Гіперчутливість до лікарських засобів

лат. hypersensibilitas ad medicamenta

англ. drug hypersensitivity

Історична довідка
1902 – перший опис реакції гіперчутливості до ацетилсаліцилової кислоти (Гіршберг) 1917 – відкриття гаптенів (Ландштейнер і Лампл) 1924 – перший опис гіперчутливості до рентгенконтрастної речовини (Брукс) 1956 – перший опис токсичного епідермального некролізу (Лаєлла) 1975 – відкриття механізму гіперчутливості до ацетилсаліцилової кислоти та НПЗП – теорія простагландинів (Щеклік)

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Побічна дія лікарського засобу – це будь-яка несприятлива та ненавмисна реакція на лікарський засіб, що виникає після його введення в рекомендованій дозі людям з профілактичною, діагностичною або терапевтичною метою.

Побічна дія лікарського засобу може бути:

1) передбачувана – результат відомих фармакологічних властивостей, найчастіше залежить від дози і спостерігається у більшості осіб, які приймають ЛЗ (т. зв. тип А, напр. побічні ефекти або передозування ЛЗ, а також взаємодія з іншими речовинами); ці реакції становлять 80-85 % побічних реакцій на ЛЗ

2) непередбачувана – не залежить від фармакологічних властивостей і зазвичай також від дози, спостерігається лише у сприйнятливих осіб (т. зв. тип В або гіперчутливість до ЛЗ).

Гіперчутливість до лікарського засобу може бути:

1) алергічна – за участю імунологічних механізмів (IgE-залежна або IgE-незалежна, напр. за участю Т-лімфоцитів), становить 6-10 % побічних реакцій

2) неалергічна – відома раніше як ідіосинкразія або непереносимість лікарського засобу.

Цей розділ описує алергічні та неалергічні реакції гіперчутливості до лікарських засобів, зосереджуючись на встановленні механізму гіперчутливості, яке є необхідним для належного лікування.

епідеміологіявгору

Побічні дії ЛЗ спостерігаються у 10-20 % госпіталізованих осіб та в ≈7 % загальної популяції. Алергія на ЛЗ (імунна гіперчутливість) становить 6-10 % усіх побічних реакцій. За підрахунками ≈6 % усіх госпіталізацій спричинені побічною дією ЛЗ. В останні роки спостерігається збільшення частоти виникнення анафілактичних реакцій на ЛЗ та летальних наслідків, спричинених цими реакціями. Причинами цього є поліпрагмазія та введення нових груп ЛЗ, часто білкової структури (т. зв. біологічні препарати).

етіологія та патогенезвгору

Реакції гіперчутливості спостерігали після застосування майже всіх відомих ЛЗ, хоча деякі з них викликають їх частіше (див. Клінічна картина та Особливі ситуації).

До факторів ризику належать:

1) висока молекулярна маса ЛЗ

2) шлях введення та тривалість експозиції ЛЗ – частіше ЛЗ для місцевого (наносяться на шкіру) та парентерально застосування, а також ЛЗ, що вводяться багаторазово, з перервами між наступними введеннями

3) генетичні фактори, напр. генетичні поліморфізми, що впливають на метаболізм ЛЗ (напр. поліморфізм печінкової N-ацетилтрансферази), наявність антигену HLA-B*5701 (більша ймовірність реакцій гіперчутливості до абакавіру), HLA-B*1502, HLA-A*3101 (асоційовані з реакціями гіперчутливості до карбамазепіну), HLA-B*5801 (більша ймовірність виникнення реакцій гіперчутливості до алопуринолу), HLA-DRA rs7192 та rs8084 (асоційовані з реакціями гіперчутливості до пеніциліну та амоксициліну), HLA-DRB1*11:01 (асоційований з індукованою статинами аутоімунною міопатією), HLA-DQB1 (асоційований з агранулоцитозом, індукованим клозапіном), HLA-B*57:01 (асоційований з ураженням печінки, індукованим флуклоксациліном), HLA-DRB1*15:01 (асоційований з ураженням печінки, індукованим лумірококсибом та амоксициліном з клавулановою кислотою), HLA-B*38:02 та HLA-DRB1*08:03 (асоційовані з агранулоцитозом, індукованим антитиреоїдними ЛЗ).

Атопія зазвичай не є фактором ризику виникнення побічних реакцій лікарських засобів (за винятком гіперчутливості до НПЗП), але реакції гіперчутливості у пацієнтів з атопією можуть мати тяжчий перебіг.

4) супутня вірусна інфекція – напр. ВЕБ, ЦМВ, HBV, HCV або ВІЛ.

Механізми гіперчутливості до ЛЗ різноманітні. Алергічні реакції можуть спричинити безпосередньо високомолекулярні речовини (напр. інсулін або рекомбіновані протеїни) та опосередковано (у поєднанні з більшою молекулою білка) низькомолекулярні ЛЗ (<1000 Да), т. зв. гаптени. Нечисленні ЛЗ (напр. пеніцилін) у незмінному вигляді проявляють хімічну реактивність, тоді як інші зв’язуються з білками лише у формі метаболітів. ЛЗ можуть викликати всі типи імунних реакцій за Джеллом і Кумбсом (табл. VIII.D-1 та розд. VIII.A), але часто симптомокомплекси можна пояснити лише участю кількох різних механізмів.

