Амілоїдоз

лат., англ. amyloidosis

Визначеннявгору

Амілоїдоз це група захворювань, спільною ознакою яких є позаклітинне нагромадження в тканинах та органах нерозчинних білків фібрилярної будови, що називаються амілоїдом.

класифікаціявгору

Амілоїдоз диференціюють на кілька типів в залежності від  накопичення білків в волокнах амілоїду, а також клінічної картини (табл. VII.N.5-1). Амілоїдоз з моноклональних ланцюгів легких імуноглобулінів (AL) обговорюється в розд. VI.G.5.3.

епідеміологіявгору

Частота виникнення AA-амілоїдозу складає <1% із усіх випадків хронічних запальних захворювань, найчастіше при ревматоїдному артриті (РА), ювенільному ідіопатичному артриті, анкілозуючому спондиліті (АС) та псоріатичному артриті (ПА) ніж при інших системних хворобах сполучної тканини, а також при напр. хворобі Крона та хронічних абсцесах. В Польщі частота АА-амілоїдозу при РА становить 11–30%.

Сімейна форма хвороби зустрічається рідко, найчастіше асоційована із наявністю транстиретину.

етіологія та патогенезвгору

Етіологія та патогенез амілоїдозу до кінця не вивчені. При утворенні амілоїду беруть участь комплексні механізми, такі як:

1) мутації білків прекурсорів, що призводять до зміни фізичних властивостей

2) патологічний протеоліз, що призводить до утворення β-структурних амілоїдних фібрил

3) споріднення цих фібрил з конкретними органами чи тканинами

4) залучення інших білків та молекул до формування відкладень

Спільними ознаками для  амілоїду є:

1) β-структурна будова при дослідженні рентгенівськими променями

2) подвійне заломлення променів зеленого кольору в поляризаційному мікроскопі при фарбування Конго червоним

3) ацидофільність після фарбуванням гематоксилін-еозином

4) метахромазія (властивість набувати відмінний від барвника колір) після фарбування метиленовим синім при світловій мікроскопії.

Форми амілоїду відрізняються за будовою білків утворюючих волокна та відмінною клінічною картиною та перебігом.

1. AL-амілоїдоз (первинний)

Відноситься до моноклональних гаммапатій – відкладення амілоїду складаються із моноклональних ланцюгів легких імуноглобулінів масою ≤23 кДа, що складаються із фрагментів варіабельної частини імуноглобулінів синтезованих патологічним клоном плазмоцитів червоного кісткового мозку – розд. VI.G.5.3.

2.  AA-амілоїдоз (вторинний, реактивний)

Є наслідком хронічного запального процесу або інфекції. Амілоїдні фібрили складаються із фрагментів масою 8 кДа та є похідними плазмового попередника А-амілоїду масою 12 кДа – білка SAA, що є білком гострої фази, який синтезується в печінці та транспортується плазмою шляхом перенесення ліпопротеїнами високої щільності (ЛПВЩ; HDL3). Продемонстровано, що раптове різке підвищення концентрації білків SAA і СРБ асоційоване із швидким накопиченням відкладень амілоїду. Концентрації TNF-α та IL-6 в плазмі хворих АА-амілоїдозом є значно підвищеними. Обидва цитокіни активують транскрипцію SAA в гепатоцитах, активують макрофаги які задіяні в синтезі амілоїдних фібрил, а також пошкоджують глікозаміноглікани, таким чином сприяючи утворенню амілоїду. Основним механізмом експресії білка SAA є активація IL-6 за допомогою фактору транскрипції STAT3.

Фактори ризику:

1) вік >55 років

2) тривалість основного захворювання >8 років

3) тривала клінічна та біохімічна активність хвороби (див. нижче)

4) супутня бактеріальна інфекція.

3.  Aβ2M-амілоїдоз

Виникає внаслідок довготривалої діалізотерапії. Прекурсором амілоїдних фібрил є β2-мікроглобулін.

4. Сімейний амілоїдоз

Більшість форм успадковуються за аутосомно-домінантним типом, причиною є мутації генів, що кодують різні білки, найчастіше гену транстиретину  (ATTR-амілоїдоз) – табл. VII.N.5-1.

Клінічна картинавгору

Початок хвороби як правило є непомітним.

1.  AL-амілоїдоз (розд. VI.G.5.3)

2.  AA-амілоїдоз

Клінічна картина в перебігу ревматичних захворювань може відрізнятись при кожному окремому випадку та залежати від інтенсивності змін в тканинах і органах. Інколи AA-амілоїдоз накладається на уже існуючі зміни в органах, що виникають внаслідок основного захворювання.

