Атопічна алергія

Деякі алергічні захворювання, в патогенезі яких відіграє роль IgE-залежна реакція, традиційно  називають атопічними: астма, алергічний риніт та кон'юнктивіт, атопічний дерматит (хоча в патогенезі цієї хвороби також беруть участь інші механізми), а також деякі форми кропив’янки. Інші IgE-залежні алергії, такі як генералізовані анафілактичні реакції після укусу комах або після ін’єкції пеніциліну, не відносять до групи атопічних захворювань.

Вважається, що 10–30 % від загальної популяції в різних регіонах світу страждають на атопічні захворювання, а ще 15–20 %, хоча не мають клінічних симптомів алергії, мають специфічні антитіла класу IgE проти антигенів, що часто є причиною симптомів атопічних захворювань (тобто є сенсибілізованими). Ці особи є групою ризику розвитку алергії.

Причини атопічних захворювань

Атопічні хвороби виникають внаслідок тісної взаємодії екзогенних та генетичних факторів.

1. Фактори середовища (екзогенні)

Алергени — це антигени які викликають реакції імунної гіперчутливості, тобто алергію.

Більшість алергенів, які вступають в реакцію із антитілами IgE або IgG, є білками (рослинними або тваринними), часто з бічними вуглеводними ланцюгами (напр. групові антигени еритроцитів), гліколіпіди (напр. бактеріальні стінки) або полісахариди (напр. капсульні антигени Haemophilus influenzae або Streptococcus pneumoniae). Деякі хімічні речовини із низькою молекулярною масою — гаптени (напр. пеніцилін) — можуть специфічно зв'язуватися з імуноглобулінами або рецепторами Т-лімфоцитів, однак не є імуногенними; стимулюють утворення специфічних антитіл тільки після з'єднання із більшими молекулами, т. зв. переносниками. При контактному алергічному дерматиті класичними гаптенами, які реагують із Т-лімфоцитами є молекули із низькою молекулярною масою, напр. нікель, хром або формальдегід.

Очищені алергени класифікуються відповідно до номенклатури, запропонованої Підкомітетом з номенклатури алергенів ВООЗ/IUIS. Назва алергену складається із 3-х частин: перших 3-х літер родової назви і першої літери видової назви тварини, рослини або мікроорганізму, що є джерелом алергену, а також номера алергену за порядком його відкриття, напр. алергени одного з видів кліща – Dermatophagoides pteronyssinus – називається Der p 1, Der p 2 і т.д.

Наявність алергену в середовищі визначає розвиток сенсибілізації, а потім виникнення симптомів атопічного захворювання. Алергени можуть демонструвати перехресну реактивність, яка зазвичай стосується однієї групи (напр. пилок трав), однак також може виникати поміж різними групами, напр. пилком дерев та харчовими продуктами.

За основним шляхом проникнення розрізняють інгаляційні, харчові, контактні алергени, отрути комах, лікарські засоби і латекс. За часом експозиції інгаляційні алергени розподіляють на: сезонні (напр. пилок рослин або спори цвілевих грибів) та круглорічні (напр. кліщі домашнього пилу).

Вірусні інфекції дихальних шляхів є основними неспецифічними факторами, що загострюють симптоми алергічних захворювань дихальних шляхів. Деякі віруси (риновіруси, РСВ) також можуть сприяти розвитку алергічних реакцій. Роль вірусних та бактеріальних інфекцій в розвитку алергії виглядає більш складною. Більша частота виникнення алергій спостерігається у сім’ях з високими гігієнічними стандартами та, водночас, меншою експозицією до інфекційних факторів, що стало основою для т. зв. гігієнічної гіпотези, яка пов'язує ці явища. Епідеміологічні дослідження демонструють, що діти із багатодітних сімей, які виховувались в сільській місцевості, контактуючи зі свинями, або виховувались в яслах, тобто мали більший контакт з інфекційними факторами (зокрема бактеріальними ендотоксинами у високій концентрації), мають меншу ймовірність розвитку атопічної алергії.

2. Генетичні фактори

Успадкування атопічної алергії має полігенний характер — ідентифіковано кілька десятків генів, асоційованих із атопічною алергію. Ці гени можуть впливати на схильність до сенсибілізації, тобто здатність синтезувати більшу кількість імуноглобулінів класу E при контакті із алергенами, а також на виникнення алергічних симптомів у сенсибілізованих осіб і фенотип захворювання. Важливе значення також має взаємодія поміж генами та середовищем і епігенетичні механізми, за допомогою яких фактори середовища можуть модулювати експресію генів, пов'язаних з алергічною відповіддю.