Неімунна гіперчутливість може бути результатом зокрема прямого вивільнення медіаторів з мастоцитів та базофілів (напр. рентгенконтрастні речовини або опіоїди), інгібування циклооксигенази-1 та підвищеного синтезу лейкотрієнів (напр. ацетилсаліцилова кислота [АСК] та інші НПЗП) або підвищення концентрації брадикініну в плазмі крові (напр. інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту [ІАПФ]).

Нові біологічні ЛЗ з групи інгібіторів контрольної точки є причиною аутоімунних реакції навіть у 50 % пацієнтів, які приймають ці ЛЗ. Механізм розвитку аутоімунізації полягає у блокуванні шляхів, які інгібують активацію лімфоцитів, шляхом блокування сигнального шляху CTLA4 (напр. іпілімумаб) та PD-1/PD-L1 (напр. пембролізумаб).

клінічна картинавгору

1. Системні реакції

1) анафілаксія

2) сироваткова хвороба

3) медикаментозна гіпертермія (підвищення температури тіла є єдиною побічною дією і зазвичай зникає після припинення прийому ЛЗ)

4) васкуліт

5) медикаментозний вовчак

6) синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, синдром медикаментозної гіперчутливості з еозинофілією та системними симптомами (DRESS; син. синдром гіперчутливості, індукований ЛЗ – DIHS), гострий генералізований екзантематозний пустульоз (AGEP).

2. Органні реакції

1) ураження шкіри – кропив'янка, макулопапульозний висип, фіксована еритема, мультиформна еритема, контактний дерматит

2) симптоми з боку системи кровотворення

а) гемолітична анемія

б) гранулоцитопенія – частота зустрічальності 3-12/млн, виникає внаслідок алергії на ЛЗ (найчастіше похідні піразолону, індометацин, парацетамол і фенацетин, пеніцилін G та напівсинтетичні пеніциліни) або токсичної дії ЛЗ на кістковий мозок (напр. азатіоприн, хлорпромазин та інші похідні фенотіазину, клозапін, антитиреоїдні ЛЗ та хлорамфенікол); імунне руйнування нейтрофілів периферичної крові відбувається протягом декількох хвилин після повторного введення ЛЗ

в) медикаментозна або гепарин-індукована імунна тромбоцитопенія

3) нефрит

а) вторинний гломерулонефрит: швидкопрогресуючий, мембранозний або субмікроскопічний

б) інтерстиціальний

4) пошкодження печінки

5) риніт

6) респіраторні симптоми (розд. II.C.8 та розд. II.Ł)

7) міокардит.

До найтяжчих форм гіперчутливості до ЛЗ належать системні реакції: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона та анафілактичний шок.

Класифікація за часом появи симптомів:

1) негайні реакції – зазвичай IgE-залежні, виникають протягом 1-6 год після введення ЛЗ (зазвичай протягом першої години). Найпоширенішими є ізольовані симптоми, такі як кропив'янка, ангіоневротичний набряк, кон'юнктивіт, риніт, бронхоспазм, симптоми зі сторони ШКТ (нудота, блювання, діарея, біль в животі) або системні симптоми у вигляді анафілаксії , включаючи анафілактичний шок.

2) сповільнені реакції – часто із залученням Т-лімфоцитів (сповільнений тип алергічної реакції), симптоми можуть виникнути через годину після введення ЛЗ, але зазвичай виникають через кілька днів. Найбільш поширеними симптомами є: сповільнена кропив’янка, макулопапульозний висип, фіксовані медикаментозно індуковані висипання, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, синдром гіперчутливості, індукований ЛЗ, гострий генералізований екзантематозний пустульоз. Окрім уражень шкіри можуть уражатися внутрішні органи (при синдромі гіперчутливості, індукованого лікарськими засобами, або ізольовано) у формі напр. гепатиту, ниркової недостатності, анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії.

діагностикавгору

Діагностична тактика

Алгоритм діагностичної тактики – рис. VIII.D-1.

Навіть у ⅔ пацієнтів, які повідомляють про алергію на ЛЗ, насправді її не мають. Найбільш корисним при діагностиці реакцій гіперчутливості до ЛЗ є ретельно зібраний анамнез, який включає інформацію про:

1) детальний перебіг алергічної реакції та час від прийому підозрюваного ЛЗ до виникнення перших симптомів

2) поточні ЛЗ та нещодавно прийняті ЛЗ, час початку та припинення їх прийому, зміни доз та причини їх прийому

3) часову послідовність між введенням ЛЗ та появою симптомів

4) посилення та зникнення симптомів алергічної реакції та їх тривалість

5) застосоване лікування реакції гіперчутливості та його ефективність

6) індивідуальні фактори ризику.

Для первинної оцінки пацієнта після перенесеної реакції гіперчутливості до ЛЗ корисними є анкети (напр. анкета, розроблена EAACI/ENDA – рис. VIII.D-2) для полегшення збору анамнезу.

Необхідним є ретельне об’єктивне обстеження, оскільки медикаментозні реакції можуть охоплювати будь-який орган. Вибір допоміжних досліджень залежить від клінічної картини та ЛЗ, підозрюваного у спричиненні реакції гіперчутливості.

Допоміжне дослідження може бути проведене, щоб підтвердити, що реакція гіперчутливості до лікарського засобу або його метаболітів є результатом специфічної імунної відповіді у даного пацієнта.

В осіб, які не повідомляють про медикаментозні реакції в анамнезі, не рекомендується проведення діагностики для виявлення гіперчутливості до лікарських засобів, особливо в осіб, яких готують до оперативних втручань.

