Ангіоневротичний набряк

Ангіоневротичний набряк

лат. angioedema, oedema angioneuroticum

англ. angioedema, angioneurotic edema (AE)

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Ангіоневротичний набряк (АН) – це набряк підшкірної або підслизової клітковини, що виникає внаслідок розширення та збільшення проникності кровоносних судин, найчастіше чітко відмежований, асиметричний, типово локалізується в ділянках повік, червоної кайми губ, статевих органів та дистальних частин кінцівок, а також на слизовій оболонці верхніх дихальних шляхів та шлунково-кишкового тракту.

класифікаціявгору

Див. табл. VIII.I-1.

Епідеміологіявгору

У 40-50 % дорослих хворих АН супроводжується кропив’янкою. Жінки хворіють частіше, ніж чоловіки. AН, асоційований з  кропив'янкою – розд. VIII.H.1.

Спадковий ангіоневротичний набряк (HAE), асоційований з дефіцитом інгібітора С1-компонента (C1-INH) системи комплементу, відноситься до набряків без супутньої кропив'янки. HAE є рідкісним захворюванням і становить ≈2 % усіх випадків AН – зустрічається з частотою 1/10 000-50 000. Для HAE характерний аутосомно-домінантний тип успадкування. HAE-1 становить 80-85 % випадків HAE, а HAE-2 – ≈15 %.

Набутий ангіоневротичний набряк (AAE), асоційований з прийомом інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (AAE-ACEI), спостерігається у 0,3 % осіб, які приймають ці ЛЗ, у 3-4 рази частіше у представників негроїдної раси в порівнянні з європеоїдною расою.

етіологія та патогенезвгору

Етіологія – табл. VIII.I-1.

Вирізняють 7 типів HAE і 4 типи AAE без супутньої кропив'янки:

1. Спадковий ангіоневротичний набряк (англ. hereditary angioedema – HAE)

1) HAE-C1-INH – HAE з дефіцитом C1-INH

а) HAE-1 – асоційований з кількісним дефіцитом C1-INH в плазмі крові (85 % випадків HAE)

б) HAE-2 – асоційований зі зниженою активністю C1-INH та нормальною або підвищеною концентрацією C1-INH.

У більшості хворих з HAE-1/2 виявляють мутацію гена SERPING1 (англ. serpin family G member 1), який кодує C1-INH, що призводить до зниження концентрації або відсутності активності цього білка. Оскільки ця ознака успадковується аутосомно-домінантно, більшість випадків виникає сімейно.

C1-INH, що синтезується переважно в печінці, є білком з групи серпінів та регулює активацію систем згортання крові, комплементу, фібринолізу та калікреїн-брадикінінової системи. C1-INH інгібує серинові протеази системи комплементу, такі як C1r, C1s та лектинові протеази, що зв’язують манозу (MASP 1 і 2). C1-INH також інактивує калікреїн плазми крові та фактори згортання крові XIa та XIIa; таким чином регулюючи активацію екстратромбоцитарного шляху активації системи згортання крові. Регулювання цієї системи відбувається шляхом утворення комплексу інгібітора з протеазами та зниження пулу інгібітора. Поява набряків пов'язана з підвищенням в плазмі крові концентрації медіатора судинної проникності – брадикініну. Без достатньої кількості C1-INH нерегульована активність калікреїну призводить до надмірного вивільнення брадикініну, який зв’язується зі специфічним рецептором 2-го типу  (B2R), що розташовується в різних тканинах, включаючи поверхню ендотелію судин. З’єднання молекули брадикініну з B2R призводить до миттєвого розширення та локального збільшення проникності підшкірних та підслизових судин та гострого болю. Пацієнти з HAE мають низьку концентрацію ендогенного C1-INH, тому його використання може спровокувати напад захворювання.

2) HAE-nC1-INH – HAE з нормальною концентрацією та нормальною активністю C1-INH

а) HAE-FXII – асоційований з мутацією гена фактора XII системи згортання крові

б) HAE-ANG – асоційований з мутацією гена ангіопоетину 1

в) HAE-PLG – асоційований з мутацією гена плазміногену

г) HAE-KNG1 – асоційований з мутацією гена кіліногену

д) HAE-UNK – невідомої етіології.