Симптоми:

1) нефротичний синдром і прогресуюча ниркова недостатність, свідчать про значне пошкодження нирок

2) діарея та синдром мальабсорбції є наслідками кишкового синдрому AA-амілоїдозу, що розвивається через зміни шлунково-кишкового тракту

3) симптоми кардіоміопатії (в 10% хворих).

Зазвичай симптоми з'являються на пізній стадії захворювання та асоційовані із негативним прогнозом.

3.  Aβ2M-амілохдоз

1) Синдром зап'ястного каналу (карпальний тунельний синдром) – зазвичай є першим симптомом

2) біль та набряк суглобів, зазвичай великих

3) патологічні переломи кісток

4. Сімейний ATTR амілоїдоз

В кожній сім’ї захворювання починається приблизно в однаковому віці та проявляється сенсорною і моторною нейропатією (спочатку в нижніх кінцівках) або кардіоміопатією; часто обидві форми можуть маніфестувати одночасно. Єдиним симптомом ураження серця може бути порушення ритму. Вегетативна нейропатія зазвичай проявляється діареєю та ортостатичною гіпотонією.

діагностикавгору

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження

1) протеїнурія (найчастіше є першим симптомом) – спостерігається при AA та AL-амілоїдозі та деяких рідкісних сімейних формах

2) підвищена концентрація креатиніну в плазмі

3) підвищена активність холестатичних ферментів в плазмі при AL-амілоїдозі

4) моноклональні білки та вільні легкі ланцюги в плазмі або в сечі – при AL-амілоїдозі

2. Морфологічні дослідження

Найчастіше виконується біопсія підшкірної жирової клітковини з поверхні живота, через низьку інвазивність та легку відтворюваність. Із забраної жирової клітковини виконується мазок, який після висушування протягом години фарбується Конго червоним із подальшою поляризаційною мікроскопією. Поява подвійного заломлення променів зеленого кольору візуалізується при 60–70% AA-амілоїдозу та в 80–90% AL-амілоїдозу чи ATTR-амілоїдозу – свідчить про позитивний результат проведеної біопсії (мал. VII.N.5-1). Відкладення амілоїду в ниркових клубочках – мал. V.B.5-21. Амілоїдоз серця – мал. I.B.11-5. Типова картина візуалізується при електронній мікроскопії.

З метою визначення типу амілоїдозу проводиться імуногістохімічне дослідження із застосуванням відповідних антитіл.

3. Генетичне дослідження

Можна провести при підозрі на сімейну форму.

Критерії діагностики

Діагноз встановлюється на основі клінічної картини, результатів гістологічного та імуногістохімічного досліджень. При підозрі амілоїдозу окрім від’ємного результату біопсії підшкірної жирової клітковини ділянки живота, слід додатково провести біопсію іншого органу, напр. нирок або печінки. Також амілоїдоз можна діагностувати шляхом проведення біопсії малих слинних залоз з ділянки нижньої губи або слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (напр. прямої або дванадцятипалої кишки).

лікуваннявгору

1. Лікування AL-амілоїдозу – див. розд. VI.G.5.3.

2. При вторинному амілоїдозі – лікування основного захворювання

1) ревматичні захворювання, особливо РА

а) ліки, що модифікують перебіг захворювання можуть знижувати концентрацію білку SAA і СРБ в плазмі, однак в більшості випадків є мало ефективним при лікуванні амілоїдозу або є протипоказаним. Застосування імунодепресивних препаратів (циклофосфамід, хлорамбуцил, азатіоприн) може гальмувати розвиток амілоїдозу.

б) інгібітори TNF-α і IL-6 знижують концентрацію білку SAA і СРБ в плазмі, а також протеїнурію, можуть покращувати ниркову функцію та гальмувати відкладення депозитів

2) сімейна середземноморська гарячка – колхіцин п/о 0,5–1 мг/добу, при постійному прийомі (також є ефективним при лікуванні амілоїдозу при ревматичних хворобах) гальмує накопичення амілоїду

3. Специфічне лікування вторинного амілоїдозу

1) зниження синтезу білків прекурсорів амілоїдних фібрил за рахунок протизапальної та імуносупресивної дії (ефективність не підтверджена). Для лікування АА-амілоїдозу при ревматичних захворюваннях призначаються лікарські засоби проти IL-6 і TNF.

2) пригнічення накопичення амілоїду – колхіцин п/о 0,5–1 мг/добу у вигляді монотерапії (при низькій ШОЕ, концентрації СРБ в плазмі та відсутності клінічних симптомів) або в поєднані із циклофосфамідом (при симптоматичному амілоїдозі)

3) ортотопічна трансплантація печінки при сімейному ATTR-амілоїдозі

4. Лікування змін органів

Залежить від розташування цих змін та симптомів.

прогнозвгору

Середній час виживаності хворих із AA-амілоїдозом оцінюють на ≈10 років. Найчастіша причина смерті - ниркова недостатність