Волосистоклітинний (волохатоклітинний) лейкоз

лат. reticuloendotheliosis leucaemica

англ. hairy cell leukemia (HCL)

Історичний нарис

1958 р. - перший опис захворювання (Bouroncle)

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Волосистоклітинний лейкоз (HCL) – це пухлина зі зрілих, малих В-лімфоцитів з характерними цитоплазматичними відростками (так звані «волосисті» клітини), які виявляються в крові, кістковому мозку та селезінці.

Епідеміологіявгору

Річна захворюваність становить ~3/млн. Середній вік на момент постановки діагнозу - 50-55 років. Чоловіки хворіють у 4 рази частіше, ніж жінки. Не зустрічається у дітей.

Етіологія та патогенезвгору

Етіологія захворювання невідома. Вірогідними етіологічними чинниками є вплив іонізуючого випромінювання і органічних розчинників та інфікування вірусом Епштейн-Барра. Практично у всіх хворих виявляють мутацію V600E гену BRAF, яка призводить до конститутивної активації шляху MAPK/ERK і відіграє ключову роль у патогенезі захворювання. Лейкозні клітини є пізніми, активованими В-лімфоцитами імунної пам’яті.

Клінічна картинавгору

Близько 25% пацієнтів не мають жодних симптомів на момент постановки діагнозу.

Суб'єктивні симптоми

1) загальні симптоми - слабкість, надмірна втома, втрата маси тіла (у ~25% хворих); лихоманка та нічна пітливість зазвичай відсутні

2) відчуття переповнення в черевній порожнині, біль у животі (у ~25%) - пов’язані зі спленомегалією

3) підвищена схильність до кровотеч (у ~25%) - пов'язана з тромбоцитопенією

4) підвищена схильність до інфекцій (у ~25%) - пов'язана з гранулоцитопенією або моноцитопенією.

Об'єктивні симптоми

1) збільшення селезінки (спленомегалія) (у 80-90%)

2) збільшення печінки (гепатомегалія) (у ~20%)

3) збільшення лімфатичних вузлів (лімфаденопатія) (у ~10%)

4) інфільтрація шкіри лейкозними клітинами (рідко).

Дуже рідко виникають симптоми, пов’язані із ураженням центральної нервової системи, легень, шлунково-кишкового тракту, нирок, плеври, очеревини та кісток.

Типовий перебігвгору

У багатьох хворих безсимптомний перебіг, тому вони вимагають лише спостереження, яке може тривати місяцями чи роками. Без лікування медіана виживання становить 4 роки.

Діагностикавгору

Допоміжні дослідження

1. Загальний аналіз периферичної крові

1) панцитопенія (у 60-80% хворих)

а) анемія (у 85%) –  Hb зазвичай 7-10 г/дл

б) тромбоцитопенія (у 80%) - зазвичай <70 000/мкл

в) нейтропенія (у 80%)

г) моноцитопенія (у 80%)

2) лейкоцитоз (у 10-20%)

3) «волосисті» лейкозні клітини – як правило становлять до 20% лейкоцитів (у 90% хворих), малі або середні за розміром, мають овальне або бобовидне ядро без ядерця і широку світло-блакитну цитоплазму з довгими відростками, що нагадують волосяні ворсинки - рис. VI.G.2-3.

2. Морфологічне дослідження кісткового мозку

1) аспіраційна біопсія - «волосисті» клітини (рис. VI.G.2-4); аспірація часто неефективна через фіброз та інфільтрацію кісткового мозку лейкозними клітинами (так звана «суха пункція»)

2) трепанобіопсія - кістковий мозок, як правило гіперклітинний, з інтерстиціальною (дифузною) або вогнищевою інфільтрацією волосистих клітин зі специфічним імунофенотипом (див. нижче), які можуть зовнішнім виглядом нагадувати смажені яйця через перинуклеарне  просвітлення цитоплазми; у препараті фарбованому для виявлення ретикулярних  волокон кількість яких збільшена, ці клітини більш помітні; у 10-20% випадків клітинність може бути значно знижена, що говорить про аплазію кісткового мозку.

3. Імунофенотипування крові та кісткового мозку

Характерним фенотипом, необхідним для підтвердження діагнозу, є коекспресія пан-В антигенів (з рестрикцією легких ланцюгів) та антигенів, типових для ВКЛ (CD103, CD11c, CD25, CD123, annexin А1) за відсутності експресії CD5, CD10, CD23 (табл. VI.G. 3-2).