2. Набутий ангіоневротичний набряк (AAE) (англ. acquired angioedema – AAE)

1) AAE-IH – ідіопатичний гістамінергічний – реагує на лікування антигістамінними ЛЗ, є найпоширенішою формою АН. У патогенезі AAE-IH ймовірно приймає участь гістамін, що виділяється з мастоцитів шкіри після впливу алергену (їжа, ЛЗ, отрута комах), але не завжди вдається визначити відповідальний фактор.

2) AAE-InH – ідіопатичний негістамінергічний – не реагує на лікування антигістамінними ЛЗ, основну роль у патогенезі ймовірно відіграє брадикінін

3) AAE-ACEI – асоційований з прийомом ІАПФ; виникає внаслідок підвищення концентрації брадикініну, який за нормальних умов інактивується АПФ. Крім цього АПФ також нейтралізує ряд нейрокінінів, зокрема речовину Р і нейрокінін А, які мають важливе значення в патогенезі АН. Незрозуміло, чому у деяких пацієнтів  набряк також виникає після прийому блокатора рецепторів ангіотензину (0,13 % пацієнтів, які приймають ці ЛЗ), хоча, загально відомо, що ці ЛЗ не впливають на метаболізм кінінів.

4) AAE-C1-INH – асоційований з дефіцитом C1-INH; патомеханізми цього типу різноманітні: причиною можуть бути нейтралізуючі антитіла до C1-INH, а також використання C1-INH та компонентів комплементу, які беруть участь у класичному шляху активації.

клінічна картинавгору

Ангіоневротичний набряк може вражати різні органи. Інколи спостерігається коротка продромальна фаза у вигляді маргінальної еритеми, парестезії, головного болю, після якої раптово виникає набряк шкіри та/або слизових оболонок.

Периферичний набряк шкіри (повік, губ [рис. VIII.I-1], язика, кистей, стоп, сідниць, калитки) зазвичай має вигляд одного, чітко відмежованого вогнища, рідше кількох невеликих уражень; шкіра в ділянці набряку зазвичай є блідою. Іноді на шкірі з’являється еритема у вигляді серпантину, без супутнього свербежу. Шкірні ураження можуть бути болючими. Набряк зазвичай утримується протягом 8-72 год (іноді і довше), потім поступово самостійно зникає. При рецидивах набряк часто виникає у тих самих ділянках, тому шкіра може розтягуватися і втрачати еластичність.

Набряк шлунково-кишкового тракту спостерігається у 70-80 % хворих, часто одночасно із ураженнями шкіри. Гострий набряк стінки кишківника може бути причиною болю в животі (іноді вираженого), нудоти, блювання або діареї. Напад раптового болю може бути єдиним симптомом ангіоневротичного набряку та може нагадувати «гострий живіт»; трапляється, що пацієнтам проводять непотрібну апендектомію або діагностичну лапаротомію (введення концентрату C1-INH, хворим з HAE-C1-INH, дозволяє віддиференціювати «гострий живіт» від HAE-C1-INH). У немовлят симптоми з боку черевної порожнини нагадують напад кишкової коліки.

Набряк гортані і/або глотки: відчуття стискання, дисфагія, зміна голосу, афонія та наростання задишки свідчать про розвиток гострої непрохідності дихальних шляхів, що становить загрозу для життя.

Ці симптоми практично не виникають у малих дітей (віком до 3-х років), але частота їх виникнення різко зростає в період статевого дозрівання. Більш тяжкий перебіг симптомів з боку верхніх дихальних шляхів спостерігається серед жінок, які приймають пероральні контрацептиви або замісну гормональну терапію. До факторів ризику виникнення набряку гортані належать: оперативні втручання в ротовій порожнині, загальне знеболення з інтубацією, гастроскопія, бронхоскопія, травми голови, вік від 11-ти до 45-ти років, набряк обличчя, перенесений набряк гортані в анамнезі.

Симптоми AAE-C1-INH такі як при HAE-1/2, але перші напади набряків зазвичай виникають після 40 років, а сімейний анамнез не обтяжений.