Розвиток сенсибілізації

Наявність специфічних для алергенів антитіл класу IgE в сироватці крові та на поверхні мастоцитів є особливістю, яка відрізняє  реакції атопічного типу. Алерген спочатку контактує з антиген-презентуючими клітинами (дендритні клітини), а далі презентується T-лімфоцитам, які передають сигнал В-лімфоцитам для утворення специфічних IgE. Імунна відповідь по відношенню до алергенів формується вже протягом внутрішньоутробного розвитку, а взаємодія поміж експозицією до алергенів та іншими факторами середовища (напр. інфекційними) в поєднанні із відповідним генетичним підґрунтям визначають, чи наявна протягом внутрішньоутробного розвитку імунна відповідь буде пролонгована та призведе до розвитку атопічної алергії. Основним в розвитку алергії вважається порушення рівноваги поміж двома популяціями лімфоцитів-хелперів, які називають Th1 і Th2, на користь Th2. Лімфоцити Th1 типу синтезують цитокіни ІЛ-2, ІЛ-12 і ІФН-γ, важливі для стійкості до інфекційних агентів, тоді як лімфоцити Th2 є джерелом цитокінів, які можуть активувати синтез антитіл IgE класу (ІЛ-4 і ІЛ-13) та сприяти розвитку алергічного запалення (інтерлейкіни: ІЛ-3, ІЛ-5, ІЛ-6, ІЛ-9 і ІЛ-13). Специфічно сенсибілізовані T-лімфоцити (CD4+) плоду, які стимулюються відповідним антигеном, синтезують цитокіни Th2 профілю (атопічного). Підтримання нормальної вагітності залежить від переважання в плаценті імунної відповіді Th2 типу, оскільки цитокіни, пов'язані з цією відповіддю, перешкоджають розвитку Th1-залежної цитотоксичної реакції зі сторони імунної системи матері, яка може призвести до „відторгнення” плоду. Після народження в більшості дітей відбувається поступова елімінація Th2-лімфоцитів, специфічних для харчових алергенів, та зміна цитокінового профілю специфічних T-лімфоцитів в напрямку Th1. В атопічних дітей відсоток Th2-лімфоцитів, специфічних для інгаляційних алергенів, після 5-тирічного віку не тільки не зменшується, а й зростає, і також посилюється їх проліферативна відповідь на алерген. Одночасна відсутність в навколишньому середовищі відповідних факторів, активуючих регуляторні механізми (напр. інфекції), сприяє розвитку відповіді Th2 типу, цим самим призводить до фіксації імунної відповіді, відповідальної за розвиток алергічного захворювання. Ключовим контролюючим елементом розвитку алергізації є утворення регуляторних лімфоцитів CD4+ CD25+ (Treg). Лімфоцити Treg є джерелом цитокінів ІЛ-10 і TGF-β, які відповідають за розвиток імунотолерантності по відношенню до екзогенних алергенів. Вважається, що механізм специфічної імунотерапії (десенсибілізації) також пов'язаний із індукцією регуляторних клітин. На ранньому етапі дозрівання, за участю Treg лімфоцитів, також формується розвиток толерантності по відношенню до наявних в середовищі алергенів. Формування толерантності, яке є особливо важливим у випадку харчових алергенів, залежить від експозиції до цих алергенів, але також посилюється гетерогенністю природного кишкового мікробіому дитини.

Важливе значення для розвитку алергії мають механізми неспецифічної імунної відповіді, особливо toll-подібні рецептори (TLR) які знаходяться на імунологічно активних клітинах, а також напр. на поверхні епітеліальних клітин дихальних шляхів. Інфекційні фактори (напр. бактеріальні ендотоксини, віруси) зокрема шляхом активації TLR-рецепторів на дендритних клітинах слизових оболонок стимулюють утворення лімфоцитів Th1 цитокінового профілю, які синтезують ІФН-γ та ІЛ-12. На ранньому етапі після народження контакт з інфекційним фактором шляхом посилення утворення цих цитокінів може гальмувати Th2 відповідь та призводити до відновлення рівноваги поміж цитокінами Th1/Th2 типу, що захищає від алергізації. Вплив факторів середовища (мікроорганізми, токсини, забруднення) на слизові оболонки призводить до вивільнення їх епітелієм алармінів, серед яких інтерлейкін 33, який активує розвиток Th2-залежного запального процесу. Деякі інфекції дихальних шляхів (напр. РСВ) можуть, однак, сприяти алергізації.

