Ukrainian flag українська
Внутрішні хвороби

портал для лікарів

Хронічний лімфоцитарний лейкоз/лімфома з малих лімфоцитів

лат. lymphadenosis leucaemica chronica

англ. chronic lymphocytic leukemia (CLL), small lymphocytic lymphoma (SLL)

Історичний нарис

1845 - перший опис лейкозу (Вірхов)

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ) є індолентним неопластичним захворюванням морфологічно зрілих В-лімфоцитів, що виявляються у крові, кістковому мозку, лімфоїдній тканині та інших органах. Лімфома з малих лімфоцитів (ЛМЛ) є формою захворювання з ураженням переважно лімфатичних вузлів, на неї припадає 10-20% випадків ХЛЛ.

Епідеміологіявгору

Найпоширеніша форма лейкозу в Європі та Північній Америці. Річна захворюваність становить ~5/100 000 і збільшується з віком -  >60 р.ж. становить ~20/100 000. У Східній Азії зустрічається рідше в  ~10 разів. Медіана віку захворюванння складає 72 роки; захворювання виникає  дуже рідко <30 р.ж., ~10% випадків у віці <55 років. Чоловіки хворіють вдвічі частіше, ніж жінки.

Етіологія та патогенезвгору

Етіологія невідома. Екологічні або професійні чинники не підвищують ризик виникнення захворювання. Близько 10% хворих з ХЛЛ мають в сім'ї хворого з ХЛЛ або іншим новоутворенням лімфатичної системи. У 2 поколінні захворювання зазвичай виникає на 10-20 років раніше.

Патогенез ХЛЛ складний і не до кінця з'ясований. У відповідь на антигенну стимуляцію, чинники навколишнього середовища і генетичні зміни з'являється клон В-клітин (моноклональний В-клітинний лімфоцитоз [MBL], див. Диференційна діагностика), частота виникнення якого збільшується з віком. Рідко з MBL розвивається ХЛЛ/ЛМЛ. Часто захворювання розпочинається в результаті втрати або приєднання великої частини хромосоми (напр. делеції 13q або трисомії 12), а клональна еволюція відбувається в результаті появи додаткових мутацій (див. Додаткові дослідження). В перебігу захворювання, після послідовних ліній лікування, відбувається селекція і еволюція більш агресивних клонів, що накопичують нові, прогностично несприятливі генетичні порушення і характеризуються резистентністю до лікування. Істотне значення для виживання і проліферації клону ХЛЛ має безперервна активація сигнального шляху рецептора  В-клітини (BCR). При типі ХЛЛ, в якому лейкозні клітини походять з клітин попередників лімфоцитів (CD5+ лімфоцити, які не пройшли через центри розмноження в лімфатичних грудках), не відбувається мутації варіабельного фрагменту гена імуноглобуліну (IGHV немутований, 30-50%). У прогностично кращому  2 типі ХЛЛ (50-70%) лейкозні клітини утворюються із зародкових центрів та мають мутацію гена IGHV. Дослідження методом мікрочіпів не виявили значних відмінностей між цими типами ХЛЛ, тому вони все ще вважаються однією хворобою. Важливою особливістю лейкозних клітин ХЛЛ є їх прогресуюче накопичення в кістковому мозку і лімфатичній тканині внаслідок порушеного апоптозу. Інфільтрація кісткового мозку може призвести до цитопенії. Окрім того, клон ХЛЛ впливає на імунну систему і викликає підвищену захворюваність на інфекції, знижений контроль над розвитком інших новоутворень а також розвиток гематологічних аутоімунних ускладнень (наслідком  порушеної функції Т-клітин є утворення В-клітинами не пухлинного походження поліклональних аутоантитіл проти клітин крові).

 

Клінічна картинавгору

У більш ніж половини хворих на момент постановки діагнозу  ХЛЛ клінічна симптоматика відсутня і виявляється лише лімфоцитоз при рутинному дослідженні загального аналізу крові.

Суб’єктивні симптоми (загальні, неспецифічні, у 5–10% хворих, перші 3 відносяться до т. зв. В-симптомів):

1) втрата маси тіла на ≥10% на протязі останніх 6 міс.

2) лихоманка (>38°C), що зберігається >2 тиж. без супутньої інфекції

3) підвищена пітливість в нічний час, що зберігається ≥1 міс. без супутньої інфекції

4) значна загальна слабкість (≥2 за функціональною шкалою ECOG – таб. X.E.4-3), надмірна втома, що унеможливлює виконання роботи чи щоденного функціонування

5) симптоми, що пов’язані зі спленомегалією - відчуття важкості в черевній порожнині, біль живота.

Об’єктивні симптоми:

1) збільшення лімфатичних вузлів (лімфаденопатія) (у 50-90%), ЛВ не болючі, часто симетричні, в шийній ділянці; збільшені вузли можуть періодично спонтанно збільшуватися і зменшуватися

2) спленомегалія (у 25-55%)

3) збільшення печінки (гепатомегалія) (у 15-25%)

4) збільшення інших лімфатичних (лімфоїдних) органів - кільця Вальдеєра

5)залучення позалімфатичних органів, найчастіше шкіри (у <5%).