AAE-ACEI найчастіше охоплює губи, повіки, ротову порожнину, язик, глотку та гортань, рідше шлунково-кишковий тракт.

Клінічна картина окремих видів АН – табл. VIII.I-2.

типовий перебігвгору

АН, асоційований з кропив'янкою – розд. VIII.H.1.

При АН без супутньої кропив’янки набряк наростає повільно, протягом 12-36-ти год, після чого самостійно минає через 2-5 днів, іноді може утримуватися довше або виникати на різних ділянках.

Виняток становлять хворі на AAE-IH, у яких набряк наростає швидко (макс. до 6-ти год), охоплює обличчя, рідко дихальні шляхи та шлунково-кишковий тракт і зазвичай не загрожує життю.

У пацієнтів з HAE-1/2 або AAE-C1-INH напад набряку, асоційований з дефіцитом C1-INH, може виникнути спонтанно в будь-який момент, але часто йому передують провокуючі фактори: психічний стрес, незначна травма, медична процедура (напр. стоматологічна, ендоскопічна), фізичне навантаження, менструація, вагітність, деякі ЛЗ (напр. оральні контрацептиви, ЗГТ, ІАПФ), інфекції. У більшості пацієнтів виникають симптоми-передвісники, такі як раптова зміна настрою, дратівливість, тривога, крайнє виснаження, головний біль, нудота.

Хоча дефіцит C1-INH при HAE-1/2 наявний вже від моменту народження, перші симптоми набряку зазвичай маніфестують в 1-й або 2-й декаді життя. Набряк рецидивує протягом усього життя зі змінною частотою в окремих хворих – від спорадичних випадків 1 раз на рік або рідше до виникаючих 1-2 рази на тиждень. Підслизовий набряк язика, глотки або гортані виникає принаймні один раз у житті у ≈50 % хворих, а в частини – повторюється багаторазово. Навіть перший епізод набряку глотки або гортані може призвести до гострої дихальної недостатності та смерті.

При HAE-FXII, який зустрічається переважно у жінок, симптоми з’являються під час статевого дозрівання або після початку прийому гормональних контрацептивів, під час вагітності або гормональної терапії при менопаузі, що ймовірно пов’язано з підвищенням концентрації естрогенів. З віком вираженість симптомів та їх частота знижується і вони можуть повністю зникнути у віці ≈70-80 р.

AE-ACEI частіше зустрічається у жінок та в осіб віком >65 років, у ≈50 % хворих симптоми виникають протягом першого тижня прийому ЛЗ та їх виникнення не залежить від типу ІАПФ (груповий ефект). Набряки зазвичай охоплюють обличчя, губи, повіки, язик, дихальні шляхи, рідко охоплюють слизову оболонку шлунково-кишкового тракту.

ДІАГНОСТИКАвгору

Допоміжні дослідження

У разі набряку, асоційованого з кропив'янкою, виконуються допоміжні дослідження, як при кропив'янці (розд. VIII.H.1).

При ангіоневротичному набряку без кропив'янки, особливо у випадках рецидивуючого набряку, рекомендується дослідження системи комплементу: концентрація C4, концентрація та активність C1-INH, а також концентрація C1q (табл. VIII.I-3). У разі патологічних результатів дослідження,  потрібно повторити дослідження для їх підтвердження.

У випадках хронічного або рецидивуючого АН без очевидної причини потрібно розглянути доцільність виконання наступних досліджень: загальний аналіз крові з диференціацією лейкоцитів, ШОЕ, СРБ, D-димер, загальний аналіз сечі, дослідження функції щитоподібної залози, антинуклеарні та антитиреоїдні антитіла (особливо у випадках захворювань щитовидної залози або інших аутоімунних захворювань в сімейному або особистому анамнезі), електрофорез білків сироватки.

При черевних нападах набряку на УЗД часто можна виявити вільну рідину в очеревинній порожнині, а на КТ органів черевної порожнини додатково потовщення стінок кишківника.