Допоміжні дослідження

1. Прик-тести та внутрішньошкірні тести (розд. VIII.B.2.1)

Корисні при діагностиці негайної IgE-залежної реакції гіперчутливості (алергії). Використовуються для виявлення алергії на високомолекулярні білки та низькомолекулярні сполуки, особливо пеніцилін, а також міорелаксанти, солі платини, інсулін, протамін, гепарин, стрептокіназу та хімопапаїн. Позитивний результат завжди слід інтерпретувати в контексті клінічної картини. Їх слід проводити не раніше ніж через місяць від моменту виникнення реакції гіперчутливості до ЛЗ.

2. Визначення специфічних IgE в сироватці крові (розд. VIII.B.1.1)

Має обмежену корисність через низьку прогностичну цінність позитивних та негативних результатів. Доступні набори для визначення специфічних IgE до пеніциліну (пеніциліновий залишок), амоксициліну, ампіциліну, цефаклору, тетрацикліну, еритроміцину, офлоксацину, людського інсуліну, хімопапаїну, деяких міорелаксантів (суксепаметоній), деяких місцевих анестетиків (мепівакаїн, артикаїн) , тіопенталу та протаміну.

Ні шкірні тести, ні визначення специфічних IgE in vitro не мають діагностичної цінності при медикаментозних реакціях, які перебігають за участю IgE-незалежних імунних механізмів (цитотоксичних, залежних від імунних комплексів або від клітинно-опосередкованих механізмів), а також при діагностиці неімунної гіперчутливості.

3. Шкірні патч-тести (розд. VIII.B.2.2)

Корисні при діагностиці контактної алергії на ЛЗ (напр. β-лактамні антибіотики, аміноглікозиди). Вони також використовуються для діагностики деяких реакцій сповільненого типу, таких як макулопапульозна екзантема, гострий генералізований екзантематозний пустульоз (AGEP) або фіксована еритема.

Недоліком патч-тестів з ЛЗ є відсутність стандартизації.

4. Тести активації клітин in vitro

1) тести активації базофілів – застосовуються при діагностиці негайних реакцій на ЛЗ. Вони базуються на цитометричній оцінці експресії маркерів активації, таких як CD63 або CD203c, на базофілах периферичної крові після стимуляції клітин досліджуваним ЛЗ. Використовуються здебільшого при діагностиці реакцій гіперчутливості I-го типу (алергія на міорелаксанти, антибіотики з групи пеніцилінів або піразолони), хоча вони не є стандартизованими. Не підтверджено користі цих тестів при діагностиці перехресних реакцій гіперчутливості до НПЗП.

2) тести проліферації лімфоцитів – застосовуються при діагностиці сповільнений реакцій до ЛЗ (гіперчутливість IV типу), таких як контактний дерматит, макулопапульозний висип, екзантематозний пустульоз або фіксована еритема. Вони полягають в оцінці проліферації (радіоізотопний, імуноферментний аналіз) або посилення активації (або зміні експресії маркерів CD69, CD25 або CD71 на клітинній поверхні) лімфоцитів з крові пацієнта після інкубації з ЛЗ, який підозрюється у спричиненні реакції. Однак ці тести не є стандартизованими при діагностиці гіперчутливості до ЛЗ.

5. Провокаційні проби з ЛЗ (розд. VIII.B.3.2)

Незважаючи на багато обмежень, вони вважаються «золотим стандартом» при діагностиці гіперчутливості до ЛЗ. Однак їх виконання показане у випадку, якщо безпечніші діагностичні методи не дозволяють встановити діагноз, а ризик для пацієнта, пов’язаний з не встановленням достовірного діагнозу гіперчутливості до даного ЛЗ, перевищує ризик, пов’язаний із провокаційним пробою. Їх проводять, як з метою підтвердження/виключення гіперчутливості до даного ЛЗ, так і для пошуку безпечного альтернативного ЛЗ. Провокаційні проби слід проводити з використанням плацебо, щоб виключити неспецифічні та психогенні реакції. Вони використовуються для діагностики гіперчутливості до НПЗП, місцевих анестетиків, β-лактамних антибіотиків та інших, якщо результати шкірних тестів є негативними. Протипоказання – розд. VIII.B.3.2.

Діагностичні критерії

Щоб підтвердити імунну природу побічної дії ЛЗ, необхідно:

1) виявити імунну відповіді на ЛЗ або його метаболіти

2) продемонструвати, що ця відповідь пов’язана з імунопатологічними наслідками у даного пацієнта.

У разі неалергічної гіперчутливості тяжко підтвердити механізм реакції у більшості пацієнтів, а діагностика ґрунтується на анамнезі, можливо доповненому провокаційною пробою з ЛЗ.

лікуваннявгору

1. Негайне припинення прийому підозрюваного ЛЗ

Подальша тактика дій залежить від клінічної картини; напр. тяжкі анафілактичні реакції вимагають негайного лікування (розд. VIII.C), а у випадку легких реакцій може бути достатньо відміни ЛЗ.

Особа, в якої виникла реакція гіперчутливості до ЛЗ, більше не повинна його приймати. Однак, якщо це неможливо (не існує більш безпечної альтернативи і особа повинна приймати ЛЗ), то в залежності від характеру перенесеної реакції, можуть бути розглянуті нижченаведені варіанти.