Можуть також спостерігатися симптоми ускладнень; до частих належать інфекції (див. Підтримуюча терапія) та аутоімунні ускладнення, особливо цитопенії – аутоімунна гемолітична анемія (АІГА; у 5-10% хворих, найчастіше перебігає з антитілами теплого типу, рідше з іншими аглютинінами), імунна тромбоцитопенія (ІТП; у 2-5%) і парціальна червоноклітинна аплазія (ПЧКА; у 0,5–6%), а також набутий ангіоневротичний набряк.

Лімфома з малих лімфоцитів (ЛМЛ) — це рідше виникаюча, нелейкозна форма ХЛЛ (ідентична за морфологією та імунофенотипом), що характеризується генералізованим збільшенням лімфатичних вузлів і/або селезінки, з лімфоцитозом периферичної крові <5000/мкл, без цитопеній, спричинених інфільтрацією кісткового мозку. У 20% випадків  прогресує до ХЛЛ.

Типовий перебігвгору

Типовий перебіг ХЛЛ дуже варіабельний. У більшості випадків після фази легкого перебігу захворювання закінчується періодом тяжких ускладнень і смертю (після 5–10 років). У <30% хворих спостерігається легкий перебіг з тривалістю виживання до 10–20 років, при якому летальність зазвичай пов’язана із прогресією ХЛЛ або інфекцією. У деяких хворих захворювання від початку перебігає агресивно і протягом 2–3 років призводить до смерті. Спонтанна клінічна регресія ХЛЛ відбувається дуже рідко.

В 2–8% випадків відбувається трансформація в більш агресивну лімфому (синдром Ріхтера), у 80–95% - у ДВЛК (дифузну лімфому з великих В-клітин) (розд. VI.G.3), у 5–15% - у лімфому Ходжкіна (розд. VI.G.4). Гістологічну трансформацію слід підозювати у випадку швидкого прогресування асиметричної лімфаденопатії, інфільтрації нетипових екстранодальних органів, появи загальних симптомів або раптового та високого підвищення активності ЛДГ у сироватці крові чи гіперкальціємії. Див. Особливі ситуації.

Діагностикавгору

Допоміжні дослідження

1. Загальний аналіз переферичної крові (ЗАК)

1) лімфоцитоз, в середньому ≈30 000/мкл, з перевагою малих, морфологічно зрілих лімфоцитів (вузька смуга цитоплазми, ядра з потовщеним хроматином без ядерець) та з характерними для ХЛЛ ядрами пошкоджених лімфоцитів  (т. зв. тіні Боткіна-Гумпрехта, рис. VI.G.2-1); більші клітини, атипові або пролімфоцити також можуть виявлятися  у невеликому відсотку (≥55% пролімфоцитів означає пролімфоцитарний лейкоз [розд. VI.G.2.3], а 15-55% – атиповий ХЛЛ, інакше ХЛЛ з підвищеною кількістю пролімфоцитів [ХЛЛ-ПЛЛ])

2) анемія (у ~15%) та тромбоцитопенія внаслідок витіснення нормального гемопоезу лейкемічним клоном або внаслідок гіперспленізму - в більш запущених формах, іноді внаслідок лікування. Анемія та тромбоцитопенія з аутоімунним механізмом можуть з'явитися на кожній  стадії розвитку захворювання - їх виникнення слід підозрювати, особливо в разі ізольованої, раптової і глибокої цитопенії. Ретикулоцитоз може виникати при АІГА (аутоімунна гемолітична анемія).

2. Морфологічне дослідження кісткового мозку

1) аспіраційна біопсія - норма або гіперклітинність кісткового мозку, підвищений відсоток лімфоцитів (зазвичай >30% ядерних клітин) - рис.VI.G. 2-2

2) трепанобіопсія – розрізняють 3 типи інфільтрації морфологічно зрілих лімфоцитів: вузловий (10%), інтерстиціальний (30%) і дифузний (35%); у 25% хворих інфільтрат має змішаний характер.

3. Імунофенотипування крові або кісткового мозку

Лімфоцити з експресією ≥1 антигену В-клітини (CD19 або CD22), CD5 (типового для Т-клітин, а також В-1 лімфоцитів, які належать до вродженого імунітету і виробляють поліреактивні природні антитіла), CD23 (маркера активації), клональною експресію легких ланцюгів імуноглобулінів κ або λ (таб. VI.G.3-2). Експресія інших антигенів В-клітин (CD20 і CD79b) і поверхневих імуноглобулінів є характерно низькою. Достатня панель для встановлення діагнозу - це: CD19, CD5, CD20, CD23, κ i λ. Висока експресія CD38, ZAP-70 і CD49d на лімфоцитах свідчить про гірший прогноз.

4. Цитогенетичні та молекулярні дослідження

Більшість випадків ХЛЛ мають унікальну комбінацію генетичних змін. Класичне цитогенетичне дослідження дуже складно провести через низьку проліферативну активність лейкозних клітин, тому перед кожною наступною лінією лікування проводиться FISH дослідження циркулюючих лімфоцитів (розд. VI.C.8.2) – воно виявляє порушення в 80-90% випадків. Немає єдиної характерної для ХЛЛ цитогенетичної аберації.