Генетичні дослідження – див. Діагностичні критерії

Діагностичні критерії

Діагноз ґрунтується на особистому і сімейному анамнезі, характерній клінічній картині та результатах лабораторних досліджень. Важливою ознакою, що диференціює різні форми АН, є відсутність поліпшення після застосування антигістамінних ЛЗ, глюкокортикостероїдів (ГК) та адреналіну у хворих з дефіцитом С1- INH.

Діагностичний алгоритм АН, асоційованого з кропив’янкою – рис. VIII.H.1-2; при підозрі на дефіцит C1-INH – рис. VIII.I-2.

Передусім потрібно виключити гостру анафілаксію та набряк гортані. У пацієнтів без супутньої кропив'янки потрібно з'ясувати, чи приймають вони ІАПФ або НПЗП. Зникнення набряку після відміни цих ЛЗ має вирішальне діагностичне значення.

Необхідно ретельно зібрати сімейний анамнез відносно виникнення набряків у родичів пацієнта. У хворих віком >30 років слід виключити наявність злоякісного новоутворення або системного захворювання сполучної тканини. При підозрі на HAE-1/2 або AAE-C1-INH, визначається концентрація С4, а також концентрація та активність C1-INH.

Генетичне дослідження є основою діагностики HAE-FXII, HAE-ANG, HAE-PLG i HAE-KNG1. У випадку HAE-1 та HAE-2 вони не є обов’язковими для встановлення діагнозу, окрім наступних винятків: 1) діти віком <1-го року 2) межові значення концентрації та активності C1-INH, 3) мозаїчність, 4) диференційна діагностика HAE-C1-INH без сімейного анамнезу та з пізнім початком симптомів з AAE-C1-INH, особливо при нормальній концентрації C1q (у такому випадку виявлення мутації гену SERPING1 підтверджує діагноз HAE-C1-INH). 

Диференційна діагностика

1) бешиха або панікуліт обличчя

2) лімфатичний набряк

3) гострий алергічний контактний дерматит

4) оперізуючий герпес

5) синдром Мелькерсона-Розенталя – набряк обличчя, рецидивуючий периферичний параліч лицьового нерва та вроджений складчастий язик

6) Хвороба Крона з локалізацією в ротовій порожнині та на губах

7) дерматоміозит

8) синдром верхньої порожнистої вени

9) захворювання з симптомами «гострого живота»

ЛІКУВАННЯвгору

1. АН, асоційований з кропив’янкою або прийомом НПЗП: лікування як при гострій кропив’янці (розд. VIII.H.1).

2. АН без супутньої кропив’янки: див. нижче. Усім пацієнтам необхідно забезпечити доступ до комплексної, спеціалізованої допомоги. Хворі також повинні мати можливість самостійно розпочинати лікування (див. нижче).

Лікування нападу набряку

Лікування гострого нападу АН потрібно розпочати найшвидше, як це можливо. Воно залежить від локалізації набряку та вираженості симптомів.

При загрозі гострої дихальної недостатності – якщо наростає набряк верхніх дихальних шляхів (набряк язика, слизової оболонки ротової порожнини та глотки, захриплість) – необхідно якомога раніше прийняти рішення щодо ендотрахеальної інтубації або хірургічного втручання (розд. II.O.2). Хворі з гострим набряком глотки і верхніх дихальних шляхів повинні залишатися під наглядом протягом ≥24 год.

Гострий периферичний набряк (кистей, стоп, промежини) не завжди вимагає негайного лікування. У разі набряку шлунково-кишкового тракту, окрім специфічної цільової терапії, застосовують знеболюючу, спазмолітичну та протиблювотну терапію, а також в/в  регідратацію.

1. HAE-C1-INH:

1) концентрат C1-INH

а) препарат плазми крові ([plasma-derived] pdC1-INH) (Berinert®, Cinryze®) – ЛЗ, що застосовується у дорослих (включаючи вагітних), дітей та немовлят; є ефективним, безпечним і добре переноситься. Клінічний ефект з’являється через 0,5-1,5 год, а симптоми зникають протягом ≈24 год. Дозування: 20 ОД/кг маси тіла в/в болюс.