2. Десенсибілізація

Ефективна у випадку речовин, які викликають IgE-залежні реакції. Пацієнтам вводять алергенну речовину у зростаючих дозах через короткі проміжки часу, щоб послабити реакційну здатність ефекторних клітин. Наприклад, початкова десенсибілізуюча доза пеніциліну зазвичай у 100-1000 разів менша за концентрацію ЛЗ, що дає позитивний шкірний тест. Наступні, зростаючі дози вводять з інтервалом 15-30 хвилин, аж до досягнення терапевтичної дози. У більшості випадків десенсибілізація триває 4-5 годин. При десенсибілізації пероральним шляхом ризик виникнення анафілактичної реакції може бути нижчим, ніж при парентеральному введенні. Десенсибілізацію можна проводити лише в лікарняних умовах, маючи під рукою реанімаційне обладнання на випадок виникнення тяжкої анафілактичної реакції. Розроблено протоколи десенсибілізації для різних лікарських засобів (напр. пеніциліну, кількох інших β-лактамних антибіотиків та інсуліну), однак, навіть якщо такого встановленого протоколу немає, а хворий повинен приймати ЛЗ, обґрунтованою є спроба десенсибілізації.

3. Розвиток толерантності до ЛЗ

Застосовується для розвитку толерантності до ЛЗ, що викликає IgE-незалежні реакції гіперчутливості (напр. АСК та інші НПЗП, парааміносаліцилова кислота, ізоніазид, ко-тримоксазол, пентамідин, дапсон, алопуринол, сульфасалазин, дифенілгідантоїн або пеніциламін). Проба полягає у введенні ЛЗ з поступовим збільшенням доз через рівні проміжки часу, починаючи з низької дози, аж до досягнення терапевтичної дози. Залежно від протоколу, інтервали між послідовними збільшеннями доз варіюються – від декількох годин до декількох тижнів.

4. Застосування ЛЗ, що пригнічують реакції гіперчутливості

Застосування ГК п/о або в/в (напр. 40 мг преднізону за 12 та за 2 години перед введення ЛЗ, що викликає реакцію гіперчутливості), антигістамінних ЛЗ або сальбутамолу знижує ризик виникнення реакції гіперчутливості після прийому речовини, яка викликала таку реакцію в минулому (напр. рентгенконтрастної речовини).

5. Пошук альтернативного ЛЗ

Тестування альтернативних ЛЗ повинно проводитися у формі провокаційної проби.

профілактикавгору

1. Ретельний анамнез для виявлення окремих факторів ризику та отримання інформації щодо перенесених медикаментозних реакцій (слід уважно ознайомитись зі всією медичною документацію пацієнта).

2. Уникання ЛЗ, що викликають перехресні реакції.

3. Обережне використання ЛЗ, які часто викликають побічні реакції гіперчутливості (напр. антибіотики).

4. Якщо можливо, введення ЛЗ п/о, а не парентерально або місцево.

5. Кожен пацієнт повинен отримати письмову інформацію про ЛЗ, що викликає реакцію гіперчутливості, ЛЗ, які можуть перехресно реагувати з ним, та про доступні альтернативні ЛЗ.

особливі ситуаціївгору

β-лактамні антибіотики

Див. розд. XI.C. Близько 10 % загальної популяції повідомляють про реакції гіперчутливості до цієї групи антибіотиків в анамнезі, але 80-90 % з них мають негативні результати діагностичних досліджень і добре переносять ці ЛЗ. Застосування інших груп антибіотиків у пацієнтів із ярликом гіперчутливості до β-лактаму без підтвердження цього діагнозу, асоціюється з такими побічними ефектами, як неефективність лікування, частіші побічні симптоми, виникнення резистентних до ЛЗ штамів бактерій та збільшення витрат на лікування. Найпоширенішим антибіотиком, що викликає алергічні реакції, є амоксицилін з огляду на його широке застосування. Найбільш поширеною формою гіперчутливості до пеніциліну є IgE-незалежні реакції (напр. макулопапульозна екзантема), рідше спостерігаються IgE-залежні реакції та інші IgE-незалежні реакції, такі як сповільнена кропив'янка, фіксована еритема, гострий генералізований екзантематозний пустульоз (AGEP), синдром медикаментозної гіперчутливості з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), синдром Стівенса-Джонсона, а також токсичний епідермальний некроліз (TEN).

Діагностика: анамнез має основне значення. Клінічно значущу IgE-залежну алергію на β-лактами можна підтвердити або виключити за допомогою прик-тестів та внутрішньошкірних тестів із великою детермінантою (PPL [бензилпеніціллоіл-полі-L-лізин], BP-OL [бензилпеніціллоіл-окта-L-лізин]), бензилпеніциліном (кристалічний пеніцилін, пеніцилін G), малою детермінантою (MD [бензилпеніціллоат]), амінопеніциліном (напр. амоксицилін), а також будь-яким іншим β-лактамним антибіотиком, який підозрюється у спричиненні алергічної реакції. Якщо комерційні реагенти (PPL, MD) недоступні, можна використовувати форми ЛЗ для парентерального застосування. Прогностична цінність негативного результату по відношенню до анафілактичних реакцій становить 97-99 %, а для позитивного результату ≈50 %. В особи з позитивним анамнезом, у разі негативного результату внутрішньошкірних тестів, ризик анафілактичної реакції після введення пеніциліну такий же, як і серед загальної популяції (≈4 %). При діагностиці реакцій з іншим імунним механізмом (IgE-незалежним) корисними є патч-тести та внутрішньошкірні тести із пізньою інтерпретацією (чутливість тестів варіюється і залежить від форми гіперчутливості). Не рекомендується проводити шкірні тести з використанням інших β-лактамів, окрім пеніциліну. Позитивні результати досліджень, що виявляють специфічні IgE у сироватці крові, можуть свідчити про алергію на β-лактами, тоді як негативні результати її не виключають (низька чутливість).