До найпоширеніших належать:

1) del(13q) - у ~50%; в якості ізольованого порушення прогноз сприятливий

2) трисомія 12 - у 10-20%; нейтральний прогноз

3) del(11q) - у 10-25%; включає супресорний ген ATM і ген BIRC3, характерні масивні зміни лімфатичних вузлів, погіршує прогноз

4) del(17р) - у 5-10%; включає супресорний ген TP53, спричиняє резистентність до імунохіміотерапії, у >80% хворих з del(17р) наявна мутація в другому алелі TP53.

FISH також може допомогти відрізнити ХЛЛ від інших новоутворень лімфатичної системи, напр. від лімфоми мантійної зони з Т-клітин(11;14). FISH кісткового мозку має меншу чутливість через наявність ядерних попередників еритропоезу.

Після адекватної стимуляції клітин ХЛЛ in vitro можна отримати їх поділи та провести оцінку каріотипу. Вона може виявити різні хромосомні аберації, в тому числі вищезазначені, а також складний каріотип (≥3 аберацій), який разом з del(17p) свідчить про найгірший прогноз.

У молекулярних дослідженнях (секвенування ДНК) мутації генів TP53, NOTCH1 і SF3B1 та відсутність мутацій IGHV (≤2% відмінностей в секвенції) свідчать про гірший прогноз. Дослідження мутації TP53 слід також проводити у всіх хворих до початку лікування, оскільки вона може відбуватися без del(17р) в FISH у ~5% хворих з ХЛЛ.

5. Інші лабораторні дослідження

1) позитивна пряма реакція Кумбса (у 15-35%) - розд. VI.C.2.5; у кожного третього хворого з позитивною реакцією розвинеться АІГА

2) гіпогаммаглобулінемія (у ~8% при постановці діагнозу, >60% під час перебігу захворювання), зазвичай стосується всіх класів

3) моноклональний білок у 5-10%, найчастіше IgM

4) результати досліджень сироватки крові, що свідчать про гемоліз при AIГA: підвищена активність ЛДГ, підвищена концентрація непрямого білірубіну, знижена концентрація гаптоглобіну.

6. Гістологічне дослідження збільшених лімфатичних вузлів або інших тканин

Є необхідним для постановки діагнозу ХЛЛ/ЛМЛ, якщо в периферичній крові немає моноклональної популяції лімфоцитів або у випадку атипового імунофенотипу клітин. Патогномонічною є псевдофолікулярна будова - дифузне розмиття архітектоніки вузла з світлішими проліферативними центрами. Біопсія вузлової маси також може виявити метастази іншої солідної пухлини, трансформацію в агресивну лімфому або інфекційну етіологію.

Діагностичні критерії

Діагностичні критерії ХЛЛ відповідно до International Workshop on CLL (IWCLL) - таб. VI.G.2-1.

Діагноз ЛМЛ встановлюється на основі гістологічного дослідження лімфатичних вузлів, від якого можна відмовитися, якщо збільшення лімфатичних вузлів супроводжуються лімфоцитозом з типовим для ХЛЛ імунофенотипом, навіть якщо він складає <5000/мкл.

Хвороба, раніше звана T-ХЛЛ, на даний час класифікується як Т-клітинний пролімфоцитарний лейкоз (T-PLL) (розд. VI.G.2.3).

Диференційна діагностика

Диференціювання з іншими новоутвореннями, що походять з малих В-клітин, на основі імунофенотипу лейкозних клітин (таб. VI.G.3-2), з моноклональним В-клітинним лімфоцитозом (MBL), з іншими інфекційними причинами лімфоцитозу (розд. VI.C.1.2) та іншими причинами збільшення лімфатичних вузлів (таб. VI.B.2-1).

Моноклональний В-клітинний лімфоцитоз (monoclonal B-cell lymphocytosis – MBL) - це наявність в периферичній крові клону В-лімфоцитів, кількість яких становить <5000/мкл, і не дає клінічних симптомів (збільшення лімфатичних вузлів або селезінки, цитопенії, загальних симптомів). MBL ділиться на: ХЛЛ-подібний (75%), атиповий, не-ХЛЛ (найчастіше фенотип лімфоми маргінальної зони селезінки або іншої В-клітинної лімфоми). У ХЛЛ-подібному MBL виділяють 2 підтипи: з низькою (<500/мкл) і великою (500-5000/мкл) кількістю клональних лімфоцитів. Перший підтип виявляється у ~5% людей >40 років та не вимагає моніторингу. При MBL з великою кількістю лімфоцитів спостерігається підвищений ризик виникнення інфекцій та інших новоутворень, а ризик прогресування до ХЛЛ, що вимагає лікування, складає 1-2% на рік. У всіх пацієнтів з MBL, окрім ХЛЛ-подібного підтипу з низьким лімфоцитозом, необхідно періодично проводити суб'єктивне та об'єктивне дослідження, загальний аналіз периферичної крові з формулою та додаткові дослідження в разі підозри прогресування до пухлини лімфатичної системи. Також виділяється тканинний  підтип MBL, при якому можна виявити інфільтрацію клітинами схожими до ХЛЛ в не збільшеному лімфатичному вузлі. Критерії диференційної діагностики MBL, ХЛЛ і ЛМЛ - таб. VI.G.2-2.