4. Цитогенетичні та молекулярні дослідження

Клональні неспецифічні цитогенетичні аберації наявні у 60–70% хворих, найчастіше (~40% хворих) - це порушення  5-ї хромосоми, трисомія, інверсії та делеції, що займають  локус 5q13. При ВКЛ немає показань  для проведення цитогенетичного дослідження. Практично у всіх хворих виявляється мутація V600E гену BRAF, а у 90% - мутації IGHV.

5. Інші лабораторні дослідження

1) збільшення концентрації сечовини в крові (у 30%)

2) підвищення активності АСТ та АЛТ (у 20%)

3) поліклональна гіпергаммаглобулінемія (у 20%).

Діагностичні критерії

Діагноз ВКЛ ставиться на підставі біопсії кісткового мозку, яка виявляє наявність волосистих клітин з характерним імунофенотипом.

Диференційна діагностика

Апластична анемія, інші причини спленомегалії (табл. VI.B.2-2), інші пухлини з малих В-клітин (табл. VI.G.3-2), особливо волосистих: лімфома маргінальної зони селезінки, селезінкова дифузна дрібноклітинна B-клітинна лімфома червоної пульпи та - перш за все - варіант волохатоклітинного лейкозу (ВХЛ- v), що зустрічається в 10 разів рідше ніж ВХЛ, біологічно не пов'язаний із класичною ВХЛ (табл. VI.G.2-6). Мутація V600E гену BRA600 не зустрічається в новоутвореннях з В-клітин, але її можна виявити при гістіоцитозі з клітин Лангерганса, хворобі Ердгейма-Честера та деяких солідних пухлинах.

Діагностична тактика

Суб'єктивне та об'єктивне дослідження, оцінка функції нирок (до початку планового застосування аналогів пуринів), загальний аналіз периферичної крові з ручним підрахунком формули, імунофенотипування периферичної крові, аспіраційна біопсія та трепанобіопсія кісткового мозку, ідентифікація мутації V600E гену BRAF в периферичній крові чи кістковому мозку (за допомогою ПЛР, секвенування або імуногістохімічного фарбування), візуалізаційні дослідження (РГ грудної клітки, КТ або УЗД органів черевної порожнини), які вибірково проводяться в клінічних дослідженнях або у випадку симптомів, пов’язаних з цими ділянками, дослідження на вірусний гепатит В (antі-HBs, HBsAg) перед використанням ритуксимабу.

Лікуваннявгору

Протипухлинна терапія

Показання до лікування (також у разі рецидиву):

1) клінічно значущі цитопенї: Hb <11 г/дл або необхідність в переливанні еритроцитарної маси, тромбоцити <100 000/мкл, нейтрофіли <1000/мкл

2) значне збільшення селезінки (спленомегалія), що викликає симптоми компресії або (рідко) значне збільшення лімфатичних вузлів (лімфаденопатія), збільшення лімфоцитозу

3) загальні симптоми

4) рецидивуючі та небезпечні для життя інфекції.

1. Лікування першої лінії

Аналоги пуринів:

1) кладрибін 0,1 мг/кг/добу у постійній в/в  інфузії протягом 7 днів або 0,14 мг/кг/д підшкірно, або у вигляді 2-годинної в/в інфузії протягом 5 днів, або 0,12-0,15 мг/кг у вигляді 2-годинної в/в інфузії 1/тиж. протягом 5-6 тиж. - довготривалі, повні ремісії (ПР) у 75% та часткові ремісії (ЧР) у 15% пацієнтів після 1 циклу лікування

2) пентостатин (ЛЗ не доступний у Польщі) 4 мг/м2 в/в кожні 14 днів до нормалізації показників загального аналізу периферичної крові та зменшення спленомегалії при фізикальному дослідженні, найчастіше 8–9 циклів (макс. протягом 6 міс.) – ефективність схожа до ефективності кладрибіну.

Необхідно опанувати інфекцію до введення аналогу пуринів, а якщо це неможливо, можна розглянути можливість застосування альтернативної терапії (інтерферон α, низькі дози пентостатину, вемурафеніб) з метою збільшення кількості нейтрофілів і, таким чином, для контролю інфекції до введення повних доз аналога пуринів.

