2) Рентген грудної клітки – може виявити наявність рідини в плевральній порожнині

3) ЕКГ – може виявити наявність рідини в перикарді.

Критерії діагностики

Див. tab. VI.F.9-1.

Диференційна діагностика

Інші можливі причини моноцитозу:

1) інфекції

а) бактерійні – туберкульоз, сифіліс, перикардит

б) вірусні – цитомегалія, вітряна віспа, оперізуючий лишай, звичайний герпес

в) протозойне – малярія

г) мікози

2) хвороби травної системи

а) неспецифічні запалення кишечника – хвороба Лєшньовського-Крона, неспецифічний виразковий коліт

б) алкогольна хвороба печінки

3) системні захворювання сполучної тканини – напр.: ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, системний васкуліт, поліміозит

4) гранулематози – напр.: саркоїдоз

5) лікування ГКС

6) стан після спленектомії

7) хвороби кровотворної системи

а) гострий моноцитарний чи мієломоноцитарний лейкоз

б) міелопроліфераційні новоутворення (напр.: хронічний мієлолейкоз), мієлоїдні новоутворення з реаранжацією PDGFRB

в) не-Ходжкінські лімфоми, хронічний лімфо лейкоз, лімфома Ходжкіна

г) множинна мієлома, макроглобулінемія Вальденстрема

ґ) гемолітична анемія

д) гістіоцитоз з клітин Лангерганса

е) ідіопатична тромбоцитопенія

8) отруєння тетрахлоретаном

9) фаза реконвалесценції після гострої інфекції

10) регенерація кісткового мозку після хіміотерапії чи радіотерапії, використання факторів зросту (G-CSF, GM-CSF)

11) вагітність.

Оцінка прогнозу

Існує багато прогностичних шкал, але жодна з них не є прийнятою всюди.

Несприятливі прогностичні фактори:

1) морфологія периферичної крові – бластоз >5%, анемія, тромбоцитопенія, збільшення кількості лейкоцитів (MP-CMML), лімфоцитів, моноцитів, присутність недозрілих мієлоїдних клітин

2) цитологія кісткового мозку – бластоз >10% (CMML-2), зменшений відсоток клітин еритропоетичної лінії

3) підвищення активності LDH у сироватці

4) неправильний каріотип, мутація ASXL1

5) вік >65 lat.

лікуваннявгору

Крім алло-НСТ лікування має паліативний характер і його метою є покращення якості життя. Усі хворі потребують підтримуючої терапії. Протипухлинне лікування показане у випадку появи симптомів чи прогресії захворювання, в тому числі, перед усім, при Hb<10 г/дл, проценті бластів у периферичній крові >5%, відсотку бластів у кістковому мозку  >10%, тромбоцитопенії ≤50 000/мкл, лейкоцитозі ≥30 000/мкл, проценті недозрілих мієлоїдних клітин у периферичній крові ≥10%, симптоматичному збільшенні селезінки, хвороби екстрамедулярної у шкірі чи лімфовузлах.

Протипухлинне лікування

1. Пересадка алогенних кровотворних клітин

Є єдиним методом, що дає шанс на одужання. Розглядається у хворих високого ризику, котрі мають донора, згідного за системою HLA (розд. VI.L). Результати подібні, як при мієлодиспластичних синдромах. У хворих з CMML-2 і відсотком бластів у кістковому мозку ≥10% часто перед алло- HCT призначається азацитидин (особливо при MD-CMML) чи, можливо, хіміотерапію, що індукує ремісію (розд. VI.E.1).

2. Циторедукційне лікування

Використовується гідроксисечовина 15-20 мг/кг/д, перед усім у хворих з MP-CMML (з лейкоцитозом і/чи збільшенням селезінки); це може поглибити анемію і тромбоцитопенію. Менш ефективні: етопозид (150-600 мг/тижд.), цитарабін, тіогуанін, меркаптопурин.

3. Гіпометилюючі препарати (азацитидин, децитабін)

Азацитидин зареєстрований до лікування MD-CMML з бластозом кісткового мозку  ≥10%; цілковитий відсоток відповідей становить 25-70%; принципи застосування – розд. VI.F.11; тривають дослідження терапії MP-CMML.

4. Ліки на стадії клінічних досліджень: тіпіфарніб і лонафарніб (інгібітори фарнезилової трансферази), воріностат і панобіностат (інгібітори децетиляції гістонів), леналідомід (імуномодулятор), пероральний клофарабін (аналог нуклеозидів).

5. Лікування CMML з реаранжацією PDGFRB

Див.розд. VI.F.6.

Підтримуюче лікування

Як при МДС (розд. VI.F.11).

Моніторингвгору

1) контроль морфології периферичної крові з мазком – у середньому що 1-3 міс., оцінка перебігу лікування, може виявити трансформацію у AML

2) періодичне дослідження кісткового мозку – у середньому що 12 міс. – з метою як вище.

3) цитогенетичні дослідження – у середньому що 12 міс. – з метою підтвердження ремісії хвороби

З метою оцінки відповіді на лікування повинні бути застосовані критерії для МДС у випадку MD-CMML (таб. VI.F.11-7) чи критерії для PMF у випадку MP-CMML (таб. VI.F.5-1). У 2015 р. були запропоновані нові критерії відповіді на лікування для всіх MDS/MPN (таб. VI.F.9-2).

прогнозвгору

Хіміотерапія і гіпометилююче лікування рідко призводить до цілковитої ремісії хвороби.

Час виживання хворих становить 1-100 міс., середня виживаність – 20-40 міс. Є більша у формі мієлодиспластичній, ніж у мієлопроліфераційній.