Патомеханізм IgE-залежної алергічної реакції

Мастоцити заходяться в усіх тканинах, переважно поблизу судин та нервових волокон, завдяки здатності зв’язувати IgE вони є основною ефекторною ланкою алергічної реакції I типу. Щоб відбулась активація клітини, алерген повинен з’єднати ≥2 сусідні молекули IgE на поверхні мастоцита (має відбутись т. зв. перехресне зв'язування FcεRI рецепторів), що призводить до передачі відповідного сигналу всередину клітини та вивільнення медіаторів алергії назовні. Розрізняють 3 групи цих речовин, а їх вивільнення має специфічну динаміку:

1) попередньо сформовані медіатори, що містяться в гранулах тучних клітин та вивільняються одразу після стимуляції: гістамін, гепарин, триптаза і хімаза, хемотаксичні фактори (ECF-A і NCF-A)

2) медіатори які синтезуються клітинами після стимуляції: цистеїнові лейкотрієни (LTC4), простагландини (PGD2), тромбоксани, PAF, аденозин і пероксидні вільні радикали

3) цитокіни (ФНП-α, ІЛ-4) і хемокіни, які утворюються та вивільняються дещо пізніше, тобто за проміжок часу від кількох до кільканадцяти годин після стимуляції.

Внаслідок вивільнення мастоцитами хемотаксичних факторів (еотаксин, RANTES, PAF) та факторів, стимулюючих дозрівання клітин-попередників в червоному кістковому мозку (ГМ-КСФ, ІЛ-3 i ІЛ-5) відбувається переміщення до місця реакції еозинофілів, які є центральними ефекторними клітинами при хронічному алергічному запаленні. Вони є джерелом реактивних форм кисню і лейкотрієнів (LTC4), які спричиняють запальні симптоми, а також сильно лужних катіонних білків із цитотоксичними властивостями (MBP, ECP, EPO, EDN). Еозинофіли також синтезують цитокіни та хемокіни із прозапальною дією (зокрема ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-16 і RANTES). Лімфоцити T-хелпери виконують контрольну функцію на етапі розвитку алергії (синтезу IgE), та протягом триваючого алергічного запалення. Th2-клітини є джерелом цитокінів, що відповідають за посилене утворення антитіл класу IgE, (ІЛ-4 i ІЛ-13), дозрівання еозинофілів (ІЛ-5, ІЛ-9), експресію на епітелії судин адгезивних молекул для базофілів та еозинофілів (ІЛ-4, ІЛ-13), розвиток мастоцитів (ІЛ-3, ІЛ-9) і гіперпродукцію слизу (ІЛ-4, ІЛ-9, ІЛ-13). Цитокіни Th2 профілю також синтезуються іншими клітинами алергічної запальної реакції: базофілами, мастоцитами, еозинофілами та дендритними клітинами. Важливу роль в патогенезі хронічного алергічного запалення також відіграють клітини Th17, які синтезують цитокіни, пов'язані із формуванням нейтрофільної інфільтрації, характерної для деяких форм астми. Нещодавно відкрита група клітин, що утворюють цитокіни Th2 профілю, є неспецифічними лімфоїдними клітинами (innate lymphoid cells — ILC), що можуть активуватись інфекційними факторами.

Динаміка IgE-залежної алергічної реакції

1. Рання фаза реакції негайного типу

Симптоми алергічної реакції I типу розвиваються одразу після контакту із алергеном та є прямим наслідком вивільнення медіаторів із мастоцитів. Протягом цього періоду переважає судинний ефект медіаторів, у вигляді дилатації капілярних та артеріальних судин, що у випадку напр. алергії на пеніцилін призводить до зниження артеріального тиску та виникнення симптомів анафілактичного шоку. Вплив медіаторів на венозні судини малого діаметру (венули) призводить до підвищення їх проникності для білків плазми; відбувається переміщення білка в позасудинний простір та набряк тканин, що клінічно може проявлятись напр. набряком гортані або кропив’янкою шкіри. Медіатори, що виділяються під час реакції в бронхах, викликають спазм гладких м'язів бронхів і таким чином ініціюють астматичний приступ, а в слизовій оболонці носової порожнини викликають посилену секрецію слизових залоз, яка проявляється ринітом.