Біопсію кісткового мозку слід провести через 4-6 міс. після закінчення лікування кладрибіном. ПР означає зникнення симптомів (порушення у загальному аналізі переферичної крові, органомегалії при об'єктивному обстеженні та загальних симптомів), а також відсутність лейкозних клітин в загальному аналізі периферичної крові та кістковому мозку. Додатково в рамках ПР можна імуногістохімічно оцінити мінімальну залишкову хворобу (МЗХ), хоча не вимагається її ерадикація. ЧР означає зменшення ≥50% органомегалії та відсотка клітин ВКЛ в кістковому мозку при нормалізації показників морфології периферичної крові. Після лікування пентостатином оцінку кісткового мозку слід проводити після виконання решти критеріїв відповіді. У випадку ЧР можна повторити (через ≥6 міс.) ще один цикл того ж чи іншого аналога пуринів (з ритуксимабом або без нього).

Через місяць після закінчення лікування кладрибіном можна розглянути введення консолідуючих 8 доз ритуксимабу (375 мг/м2 щотижня), бажано в рамках клінічного дослідження, що призводить до збільшення відсотка ПР до 100% та відсотка хворих без МЗХ з 14% до 76%.

2. Лікування стійкого до терапії або рецидивуючого захворювання

У більшості хворих відбуваються рецидиви, а вибір наступних ліній лікування між іншим залежить від тривалості відповіді на аналоги пуринів.

1) повторне лікування  аналогом пуринів в монотерапії (рецидив після 60 міс. ремісії; ПР або ЧР у ~85% хворих) або з подальшим в/в введенням ритуксимабу 375 мг/м2 1/тиж.,  в сумі 4-12 доз (рецидив після 24 міс. ремісії)

2) захворювання, резистентне до лікування аналогами пуринів (стабільне захворювання, прогресування хвороби) або рецидив <24 міс. тривалості ремісії:

а) інший препарат із групи аналогів пуринів в монотерапії або з ритуксимабом

б) ритуксимаб в якості монотерапії (дозування як вище)

в) інтерферон α 2 млн. ОД/м2 підшкірно  3/тиж. протягом 12-18 міс.

г) спленектомія -  розглядають у хворих із масивною, симптоматичною та рефрактерною до лікування спленомегалією

д) бендамустин з ритуксимабом (схема BR – табл. VI.G.3-10)

е) моксетумомаб пасудоток (зареєстрований у США) - імунотоксин анти-CD22

ж) ЛЗ на стадії клінічного випробування - вемурафеніб та дабрефеніб (інгібітори кінази BRAF), ібрутиніб (інгібітор кінази Брутона), траметиніб

Підтримуюча терапія

1. Ризик тривалої та глибокої нейтропенії після застосування аналогів пуринів: профілактика та тактика лікування нейтропенічної лихоманки - див. розд. X.E.6.2

1) ко-тримоксазол 960 мг п.о. 3/тиж. і ацикловір 200 мг п.о. 3/дн., поки кількість лімфоцитів не збільшиться до > 1000/мкл

2) G-CSF - лише в окремих випадках

2. Переливання опромінених компонентів крові у хворих, які отримували аналоги пуринів.

Моніторингвгору

У безсимптомних пацієнтів, які не потребують лікування - кожні 3–6 міс. (суб’єктивне та об'єктивне дослідження, загальний аналіз периферичної крові), у хворих, які перебувають у стадії ремісії після лікування - кожні 3–12 міс. (додатково біохімічне дослідження). У хворих на ВКЛ наявний підвищений ризик розвитку іншого злоякісного новоутворення, особливо лімфатичної системи.

Прогнозвгору

Хоча ВКЛ невиліковний, тривалість виживання пацієнтів, які отримували лікування не набагато коротша, ніж у загальній популяції. Кладрибін забезпечує відсоток 4-річного виживання  вільного від захворювання на рівні 96%, а відсоток 12-річної повної виживаності - 80-90%. Інтерферон α дає 80% ремісії, у більшості випадків тимчасових та часткових. 5-річна виживаність у 60% пацієнтів, які постійно приймають препарат у підтримуючій дозі. Спленектомія сприяє нормалізації показників периферичної крові, яка триває в середньому ~20 міс, але без ПР. Після цієї операції 5-річна виживаність у 60-70% хворих.