Діагностична тактика

1. Дослідження, необхідні для встановлення діагнозу: загальний аналіз периферичної крові з цитологічною оцінкою мазка крові (формулою)  і імунофенотип лімфоцитів периферичної крові

2. Дослідження перед початком лікування: суб'єктивне та об'єктивне дослідження (в тому числі оцінка обох перпендикулярних найбільших розмірів змінених лімфатичних вузлів), оцінка загального функціонального стану хворого (таб. X.E.4-3, таб. X.E.4-4), оцінка супутніх захворювань, загальний аналіз периферичної крові з формулою, біохімічні дослідження крові (в тому числі сечова кислота, ЛДГ, β2-мікроглобулін), концентрація імуноглобулінів, прямий антиглобуліновий тест (пряма проба Кумбса), FISH дослідження в напрямку del(13q), del(11q), del(17p), трисомії 12, del(6q) в лімфоцитах периферичної крові, оцінка мутації гена TP53, оцінка мутації IGHV, дослідження на наявність вірусу гепатиту В (HBV) (antі-HBs, HBsAg), вірусу гепатиту С (HCV), ВІЛ, ЦМВ, РГ грудної клітини або як варіант УЗД черевної порожнини

3. Дослідження в особливих ситуаціях: аспіраційна біопсія та трепанобіопсія кісткового мозку (у випадку цитопенії невідомого генезу, особливо до початку цитотоксичної терапії з метою з'ясування, чи вона викликана лейкозною інфільтрацією, чи аутоімунним механізмом, а також у разі цитопенії, яка утримується після лікування і в клінічних дослідженнях), конвенційний каріотип після стимуляції циркулюючих лімфоцитів (в клінічних дослідженнях), КТ грудної клітини, черевної порожнини і таза (у випадку симптомів, що передбачають масивні зміни лімфатичних вузлів, а також у клінічних дослідженнях), ПЕТ-КТ для вибору місця біопсії у разі підозри на синдром Ріхтера (сама ХЛЛ не є FDG-авідною).

Оцінка прогнозу

Перебіг захворювання можна передбачити на основі ступеня запущеності на момент постановки діагнозу, який можна окреслити за класифікацією Raia або класифікацією Bineta (таб. VI.G.2-3). Недоліком цих класифікацій є те, що вони не вирізняють цитопеній викликаних інфільтрацією кісткового мозку від цитопеній внаслідок аутоімунізації, які на відміну від перших не означають запущеності хвороби.

До несприятливих прогностичних чинників належать:

1) клінічний період B і C за класифікацією Bineta та II-IV за Raia

2) інфільтрація кісткового мозку - дифузний тип в трипанобіопсії, >80% лімфоцитів в аспіраційній біопсії

3) лейкоцитоз >50 000/мкл

4) пролімфоцити в крові ≥10%

5) час подвоєння кількості лімфоцитів <12 міс.

6) підвищення концентрації або активності маркерів сироватки крові (ЛДГ, β2-мікроглобуліну, тимідинкінази, sCD23 та ін.)

7) цитогенетичні та молекулярні зміни (мають найбільше значення) - del (11q), del (17p), складний каріотип, не мутаційний ген IGHV, мутації гена TP53

8) підвищена експресія білків в імунофенотиповому дослідженні (в значній мірі корелює з відсутністю мутацій IGHV): CD38 ≥30%, CD49d ≥30% або ZAP-70 ≥20%. / P>

Лікуваннявгору

Протипухлинна терапія

Після встановлення діагнозу а також пізніше, під час моніторингу, необхідно визначити, чи наявні показання до початку протипухлинного лікування (рідко зустрічаються окремо):

1) загальні симптоми (в тому числі так звані В-симптоми) - див. Клінічна картина

2) анемія (Hb <10 г/дл) або тромбоцитопенія (<100 000/мкл), викликані інфільтрацією кісткового мозку; у деяких хворих стабільна тромбоцитопенія, що зберігається протягом тривалого часу, не є самостійним показанням для лікування

3) резистентні до ГКС аутоімунні цитопенії (анемія або тромбоцитопенія)

4) значне (≥10 см), прогресуюче, або симптоматичне збільшення лімфатичних вузлів або значне (≥6 см нижче реберної дуги), прогресуюче, або симптоматичне збільшення селезінки

5) швидко наростаючий лімфоцитоз ≥50% протягом 2 міс. або час подвоєння кількості лімфоцитів <6 міс. (у випадку, якщо вихідний рівень лімфоцитозу <30 000/мкл хворі можуть вимагати тривалого спостереження); необхідно виключити інші причини, що ведуть до лімфоцитозу (напр. інфекції); абсолютна кількість лімфоцитів, що циркулюють в крові (навіть значно збільшена) не є самостійним показанням для лікування, оскільки дуже рідко призводить до лейкостазу і становить <10% пухлинних клітин в організмі

6) симптоматичне ураження позалімфатичних органів (напр. шкіри, нирок, легень).