б) рекомбінований аналог людського C1-INH (rhC1-INH) – конестат альфа (Ruconest®), що застосовується у пацієнтів віком >2-х років. Дозування залежить від маси тіла: <84 кг – 50 од/кг в/в, ≥84 кг – 4200 од; у разі недостатньої відповіді можна ввести додатково 50 од/кг, макс. 4200 од.

2) модулятори кінінового шляху – екалантид (рекомбінований сильний селективний інгібітор калікреїну, незареєстрований в ЄС) та ікатібант (Firazyr® – селективний антагоніст B2R) – застосовуються в дорослих осіб та у дітей віком ≥2-х років. Дозування ікатібанту у дорослих: 30 мг п/ш у складку шкіри в ділянці живота (у дітей та молоді доза підібрана відповідно до маси тіла). Якщо симптоми не зникають, показане введення наступних доз ікатібанту в 6-годинних проміжках (макс. 3 ін’єкції протягом 24 год).

Усі вищевказані ЛЗ, крім екалантиду, допущені до самостійного застосування хворими. Хворі та/або їх опікуни повинні проходити регулярне навчання щодо правильного та безпечного застосування ЛЗ, щоб при перших симптомах набряку вони змогли розпочати терапію самостійно. Рання ін’єкція ЛЗ обмежує посилення симптомів і скорочує тривалість нападу. Усіх хворих з діагнозом HAE слід забезпечити, якщо це необхідно, ЛЗ для самостійного використання у кількості, достатній для лікування ≥2 нападів; вони завжди повинні мати їх зі собою. У хворих, які отримують препарати плазми крові, слід розглянути доцільність вакцинації проти гепатиту А і В.

3) свіжозаморожена плазма (FFP) – застосовується винятково у випадку відсутності вищенаведених ЛЗ при найтяжчих нападах АН; вводиться 400 мл; може парадоксально посилити симптоми АН, оскільки крім C1-INH містить субстрати для синтезу брадикініну.

2. HAE-nC1-INH та AAE-C1-INH: немає ЛЗ зареєстрованих для застосування при цих формах АН, але з огляду на ймовірну роль брадикініну у механізмі виникнення цих набряків застосовуються з добрим ефектом pdC1-INH та ікатібант.

3. AAE-IH: ГК та адреналін ефективні для припинення гострих нападів, антигістамінні ЛЗ ефективні як і в гострій фазі, так і для профілактики.

4. AAE-InH: антигістамінні ЛЗ, ГК та адреналін є неефективними; в описаних випадках повідомлялося про ефективність транексамової кислоти та ікатибанту.

5. AAE-ACEI: відмінити ІАПФ.

Профілактичне лікування

1. HAE-C1-INH – короткотривала профілактика: рекомендується перед проведенням процедур, які можуть викликати напад HAE (операції, що пов'язані з компресією верхнього відділу шлунково-кишкового тракту або дихальних шляхів чи з порушенням їх цілісності).

Варіанти:

1) <6 год перед операцією необхідно ввести pdC1-INH у дозі, підібраній відповідно до маси тіла, як при лікуванні нападу. Потрібно приготувати наступну дозу, яку при потребі вводять під час операції.

2) якщо концентрат C1-INH є недоступним, слід застосовувати FFP, можливо даназол 2,5-10 мг/кг/добу (макс. 600 мг/добу) протягом 5 днів перед операцією та 2 дні після операції.

2.HAE-C1-INH – довготривала профілактика: застосовується, якщо лікування на вимогу не дозволяє осягнути адекватного контролю захворювання у пацієнтів з підвищеним ризиком нападу HAE, асоційованим з життєвою активністю та частими нападами (зазвичай >1/міс.). Перед початком довготривалої профілактики слід усунути фактори, що спричиняють або посилюють напади. Доцільність її продовження слід оцінювати під час кожного контрольного візиту. Метою цього лікування є контроль над захворюванням та нормалізація життя пацієнта.

ЛЗ першого вибору:

1) концентрат C1-INH плазми крові (pdC1-INH) в/в або п/ш кожні 3 або 4 дні; ЛЗ вибору також під час вагітності та грудного вигодовування

2) ланаделумаб (Takhzyro®) – людське моноклональне антитіло, інгібітор калікреїну плазми крові, застосовується в осіб віком >12-ти років. Початкова доза: 300 мг п/ш кожні 2 тиж. У пацієнтів з низькою масою тіла, у яких напади зникли під час лікування, можна розглянути доцільність зниження дози до 300 мг кожні 4 тиж.

