Лейкоз з великих гранулярних лімфоцитів

англ. large granular lymphocyte leukemia (LGL)

Дуже рідкісний тип лейкозу з великих гранулярних лімфоцитів, що становлять 10–15 % одноядерних клітин у периферичній крові здорових людей. Може розвиватися з однієї з двох субпопуляцій:

1) Т-цитотоксичних клітин пам’яті (CD3+) – T-ВГЛ (85 % усіх випадків)

2) природних кілерів (natural killer – NK) (CD3–) – NK-ВГЛ, лейкоз з NK-клітин (15 % усіх випадків).

Мутація STAT3 наявна у значній частині випадків.

1. T-ВГЛ

Медіана віку дебюту захворювання складає 60 років. У клінічній картині переважають симптоми, пов'язані з нейтропенією (>80 % випадків) - рецидивуючі бактеріальні інфекції, найчастіше навколоносових пазух, шкіри та легень. Також є анемія (50 %) і тромбоцитопенія (20 %), загальні симптоми (20-30 %), збільшення печінки та селезінки (20-50 %), а іноді й лімфатичних вузлів. У ≈40 % хворих співіснують інші аутоімунні захворювання (найчастіше ревматоїдний артрит [10-20 %] та істинна еритроцитарна аплазія [ІЕА, 5–19 %] - розд. VI.D.7), рідше новоутворення (солідні пухлини [4–10 %], В-клітинні новоутворення [5 %], мієлодиспластичні синдроми [3–10 %]). У деяких хворих виявляються: поліклональна гіпергаммаглобулінемія, ревматоїдний фактор, протиядерні антитіла та циркулюючі імунні комплекси. Лімфоцитоз у периферичній крові зазвичай не перевищує 20 000/мкл, кількість клітин ВГЛ у периферичній крові становить >500/мкл (в середньому 4200/мкл) впродовж >6 місяців. Вони приблизно у 2 рази більші, ніж інші лімфоцити, і містять азурофільну зернистість у рясній цитоплазмі (рис. VI.G.2-6). Діагностика вимагає підтвердження характерного імунофенотипу цитотоксичних Т- лімфоцитів в крові або кістковому мозку (CD3+, TCR αβ+, CD8+, CD16+, CD57+, CD122+, CD4–, CD56–; табл. VI.G.3-4) та їх походження з новоутворення в дослідженні клонального формування T-клітинного рецептора (TCR) з використанням проточної цитометрії або молекулярних методів. В кістковому мозку виявляється інтерстиціальна інфільтрація лімфоцитами із зазначеними вище фенотипом та ретикуліновий фіброз у 50 % випадків. У безсимптомних хворих з клональними клітинами ВГЛ, кількість яких становить <500/мкл, або з поліклональним лімфоцитозом ВГЛ дослідження слід повторити через 6 місяців спостереження. Поліклональна проліферація ВГЛ може виникати при синдромі Фелті (РА, нейтропенія, спленомегалія), вірусних інфекціях, після спленектомії, після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин або трансплантації цілісних органів.

Легка форма перебігу хвороби тривалий час не потребує лікування і навіть може настати спонтанна ремісія. Основними показаннями до лікування є: важка нейтропенія, рецидивуючі інфекції, анемія, що вимагає переливання ЕМ та супутні аутоімунні захворювання, що потребують лікування. Лікарські засоби першої лінії лікування: метотрексат 10 мг/м²/тиждень п/о (можна застосовувати з преднізоном; бажано при нейтропенії або аутоімунних захворюваннях), циклофосфамід 100 мг/дл п/о (можна застосовувати з преднізоном; переважно при анемії, особливо при ІЕА) або циклоспорин 3 мг/кг/дл п/о. Відповідь на лікування оцінюють через 4 місяці, на нього реагують ≈55–65 % хворих. У разі неефективності одного із препаратів його замінюють на інший. Для профілактики рецидивів рекомендується підтримуюча терапія (циклофосфамід максимально протягом 12 місяців). Моніторинг ефективності фармакотерапії – табл. VII.D.1-6. Збільшення кількості гранулоцитів можна тимчасово отримати за допомогою Г-КСФ, хоча це може посилити спленомегалію та симптоми з боку суглобів. В резистентному до вищенаведеного лікування T-ВГЛ застосовують структурні аналоги пурину, алемтузумаб або спленектомію. Хвороба має повільний перебіг, середня виживаність становить ≈13 років.

2. NK-ВГЛ (лейкоз з NK-клітин)

Імунофенотип NK-клітин: CD2+, CD3–, CD4–, CD8–, CD16+, CD56+ (табл. VI.G.3-4). NK-ВГЛ може проявлятися у двох варіантах:

1) хронічна лімфопроліферативна хвороба з NK-клітин (ХЛПЗ-NK, син. хронічний NK-клітинний лімфоцитоз) - клінічна картина та лікування схожі як при T-ВГЛ

2) агресивний NK-клітинний лейкоз (ANKL) - медіана віку дебюту ≈40 років, рідкісне захворювання, пов’язане з ВЕБ-інфекцією. У клінічній картині переважають загальні симптоми та значне збільшення печінки й селезінки. Переважна більшість хворих мають анемію та тромбоцитопенію, нейтропенія зустрічається рідше, ніж при Т-ВГЛ. Кількість NK-клітин у периферичній крові зазвичай >10000 /мкл. Розвивається коагулопатія, гемофагоцитарний синдром та синдром поліорганної недостатності. Хвороба має дуже агресивний перебіг — значна частина хворих помирає протягом 2 місяців після встановлення діагнозу. Не існує ефективного лікування.