Вище наведені показання означають, що лікування вимагає активне, швидко прогресуюче захворювання, що проявляється симптомами або таке, що спричиняє  недостатність кісткового мозку.

Хворі, у яких на момент постановки діагнозу визначається 0 стадія  за класифікацією Raia або стадія А  відповідно до класифікації Bineta, живуть >10 років і не потребують лікування, як і хворі на ранніх клінічних етапах з фолікулярною інфільтрацією кісткового мозку, а також невеликим і стабільним лімфоцитозом. Наявність нових, несприятливих факторів ризику у хворого, який не відповідає жодному з наведених вище критеріїв, не становить показання до початку лікування. Також не є показаннями до лікування: схильність до інфекцій, гіпогаммаглобулінемія чи наявність моноклонального білка. Рання діагностика захворювання дозволяє використати оптимальну тактику проти ускладнень ХЛЛ (напр. вакцинація) та підібрати відповідний момент для початку протипухлинного лікування.

Більшість хворих отримають часткову або повну відповідь після лікування першої лінії, однак, за винятком невеликої групи вилікуваної алоТГСК, хвороба рецидивує і вимагає наступних ліній лікування. Рішення про вибір методу лікування (табл. VI.G.2-4) залежить від віку та загального функціонального стану хворого, супутніх захворювань, наявності del(17p)  або мутації гена TP53, проведеного лікування та якості відповіді на нього, доступності лікарських препаратів і їх профілю токсичності та побажання  пацієнта (пероральне лікування щодня до настання прогресування хвороби/окреслена кількість циклів імунохіміотерапії з шансом на період ремісії без лікування). З метою визначення загального функціонального стану та супутніх захворювань, окрім клінічної оцінки можна також використовувати готові інструменти (розд. X.E.5). З цієї оцінки слід виключити зниження працездатності, яке викликане оборотними причинами внаслідок ХЛЛ (напр. анемія). Показання до наступних ліній лікування такі ж, як і для першої лінії - вони не включають безсимптомного рецидиву (напр. ізольованого збільшення лімфоцитозу). Схеми лікування - табл. VI.G.3-10. Протипоказання та побічні ефекти ліків – розд. X.E.4.

Відповідь на лікування оцінюється через ≥2 міс. після закінчення імунохіміотерапії, а в разі безперервної терапії - без її переривання  через ≥2 міс. після отримання максимальної відповіді (яка не змінюється протягом ≥2 міс.). Оцінка проводиться на основі суб'єктного і об'єктивного обстеження, загального аналізу периферичної крові і, як варіант, аспіраційної біопсії і трепанобіопсії кісткового мозку (у разі цитопеній не визначеного генезу), УЗД черевної порожнини (якщо початковий результат був з відхиленням від норми), а в клінічних дослідженнях додатково на основі КТ. Критерії відповіді -  таб. VI.G.2-5.

1. Імунохіміотерапія

Комбінація 1 або 2 цитостатиків (аналоги пуринів, алкілуючі лікарські засоби) з антитілом анти-CD20:

1) аналоги пуринів - перш за все флударабін, або ж кладрибін чи пентостатин в  схемах комбінованої терапії. У хворих в  молодшому віці (<65-70 років) або без суттєвих супутніх захворювань, в хорошому загальному функціональному стані, як лікування першої лінії рекомендується використання схеми FCR (флударабін, циклофосфамід, ритуксимаб) кожні 28 днів, зазвичай до 6 циклів – ця схема забезпечує найбільший відсоток повних відповідей і найдовший час до прогресування, особливо у хворих з мутованим геном IGHV, у яких плато досягає 60% після >7 років.

2) бендамустин у комбінації з ритуксимабом (схема BR) - може застосовуватися у хворих старшого віку (>65 років) без серйозних супутніх захворювань, які однак не кваліфікуються до лікування FCR (напр. через ниркову недостатність)

3) хлорамбуцил у комбінації з антитілом анти-CD20 (обінутузумаб або офатумумаб [у Польщі не рефундується] або ритуксимаб) - рекомендується хворим літнього віку або з суттєвими супутніми захворюваннями. У раніше нелікованих хворих відповідь отримували у  60-80%, але повну ремісію відносно рідко. 

2. Нові молекулярно спрямовані препарати (інгібітори сигнальних шляхів [pathway inhibitors – PI]): інгібітори кіназ, що є посередниками в передачі сигналу з BCR (антигенних рецепторів В-клітин), тобто ібрутиніб і іделалізиб, а також інгібітор антиапоптичного білка В-клітинної лімфоми (Bcl-2) (венетоклакс); застосовуються до моменту прогресування захворювання або виникнення неприйнятної токсичності

1) ібрутиніб (інгібітор кінази Брутона) 420 мг 1 х день п.о. показаний в першій і наступних лініях лікування у всіх хворих; в Польщі рефундується в рамках лікувальної програми тільки при резистентному  або рецидивуючому ХЛЛ з наявністю del(17р) і/або мутації гена TP53