Якщо результати шкірних тестів та визначень специфічних IgE є негативними, а клінічна картина вказує на гіперчутливість, слід провести пероральну провокаційну пробу, найчастіше з амоксициліном (оптимально методом сліпої плацебо-контрольованої проби). Протипоказання до провокаційних проб з ЛЗ – розд. VIII.B.3.2.

Профілактика: у випадку підтвердженої алергії на β-лактами необхідно порекомендувати уникати ЛЗ, що викликав симптоми. Перехресні реакції між пеніцилінами та цефалоспоринами зустрічаються рідко і стосуються переважно цефалоспоринів І та ІІ покоління – зазвичай спостерігаються легкі ураження шкіри. Азтреонам перехресно не реагує з іншими β-лактамними антибіотиками, за винятком цефтазидиму, карбапенеми рідко перехресно реагують з пеніциліном.

Якщо результати шкірного тесту та пероральної проби з амоксициліном є негативними, можна застосовувати антибіотики з групи пеніцилінів. Якщо результати шкірного тесту та пероральної проби з амоксициліном є позитивними, слід уникати застосування пеніцилінів. В особи з алергією на окремий β-лактамний антибіотик, існує можливість знайти альтернативний антибіотик із цієї групи після проведення відповідної діагностики (зазвичай шкірні тести та провокаційні проби). У пацієнтів з легкими сповільненими реакціями на β-лактами, якщо наявні показання та неможливо провести діагностику, можна розглянути доцільність введення під пильним наглядом повної дози β-лактамного антибіотика з іншою хімічною структурою.

У випадку абсолютної необхідності (порятунок життя) використання β-лактамного антибіотика в особи з високим ризиком алергічної реакції або з підтвердженою алергією на антибіотики з цієї групи необхідно застосовувати відповідні протоколи десенсибілізації.

Інші антибіотики та хіміотерапевтичні ЛЗ

Алергічні реакції на не-β-лактамні антибіотики спостерігаються з частотою 1-3 %. Будь-який не-β-лактамний антибіотик може викликати негайну реакцію гіперчутливості (IgE-залежну або IgE-незалежну), але вони спостерігаються значно рідше, ніж після прийому β-лактамних антибіотиків.

Клінічна картина:

1) ко-тримоксазол найчастіше викликає генералізований макулопапульозний висип, гарячку, а також рідко токсичний епідермальний некроліз. Алергічні реакції на ко-тримоксазол частіше зустрічаються у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, ніж у здоровій популяції. Не виявлено перехресних реакцій між антибіотиками з групи сульфаніламідів та іншими сульфаніламідами.

2) ванкоміцин рідко викликає IgE-залежні реакції гіперчутливості, але у >50 % хворих після прийому ванкоміцину виникають: свербіж шкіри, еритематозні висипання на обличчі, шиї та верхній частині тулуба, рідше, зниження артеріального тиску. Ця реакція, відома як синдром «червоної людини», викликана неспецифічним вивільненням гістаміну, залежним від швидкості введення ЛЗ. Ризик виникнення цієї реакції можна знизити: вводячи антибіотик інфузійно протягом ≥ 1 години, застосовуючи швидкі інфузії з нижчими дозами або вводячи антигістамінні ЛЗ перед початком інфузії ванкоміцину.

3) аміноглікозиди рідко викликають алергічні реакції, крім IgE-залежних реакцій також можуть викликати контактну алергію (напр. на неоміцин, що застосовується місцево)

4) фторхінолони – третя за частотою зустрічальності причина реакцій гіперчутливості до ЛЗ після НПЗП та β-лактамних антибіотиків. Найчастіше реакції гіперчутливості викликають моксифлоксацин, ципрофлоксацин та левофлоксацин. Фторхінолони можуть викликати IgE-незалежні негайні реакції, такі як кропив'янка, ангіоневротичний набряк та анафілаксія; рідше є причиною сповільнених реакцій у вигляді фіксованої еритеми, макулопапульозної екзантеми, а також синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу. Ураження шкіри спостерігаються у ≈2 % хворих лікованих фторхінолонами. Дослідження in vitro вказують на високий ризик перехресних реакцій між різними ЛЗ цієї групи.

5) кліндаміцин – найчастіше викликає уповільнену макулопапульозну висипку (з’являється через 7-10 днів після початку прийому ЛЗ), рідше є причиною анафілактичного шоку, кропив’янки, ангіоневротичного набряку, синдрому Стівенса-Джонсона, DRESS або AGEP

6) макроліди рідко викликають алергічні реакції (у 0,4-3 % пацієнтів, які приймають макроліди). Вони можуть викликати як негайні реакції (напр. кропив'янку, ангіоневротичний набряк), так і сповільнені реакції (макулопапульозна висипка, фіксована еритема, контактний дерматит, токсичний епідермальний некроліз).

Діагноз: немає підтверджених діагностичних досліджень in vivo або in vitro, які стосуються не-β-лактамних антибіотиків.