3) беротралстат (Orladeyo®) – інгібітор калікреїну плазми крові, застосовується в осіб віком >12-ти років, 110 або 150 мл п/о 1 на день.

ЛЗ другого вибору (у разі відсутності вищевказаних ЛЗ):

1) даназол (застосування off-label) – тривале застосування андрогенів може привести до збільшення маси тіла, порушення менструального циклу або аменореї та вірилізації у жінок, зниження лібідо, акне, втомлюваності, головного болю, артеріальної гіпертензії, холестазу та порушення функції печінки. Показані регулярні (кожні ≈6 міс.) дослідження функції печінки та ліпідограми, а також УЗД органів черевної порожнини щороку. Андрогени не можна застосовувати під час вагітності та грудного вигодовування, а також у пацієнтів з раком простати. При тривалому застосуванні не рекомендується перевищувати дозу 200 мг/добу (в середньому 100-200 мг/добу); через місяць лікування дозу підвищують або знижують в залежності від клінічного стану.

2) транексамова кислота (застосування off-label) – 30-50 мг/кг/добу в 2 або 3 прийоми; менш ефективна ніж андрогени, рекомендована лише у разі недоступності концентрату C1-INH та протипоказаннях до застосування даназолу).

3. HAE-nC1-INH: з огляду на клінічну подібність до HAE-C1-INH схожий профілактичний алгоритм може бути корисним, але даних недостатньо. Важливим є уникнення факторів, які викликають напади набряку, таких як ІАПФ та препарати естрогенів (контрацепція, замісна гормональна терапія), особливо при HAE-FXII.

4. AAE-C1-INH: Обов’язковим є лікування основного захворювання. Транексамова кислота показує більшу ефективність при запобіганні нападів набряку ніж андрогени. У випадку наявності аутоантитіл до C1-INH іноді необхідним є плазмаферез та застосовування цитотоксичних ЛЗ.

5. AAE-InH: іноді профілактично застосовується транексамова кислота п/о 3 г/добу (застосування off-label).

МОНІТОРИНГвгору

Оцінка активності захворювання та якості життя хворих повинна проводитися ≥1/рік, під час регулярних контрольних візитів до закладу, який спеціалізується на лікуванні АН. У такому випадку також необхідно визначити, чи наявні показання до довготривалої профілактики, а також нагадати хворим правила самостійного введення ЛЗ, які припиняють напад. Пацієнти з нестабільним перебігом захворювання вимагають частіших обстежень. Пацієнтів з черговим епізодом набряку в  ділянці ротової порожнини та/або гортані слід госпіталізувати у відділення, де є можливість провести ургентну інтубації та штучну вентиляцію легенів.

Сім’ю хворого, у якого встановлено діагноз HAE, слід негайно обстежити на наявність HAE.

УСКЛАДНЕННЯвгору

Небезпечним для життя станом, асоційований з HAE, є набряк гортані, особливо під час першого епізоду захворювання (летальність 15-33 %), а також тяжкий черевний напад у випадку виникнення ускладнень (непрохідність ШКТ, гіповолемічний шок).

ОСОБЛИВІ СИТУАЦІЇвгору

Вагітність

З огляду на гормональні зміни у частини хворих жінок вагітність значно збільшує частоту та тяжкість нападів набряку. Жінкам, які планують вагітність, слід пройти курс навчання з самостійного введення ЛЗ. Показано відмінити усі профілактичні ЛЗ, особливо андрогени, перед зачаттям та під час вагітності. Під час гострого нападу HAE-1/2 та для профілактики рекомендується pdC1-INH. Під час пологів необхідно забезпечити можливість введення у разі необхідності концентрату C1-INH.

ПРОГНОЗвгору

Прогноз при гострому АН залежить від ураження дихальних шляхів. Рання діагностика та швидке застосування ефективної терапії забезпечують безпеку та значно покращують якість життя.