2) іделалізиб (інгібітор фосфатидилоінозитол-3-кінази) 150 мг 2 х день п.о. в комбінації з ритуксимабом; зареєстрований для лікування рецидивуючого або стійкого до лікування ХЛЛ, а також для лікування першої лінії у випадку з del(17р) або мутації TP53 у пацієнтів, які не кваліфікуються до іншого лікування, напр. з протипоказаннями до ібрутинібу через його профіль токсичності); в США зареєстрований новий препарат з цієї групи – дувелізиб

3) венетоклакс п.о. (інгібітор Bcl-2) в якості монотерапії або в комбінації з ритуксимабом, показаний у всіх хворих у другій і наступних лініях лікування; в Польщі рефундується в рамках лікувальної програми тільки у пацієнтів з мутацією TP53 або del(17р), які перестали відповідати на ібрутиніб. У комбінації з ритуксимабом, яка використовується протягом 6 міс., тривалість лікування венетоклаксом можна обмежити до 2 років, у зв'язку з тривалою відповіддю після закінчення лікування і великим відсотком хворих, у яких отримують елімінацію залишкової  хвороби. З метою уникнення синдрому розпаду пухлини дозування починається з 20 мг/добу, а потім поступово збільшується до 400 мг/добу протягом 3-5 тиж. NCCN також рекомендує застосування венетоклаксу з обінутузумабом для лікування першої лінії у старших людей або з супутніми захворюваннями (позареєстраційне показання).

3. Інші схеми, які рідше використовуються

1) алемтузумаб у монотерапії або в комбінації з аналогом пуринів або ритуксимабом (низька ефективність у хворих з розміром лімфатичних вузлів ≥5 см) - у хворих з мутацією del (17p) або  мутацією TP53

2) у хворих, які резистентні до аналогів пуринів, може бути ефективним лікування високими дозами метилпреднізолону (у монотерапії або в поєднанні з ритуксимабом)

3) паліативне лікування - монотерапія антитілом анти-CD20, хлорамбуцилом або ГКС, спленектомія, променева терапія.

 

4. Трансплантація алогенних гемопоетичних стовбурових клітин (розд. VI.L)

До введення в лікування ІП (інгібіторів протеази) захворювання високого ризику, при якому розглядали алоТГСК,  визначали як стійкість до аналогів пуринів (в тому числі рецидив до 12 міс. після монотерапії та до 24 міс. після імунохіміотерапії), наявність делеції 17р або мутації TP53. Завдяки використанню ІП значно покращилися результати лікування та прогноз у вищезазначених групах пацієнтів, у яких імунохіміотерапія неефективна, тому алоТГСК застосовується все рідше при ХЛЛ. З іншого боку, прогноз несприятливий для хворих, у яких розвивається резистентність до ІП. З цього приводу пропонується нове визначення ХЛЛ високого ризику, що охоплює хворих з резистентністю до імунохіміотерапії або з рецидивом після такого лікування, серед яких  вирізняють: хворих з del(17p) або мутацію TP53, які реагують на лікування ІП, та хворих із прогресуванням або відсутністю відповіді на ІП, незалежно від наявності del(17p) або мутації TP53. У цих групах пацієнтів (особливо другій) слід розглянути алоТГСК, оптимально в стадії ремісії отриманій завдяки терапії ІП. Аргументами для проведення алоТГСК є: наявність складних змін каріотипу, проведених декількох ліній лікування, доступний оптимальний донор гемопоетичних клітин, вік хворого ≤65 років та відсутність значущих супутніх захворювань. Проти алоТГСК свідчать: більший ризик смерті, пов’язаний з трансплантацією, довготривала відповідь на попередню лінію лікування та негативний статус залишкової хвороби отриманий після венетоклаксу. У потенійного сімейного донора (брата чи сестри) слід виключити ХЛЛ та моноклональний В-клітинний лімфоцитоз. У всіх хворих, які перенесли алоТГСК, рекомендується кондиціонування зниженої інтенсивності. Альтернативою алоТГСК у вищезазначених групах є, якщо можливо, континуація ефективного лікування ІП або лікування хворого в рамках клінічного випробування. При синдромі Ріхтера, після отримання відповіді на лікування алоТГСК або у випадку відсутності донора, слід розглянути  автоТГСК.

5. Лікарські препарати у фазі клінічного випробування (дослідження): леналідомід, нові моноклональні антитіла (анти-CD19, отлертузумаб [фрагмент антитіла анти-CD37]), нові інгібітори кінази Брутона (акалабрутиніб, занубрутиніб, векабрутиніб та тірабрутиніб) та нові інгібітори фосфатидилінозитол-кінази). Альтернативою клітинної імуноторепії алоТГСК є клінічне дослідження з використанням аутологічних Т-клітин з химерним антигеновим рецептором (CAR-T) 

6. Лікування ЛМЛ: як при ХЛЛ, за винятком рідкісних випадків в I стадії за класифікацією Лугано (табл. VI.G.3-5), при яких можна застосовувати променеву терапію.