Профілактика: якщо у хворого, в якого виникла IgE-залежна реакція на не-β-лактамний антибіотик, існує ургентна потреба застосування даного антибіотика та він не може бути замінений на інший, можна спробувати виконати специфічну десенсибілізацію.Натомість якщо використання даного ЛЗ не є ургентним, а з анамнезу відомо, що пацієнт переніс IgE-незалежну реакцію, то загалом, зберігаючи обережність, можна провести провокаційну пробу із збільшенням дози ЛЗ.

Нестероїдні протизапальні препарати

На даний момент вирізняють 5 основних типів гіперчутливості до НПЗП, які раніше ототожнювали з гіперчутливістю до АСК (яка є лише одним із НПЗП). Найпоширенішими є:

1) бронхоспастична форма – спостерігається лише в осіб, які хворіють на астму, часто супроводжується синуситом, а також тяжким ринітом та поліпами носа (т. зв. аспіринова тріада – розд. II.C.8). АСК та НПЗП посилюють респіраторні симптоми у 5-10 % хворих на астму та в ≈30 % хворих на астму із супутніми поліпами носа. За підрахунками в Польщі навіть до 5 % загальної популяції скаржаться на задишку після прийому НПЗП.

2) уртикарна форма – ≈30 % пацієнтів із хронічною ідіопатичною кропив'янкою не переносять АСК та НПЗП

3) уртикарно-набрякові та анафілактичні реакції – виникають протягом декількох хвилин після прийому ЛЗ.

Перші дві форми (бронхоспастична та уртикарна) є результатом інгібування циклооксигенази 1 (ЦОГ-1) у сприйнятливої особи та викликають перехресні реакції – особи, в яких виникають симптоми після прийому одного НПЗП, можуть також реагувати на інші ЛЗ цієї групи. Третя форма є IgE-залежною за своєю природою і зазвичай стосується окремого ЛЗ або хімічної групи ЛЗ (напр. піразолони).

Діагностика: гіперчутливість до АСК та НПЗП зазвичай можна діагностувати на основі анамнезу. Якщо анамнез невідомий, можна провести пероральні (підозра на кропив'янку або бронхоспазм після прийому НПЗП) або інгаляційні (підозра на бронхоспазм після НПЗЗ) провокаційні проби (розд. VIII.B.3.2.1). Негативний результат пероральної провокаційної проби дозволяє виключити гіперчутливість до АСК та інших НПЗП.

Профілактика: тактика дій полягає в униканні ініціюючого ЛЗ та ЛЗ, які можуть викликати перехресні реакції. В осіб, які потребують використання НПЗП, слід вибрати альтернативний ЛЗ. ЛЗ з незначним інгібуючим впливом на ЦОГ-1 (напр. парацетамол у дозі 1000 мг, неацетильовані саліцилати, селективні інгібітори ЦОГ-2) добре переносяться при перехресних формах гіперчутливості (бронхоспастичній та уртикарно-набрякові). При анафілактичній формі слід вибрати ЛЗ з іншою хімічною структурою. Рекомендується проведення проби на переносимість альтернативного ЛЗ під наглядом лікаря. Індукція переносимості у пацієнтів з астмою, які не переносять АСК, може бути показана, якщо з терапевтичних причин у пацієнта необхідне застосування АСК (напр. ішемічна хвороба серця) чи іншого НПЗП або якщо, незважаючи на відповідне лікування, астма погано контролюється. Формування переносимості в осіб, у яких спостерігалася системна реакція на АСК, повинно проводитися в спеціалізованому центрі з доступом до відділення інтенсивної терапії.

Похідні піразолону

Більшість реакцій на похідні піразолону є алергічними (уртикарно-набрякова або анафілактична форма гіперчутливості до НПЗП), хоча завдяки своїй здатності інгібувати циклооксигенази піразолони також викликають перехресні реакції. Тяжкі реакції гіперчутливості після прийому знеболюючих та протизапальних ЛЗ, які є похідними піразолону – напр. амінофеназону, норамінофеназону (метамізолу), пропіфеназону – є поширеним явищем, тому ці ЛЗ на даний момент не застосовуються у багатьох країнах. Крім тяжких негайних реакцій гіперчутливості, піразолони також викликають сповільнені реакції у вигляді еритеми, макулопапульозної екзантеми, фіксуючої еритеми та синдрому Стівенса-Джонсона. Також спостерігалися медикаментозна гарячка та агранулоцитоз. Пацієнти з IgE-залежною алергією на піразолони зазвичай добре переносять інші НПЗП (див. вище). Диференціація IgE-залежної алергії та неімунної гіперчутливості, асоційованої з інгібуванням ЦОГ, має основне значення для хворих, які повинні постійно використовувати НПЗП, напр. з приводу ревматичних захворювань. Проводяться шкірні прик-тести, а у випадку негативного результату, також внутрішньошкірні тести, щоб підтвердити IgE-залежну алергію, та провокаційна проба з АСК (Глава VIII.B.3.2.1). Пацієнти з негативними результатами проби з АСК можуть безпечно використовувати НПЗЗ, крім похідних піразолону.

Місцеві анестетики

Винятково рідко викликають IgE-залежні реакції. Більшість побічних реакцій на місцеві анестетики мають неалергічний характер – це рефлекторні зомління, тривожні, токсичні реакції або реакції після одночасного введення адреналіну (тахікардія, неспокій, запаморочення, блідість шкірних покривів або слабкість). Рідкісною причиною алергічної реакції може бути метилпарабен (консервант). Токсичний вплив місцевих анестетиків на центральну нервову систему може проявлятися у вигляді запаморочення, нудоти або судом. Дуже рідко спостерігається кропив'янка, ангіоневротичний набряк або анафілактичний шок. Контактний дерматит зустрічається рідко, зазвичай у медичних працівників, які професійно піддаються впливу цих ЛЗ.