2. Пізня фаза алергічної реакції

Клінічні симптоми реакції негайного типу зазвичай зникають через кільканадцять хвилин, але реакція продовжується у вигляді т. зв. пізньої фази, у вигляді рецидиву симптомів, які досягають максимальної вираженості між 6-ю та 12-ю год після експозиції. Пізня фаза є наслідком дегрануляції мастоцитів у ранній фазі реакції негайного типу, яка призводить до вивільнення медіаторів і цитокінів з хемотаксичними властивостями (NCF, ECF-A, PAF, LTB4, ІЛ-5, RANTES, MIP-1α). Вони викликають міграцію до місця реакції інших запальних клітин: еозинофілів, нейтрофілів, базофілів та мононуклеарних клітин. Внаслідок не вивчених до кінця механізмів, через кілька годин клітини, що перемістились в місце реакції, активуються та вивільняють медіатори, відповідальні за симптоми пізньої фази алергічної реакції. В місці реакції також визначаються лімфоцити T-хелпери, які можуть бути джерелом цитокінів, модулюючих активацію запальних клітин (еозинофілів, мастоцитів і базофілів).

3. Хронічна алергічна хвороба

Тривала або рецидивуюча експозиція до алергену призводить до розвитку хронічного алергічного запального процесу, що порушує функцію ураженого органу. Гістопатологічна картина хронічної алергічної запальної реакції наближена до клінічної картини пізньої фази алергічної реакції, хоча може відрізнятись в залежності від ураженого органу. Типовими клітинами для алергічного запального процесу дихальної системи вважаються еозинофіли, базофіли, а також мононуклеарні клітини. Критичну роль в підтриманні хронічної алергічної реакції відіграють субпопуляції T-лімфоцитів хелперів, не тільки Th2, а також Th9 і Th17, та регуляторні клітини, утворюючі численні цитокіни із прозапальною активністю. Нові повідомлення вказують на важливу роль клітин неспецифічної відповіді ILC (особливо ILC2, а також ILC1 і ILC3) в регуляції хронічного алергічного запального процесу. Хронічне атопічне захворювання може призводити до тривалого незворотного порушення функції ураженого органу, напр. ремоделювання бронхіальної стінки при астмі, відповідального за прогресуюче та незворотне порушення вентиляційної функції легень.

Атопічна алергія як системне захворювання

Хоча симптоми атопічної алергії можуть проявлятися з боку одного органу, однак найчастіше спостерігаються поліорганні симптоми. У деяких хворих спостерігається еволюція органних проявів алергії: зникнення одних та поява інших нових симптомів. Такий класичний „атопічний марш” зазвичай починається симптомами атопічної екземи та харчової алергії в грудному віці. Ці симптоми зникають у віці ≈3–5-ти р., а з часом з'являються симптоми зі сторони дихальної системи: алергічний риніт або астма; інколи усі ці симптоми виникають одночасно. Органна алергічна реакція призводить до підвищення кількості клітин-попередників базофілів і еозинофілів (клітини CD34+, які містять FcεRI рецептори і IL-5R) в червоному кістковому мозку та периферичній крові. Як наслідок, алергічна реакція, що відбувається в одному органі (напр. слизовій оболонці носа) стає джерелом сигналів (гемопоетичних факторів), які стимулюють червоний кістковий мозок до утворення попередників запальних клітин. Ці клітини-попередники, що потрапили в кровообіг, потрапляють до місця, де відбувається алергічна реакція, та спрямовуються туди хемотаксичними факторами і місцевою експресією судинних адгезивних молекул, та підтримують триваючу запальну реакцію. Циркулюючі клітини-попередники також можуть потрапляти в інші органи, де у випадку сприятливих факторів (напр. запального процесу, який призводить до локальної експресії адгезивних молекул та вивільнення хемотаксичних факторів) можуть затримуватись, викликаючи розвиток алергічної інфільтрації. Таким чином, як в патогенетичному так і в діагностично-терапевтичному аспектах, атопічні алергії слід розглядати як одне загальносистемне явище — атопічну алергію.