Підтримуюча терапія

1. Профілактика та лікування інфекцій

Інфекції мають дуже значний вплив на клінічний перебіг ХЛЛ. Вже на ранній стадії розвитку хвороби відбувається порушення функцій імунної системи, як вродженої, так і набутої, які поглиблюються в міру прогресування захворювання та вживання імуносупресивних протипухлинних препаратів. Імунодефіцит має складний характер - гуморальний (гіпогаммаглобулінемія), клітинний (порушення функції Т-клітин), вроджений (нейтропенія, дисфункція нейтрофілів, моноцитів, NK-клітин, гіпокомплементемія). У нелікованих хворих або таких, що отримували лікування алкілуючими препаратами, які викликають нейтропенію (хлорамбуцил, бендамустин) часто зустрічаються рецидивуючі бактеріальні інфекції (S. aureus, капсульні бактерії і Грам-негативні палички), особливо дихальної та сечовидільної систем. У цих групах хворих антимікробна профілактика рутинно не використовується. Спектр інфекцій при ХЛЛ змінився за останні два десятиліття в результаті впровадження нових препаратів, що впливають в основному на клітинну відповідь. У хворих, яких лікували аналогами пуринів окрім наведених вище інфекцій можуть виникати опортуністичні інфекції (лістеріоз, туберкульоз, інвазивні мікози, пневмоцистоз, інфекції викликані вірусами з сімейства Herpesviridae). У хворих, яких лікували антитілами анти-CD20 тяжкі інфекції зустрічаються рідко, але можуть викликати реактивацію вірусу гепатиту В (HBV) у хворих із позитивним HBsAg або antі-HBs. Лікування ібрутинібом збільшує ризик аспергільозу, а іделалісибом -  пневмоцистозу та реактивації ЦМВ інфекції. Таким чином, тип профілактики, що використовується, багато в чому залежить від застосовуваного лікування при ХЛЛ.

1) щеплення, найкраще перед початком лікування, проти грипу (розд. XI.M.2.1.1), пневмококових інфекцій (розд. XI.M.2.2.3) та Haemo­philus influenzae типу В

2) моніторинг ДНК ЦМВ кожні 2-3 тиж. (згідно зі стратегією лікування, що попереджає клінічні симптоми) у хворих, яких лікували алемтузумабом та у хворих, які перенесли ЦМВ інфекцію під час лікування іделалізибом,  у яких повторно використовують цей препарат

3) у хворих, яких лікували аналогами пуринів, іделалізибом або алемтузумабом, а також до 6 міс. від закінчення лікування - хіміопрофілактика вірусних інфекцій (ацикловір п.о. 400-800 мг 2/дн) та Pneumocystis jiroveci (ко-тримоксазол п.о. 480 або 960 мг/дн або 960 мг 3/тиж.); деякі рекомендують застосування цих ліків у всіх пацієнтів, яких лікували з приводу рецидиву ХЛЛ

4) у хворих з гіпогаммаглобулінемією (<500 мг/дл) з рецидивуючими тяжкими інфекціями, які вимагають внутрішньовенної антибіотикотерапії та/або госпіталізації, слід розглянути внутрішньовенне (IVIG) або підшкірне (SCIG) введення імуноглобулінів -  розд. VI.I, розд. VI.K.3.11; додатковим аргументом щодо використання імуноглобулінів у цій групі хворих є неефективність профілактичної антибіотикотерапії та профілактичних щеплень

5) використання препаратів проти вірусного гепатиту В (напр. ентекавіру, тенофовіру) та моніторування віремії кожні 3 міс. у хворих з вірусним гепатитом В (в тому числі латентна форма), тобто з HBsAg(+) або antі-HBs(+) після імуносупресивного лікування, особливо антитілами анти-CD20, ібрутинібом та іделалізибом - під час лікування та до року після його закінчення (розд. III.J.4)

6) застосування G-CSF у хворих, які проходять мієлосупресивну хіміотерапію, згідно з рекомендаціями (розд. X.E.6.2)

7) пильність лікаря в діагностуванні інфекцій з урахуванням імунодефіциту пацієнта та умовно-патогенних мікроорганізмів.

2. Лікування аутоімунної цитопенії

Лікування аналогічне як при первинній AIГА та первинній імунній тромбоцитопенії (ПІТ, ITП – застаріла назва) (розд. VI.D.6.2.1.1, розд. VI.J.1.1.2). Лікування першої лінії - ГКС; лікування другої лінії - спленектомія, ВВІГ, імуносупресивні препарати (циклоспорин, циклофосфамід, азатіоприн), ритуксимаб, в ПІТ додатково агоністи рецепторів тромбопоетину. Резистентні цитопенії є показанням до лікування ХЛЛ. У разі виникнення аутоімунної гемолітичної анемії викликаної флударабіном, слід припинити його застосування і розпочати імуносупресивну терапію, а його повторне використання можливе з обережністю і лише при відсутності альтернативного лікування. У випадку ПЧКА, після виключення парвовірусу B19 найчастіше застосовують ГКС або циклоспорин (розд. VI.D.7).

3. Профілактика синдрому лізису пухлин (розд. X.E.6.3) особливо у випадку високого лейкоцитозу, гіперурикемії, масивних змін лімфатичних вузлів, хвороб нирок, венетоклаксу.