Розрізняють 2 групи місцевих анестетиків: складні ефіри бензойної кислоти (напр. прокаїн та бензокаїн) та аміди (напр. лідокаїн та мепівакаїн). Ефіри бензойної кислоти перехресно реагують всередині групи, але не з амідними ЛЗ. Можна провести провокаційну пробу зі збільшенням концентрації ЛЗ, який стоматолог має намір використати для знеболення (рис. VIII.D-3). Тестова речовина не повинна містити адреналіну та інших добавок, таких як парабени або бісульфіти. Якщо результат проби є негативним, можна безпечно використовувати ЛЗ.

Контактна алергія на місцеві анестетики підтверджується за допомогою патч-тестів.

ЛЗ та інші речовини, що використовуються під час оперативних втручань

До речовин на які найчастіше виникає алергічна реакція у періопераційному періоді належать: міорелаксанти, антибіотики, латекс, хлоргексидин, опіоїди, НПЗП, ЛЗ, які застосовуються для введення пацієнта в загальну анестезію, колоїди та сугаммадекс. Більшість клінічних форм – це анафілаксія різної інтенсивності (зустрічається з частотою від 1/353 до 1/18 600 процедур); інші прояви, включаючи поодинокі шкірні симптоми, зустрічаються рідше.

Діагностика гіперчутливості, яка виникає в періопераційний період, включає анамнез, аналіз наявної документації, а потім – залежно від підозрюваного патомеханізму реакції – шкірні тести та/або провокаційні проби, які слід проводити через 4-6 тижнів після виникнення реакції (оптимально через 1-4 місяці). У разі анафілаксії, яка виникла під час операції, необхідно через 1-3 год після події виконати забір крові, щоб визначити концентрацію триптази в сироватці, а потім зіставити результат з базовою концентрацією (отриманою ≥24 год після реакції).

Гепарин

Реакції гіперчутливості до нефракціонованого та низькомолекулярного гепарину зустрічаються рідко. До них належать: кропив’янка в місці ін’єкції, еозинофілія та анафілаксія, гепарин-індукована тромбоцитопенія – розд I.R.4.1.

Кров, компоненти крові та препарати крові

Гостра кропив'янка зустрічається в 1-3 % осіб, які отримують кров, компоненти крові або препарати крові, бронхоспазм або набряк гортані – у 0,1-0,2 %, а анафілактичний шок – у 0,002-0,005 % (частіше у людей з повним дефіцитом IgA). Немає діагностичних проб in vivo та in vitro для таких реакцій. У пацієнтів із повним дефіцитом IgA (розд. VI.I) можуть виникати специфічні IgE-антитіла до IgA та реагувати з IgA у компоненті перелитої крові або внутрішньовенних препаратах імуноглобуліну.

Хіміотерапевтичні препарати, що застосовуються в онкології

L-аспарагіназа, що вводиться в/в, спричиняє реакції гіперчутливості (найчастіше IgE-залежні) у >10 % пацієнтів (рідше при введенні ЛЗ в/м). Доксорубіцин, цисплатин та карбоплатин також часто викликають IgE-залежні алергічні реакції. Цисплатин і карбоплатин також можуть викликати анемію, ймовірно за допомогою цитотоксичних механізмів. Деякі реакції на ці ЛЗ або на фармакологічно неактивні компоненти парентеральних препаратів можуть бути результатом неімунної дегрануляції базофілів та мастоцитів. Блеоміцин викликає біль у суглобах, легеневі інфільтрати та гарячку, імовірно спричинені імунними комплексами. Метотрексат є найпоширенішою причиною нецитотоксичних реакцій в легенях (розд. II.Ł). У випадку гіперчутливості до таксанів та цисплатину можлива десенсибілізація. Інгібітори контрольної точки (напр. іпілімумаб, пембролізумаб) є причиною розвитку тяжких медикаментозних шкірних реакцій (токсичний епідермальний некроліз (синдром Лаєлла), DRESS), а також аутоімунізації та аутоімунних захворювань (напр. синдром Шегрена, артрит, міозит, медикаментозний вовчак). У деяких пацієнтів розвивається ендокринопатія та запальна реакція в шлунково-кишковому тракті. Ці реакції, які описуються як побічні реакції, асоційовані з імунною системою (англ. immune related adverse drug reaction – irAEs), спостерігаються навіть у 50 % хворих, які приймають ці ЛЗ, а у 6 % розвиваються тяжкі реакції.

Рентгенконтрастні речовини

Рентгенконтрастні речовини, що містять органічний йод, можуть бути іонними (гіперосмолярними) та неіонними (гіпоосмолярними). Частота легких негайних (≤1 год) реакцій становить 4-13 % після введення іонних та 0,7-3 % після введення неіонних речовин. Тяжкі негайні реакції також частіше спостерігаються після введення іонних речовин, ніж неіонних (0,1-0,4 % проти 0,02-0,04 %). Шкірні сповільнені реакції (від 1 год до 7 днів) зустрічаються з частотою 1-3 %. Кількість смертей внаслідок використання контрастної речовини становить ≈1:100 000 досліджень. У пацієнтів, які перенесли реакцію до контрастної речовини, ризик повторного виникнення при введенні тої самої речовини сягає 60 %. Особи, які перенесли реакцію гіперчутливості до рентгенконтрастної речовини, жінки та хворі на астму мають підвищений ризик виникнення реакції гіперчутливості. Ці реакції мають тяжчий перебіг у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями та у тих, хто приймає β-блокатор.