4. Переливання збіднених на лейкоцити (малолейкоцитарних) та опромінених компонентів крові у разі показань (розд. VI.К.3). Альтернативою переливання еритроцитарної маси, особливо у хворих, які проходять хіміотерапію, може бути використання ліків, які стимулюють еритропоез.

5. Онкологічні скринінги відповідні до віку та статі, включаючи рак шкіри.

Моніторингвгору

ХЛЛ є невиліковним захворюванням, тому після встановлення діагнозу необхідно періодично обстежувати хворих, з метою виявлення  прогресування хвороби та встановлення показань до лікування. У хворих, які не вимагають лікування, рекомендовано проводити контрольні огляди кожні 3–12 міс. (об'єктивне обстеження, загальний аналіз периферичної крові). Проведення цитологічної та/або гістологічної оцінки кісткового мозку є показаним лише у хворих з невідомою  причиною цитопенії. Біопсію лімфатичного вузла слід виконати у хворих з підозрою на синдром Ріхтера. Навпаки, візуалізаційні дослідження (КТ, ПЕТ) рекомендуються у хворих, які беруть участь у клінічних випробуваннях, і у хворих з підозрою на синдром Ріхтера або вторинні пухлини.

Прогнозвгору

Медіана часу від постановки діагнозу до першого лікування становить 5-7 років, а медіана виживання від початку лікування - 3-8 років і залежить від багатьох факторів. Вибір схеми лікування в першу чергу впливає на відсоток повних відповідей та час до прогресування, і в значно меншій мірі на загальну виживаність. До 50% пацієнтів досягають 10-річну виживаність після лікування хлорамбуцилом з ритуксимабом. Комбінація аналогів пуринів з циклофосфамідом та ритуксимабом дає більшу кількість повних ремісій та більш тривале виживання без прогресування і лікування, ніж  монотерапія хлорамбуцилом, аналогами пуринів або комбінацією аналогу пурину з циклофосфамідом. Однак таке лікування є занадто токсичним у людей похилого віку, особливо з іншими супутніми захворюваннями.

Найчастішою причиною смерті при ХЛЛ є інфекції (~ 50% пацієнтів), як правило, пневмонія та сепсис; до інших причин належать крововиливи та кахексія. У хворих із ХЛЛ ризик виникнення іншого злоякісного новоутворення (особливо шкіри, солідних пухлин або  проліферативних захворювань кровотворної системи) в 2–7 разів вищий, ніж у загальній популяції

Особливі ситуаціївгору

Синдром Ріхтера

Трансформація в дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВКЛ) може відбутися на будь-якій стадії ХЛЛ (~0,5%/рік), хоча це зазвичай трапляється у хворих літнього віку  із супутніми захворюваннями, після декількох ліній лікування, із вторинним імунодефіцитом. Найвищий ризик стосується пацієнтів із мутацією NOTCH1, del(17p) або мутацією TP53. Синдром Ріхтера є причиною набутої резистентності до ібрутинібу в 30% випадків. При підозрі на синдром Ріхтера (див. вище) слід виконати ПЕТ-КТ з найвищою стандартизованою величиною поглинання  (SUV) для вибору місця біопсії. Зміни в лімфатичних вузлах при ХЛЛ не є FDG-авідними, на відміну від трансформованих лімфом, у яких SUV  ≥5. Гістологічна діагностика синдрому Ріхтера та диференційна діагностика від агресивної форми ХЛЛ часто вимагає оцінки досвідченого гематопатолога. Після постановки діагнозу синдрому Ріхтера у формі ДВКЛ слід встановити його клональний зв'язок з ХЛЛ, за допомогою порівняння  реаранжації генів імуноглобулінів у зразках з ХЛЛ та ДВКЛ – це являється найважливішим прогностичним фактором. У випадку не зв'язаної клонально з ХЛЛ прогнозтично кращої форми ДВКЛ (20%), лікування та прогноз такі ж, як у випадку ДВКЛ de novo (розд. VI.G.3). ДВКЛ, клонально зв'язана із ХЛЛ (80%) має дуже поганий прогноз - медіана виживання становить 8 міс. Оскільки не існує стандартизованої тактики, лікування слід проводити в рамках клінічних випробувань, найчастіше поєднуючи хіміотерапію з молекулярно націленими препаратами (напр. ніволумаб, пембролізумаб, ібрутиніб, акалабрутиніб, селінексор). Якщо це неможливо, застосовується імунохіміотерапія на основі антрацикліну (напр. R-CHOP), як при ДВКЛ de novo. Після досягнення першої ремісії необхідно прагнути до виконання алоТГСК, а у випадку відсутності донора або відсутності протипоказань - аутоТГСК, однак 90% хворих не кваліфікуються до цих процедур через погананий функціональний стан та супутні захворювання.

СР у варіанті лімфоми Ходжкіна (ЛХ) не є клонально зв’язаним з ХЛЛ, прогноз краще, ніж СР у варіанті ДВЛК, але гірший, ніж ЛХ de novo. Найчастіше застосовують хіміотерапію ABVD, як при ЛХ de novo.