Етіологія та патогенез: реакції після введення рентгенконтрастної речовини можуть бути результатом безпосередньої дегрануляції мастоцитів та базофілів, спричиненої гіперосмолярністю розчину або хімічною структурою молекул контрастної речовини, а також IgE-залежною реакцією. Пізні шкірні симптоми найвірогідніше є результатом клітинної реакції.

Клінічна картина:

1) негайні реакції – кропив'янка (70 % реакцій) або анафілаксія

2) пізні шкірні реакції – макулопапульозний висип (50 % реакції), еритема, кропив'янка, ангіоневротичний набряк. Тяжкі, пізні, поліорганні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроліз, зустрічаються дуже рідко.

Діагностика: у випадку алергічної гіперчутливості негайного типу показані внутрішньошкірні тести. При сповільнених реакціях слід провести патч-тести та внутрішньошкірні тести із пізньою інтерпретацією. Не існує діагностичних тестів для виявлення неалергічної гіперчутливості.

Лікування: як при гострій кропив'янці (розд. VIII.H.1) або анафілактичній реакції (розд. VIII.C); лікування синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некролізу – розд. VIII.H.4.

Профілактика:

1) використання неіонних (гіпоосмолярних) контрастних речовин у пацієнтів із підвищеним ризиком виникнення або тяжчого перебігу реакції гіперчутливості

2) премедикація (напр. преднізон 40 мг або метилпреднізолон 32 мг п/о за 12 год і 2 год до запланованого використання контрастної речовини, а також антигістамінні ЛЗ, що блокують рецептори Н1 та Н2); значення премедикації невизначене, оскільки у частини пацієнтів, в яких раніше виникала реакція гіперчутливості, застосування премедикації не запобігає її виникненню знову. Оскільки більшість тяжких реакцій виникають протягом 1 години після введення контрастної речовини, спостереження за пацієнтами потягом цього часу здається показаним.

Опіоїди

Морфін, петидин, кодеїн та інші наркотичні анальгетики часто викликають реакції гіперчутливості, такі як кропив'янка та свербіж шкіри, рідко легкий бронхоспазм.

Шкірні тести з опіоїдами тяжко оцінити, оскільки опіоїди вивільняють гістамін з мастоцитів шкіри у всіх людей. Реакції на опіоїди можна полегшити попереднім введенням антигістамінного ЛЗ. Якщо пацієнт потребує знеболення, слід використати альтернативний ненаркотичний ЛЗ. Якщо застосування опіоїду є необхідним, рекомендується виконання провокаційної проби зі збільшенням дози ЛЗ аж до досягнення знеболюючого ефекту.

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту та блокатори рецепторів ангіотензину

Основними побічними ефектами ІАПФ є кашель та ангіоневротичний набряк. Ці ЛЗ викликають реакції гіперчутливості з неімунним механізмом (підвищення концентрації брадикініну). Ангіоневротичний набряк спостерігається у 0,1-0,7 % пацієнтів, які приймають ІАПФ, та у 0,13 % пацієнтів, лікованих блокаторами рецепторів ангіотензину (БРА). Тип реакції (кашель, ангіоневротичний набряк) не залежить від конкретного ІАПФ/БРА або дози і може виникнути в будь-який момент лікування, в тому числі після його завершення.

Біологічні речовини

Усі високомолекулярні речовини, отримані з природних джерел або технікою генетичної рекомбінації, можуть викликати реакцію гіперчутливості. Вони спостерігались після застосування інсуліну (особливо бичачого або свинячого), чужорідних сироваток, вакцин та протеїнів, отриманих технікою генетичної рекомбінації (напр. моноклональні антитіла або інтерферони).

Біологічні ЛЗ можуть викликати різні побічні реакції. Розрізняють 5 типів цих реакцій:

1) реакції α-типу – викликані введенням цитокінів або вивільненням цитокінів (анти-CD3)

2) реакції β-типу – алергічні реакції гіперчутливості; ризик виникнення цієї реакції залежить від того, наскільки дане антитіло є гуманізованим. Гуманізовані або людські антитіла мають нижчу імуногенність. У випадку деяких лікарських засобів, напр. інфліксимабу, алергію запобігає застосування антитіла разом з метотрексатом.

3) реакції γ-типу – синдроми імунного дисбалансу; деякі біологічні ЛЗ можуть спричиняти порушення імунітету (напр. антитіла проти LFA1 або інгібітори ФНП-α) або аутоімунні захворювання (медикаментозний вовчак, демієлінізуючі синдроми після застосування інгібіторів ФНП)

4) реакції δ-типу – реакції, що виникають внаслідок перехресної реактивності між пухлинними антигенами та здоровими тканинами (екзантематозний пустульоз та інші ураження, викликані ЛЗ, що знижують рШКФ – розд. X.E.6.6)

5) реакції ε-типу – неімунні реакції (напр. нервово-психічні симптоми, спричинені ІФН).

Допоміжні речовини

Вони є основою ЛЗ, виконують функцію консервації та стабілізації. Побічні реакції спостерігались після впливу: карміну, тартразину, рослинних камеді, тіомерсалу, формальдегіду, бензалконію хлориду, повідону, сульфітів, пропіленгліколю та ЛЗ для зовнішнього застосовуються.