Рак молочної залози

лат. carcinoma mammae

анг. breast cancer

Історичний нарис

3000 р. до н. е. — перші згадки про рак молочної залози в єгипетських папірусах 1773 — перший документально підтверджений випадок видалення молочної залози з приводу раку у Польщі в Несвіжу (Оехм) 1874 — опис форми захворювання із ураженням соска (Педжет) 1894 — опис радикальної мастектомії (Холстед) 1967 — відкриття естрогенових рецепторів в клітинах раку молочної залози (Дженсен) 1992 — відкриття ролі надмірної експресії рецептора епідермального фактора росту типу 2 (HER2)

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Рак молочної залози — це злоякісна пухлина, яка бере свій початок з епітелію проток або часточок молочної залози.

ЕПІДЕМІОЛОГІЯвгору

У 2017 році в Польщі було зареєстровано 18 529 нових випадків (53/100 000 коефіцієнт захворюваності) на рак молочної залози у жінок, і 6 670 хворих померли від цього новоутворення (рівень смертності 17,8/100 000). Рак молочної залози спорадично зустрічається у чоловіків (~100 випадків на рік). Захворюваність на рак молочної залози в Польщі повільно зростає, а рівень смертності залишається незмінним.

ЕТІОЛОГІЯ І ПАТОГЕНЕЗвгору

Майже 75% хворих на рак молочної залози не мають жодних відомих на сьогодні факторів ризику захворювання. До факторів високого ризику розвитку захворювання належать:

1) вік — збільшення захворюваності >35 року життя, пік у віковій групі 50–70 років.

2) генетичні фактори

а) сімейний анамнез раку молочної залози (стосується ~10% пацієнток), особливо у родичів 1 ступеня (у 1 родича — ризик збільшується в 1,8 рази, у 2-х родичів — у 2,9 рази). Ризик зростає ще більше, якщо родичі захворіли до 35 року життя.

б) з генетично детермінований рак молочної залози (5–10% усіх випадків) — може співіснувати інше новоутворення: рак яєчників, ендометрію, простати або товстої кишки. Вважається, що причиною є мутації в генах (перш за все BRCA1 та BRCA2). У носіїв цих мутацій ризик розвитку раку молочної залози протягом життя становить 50–85%. Існує кілька спадкових синдромів, які включають рак молочної залози (Лі-Фраумені, Лінча IІ , Коудена, Пейтца-Егерса, Луї-Бар , Клайнфельтера).

3) гормональні чинники

а) ендогенні — рання перша менструація або пізня менопауза (>55 році життя), відсутність вагітностей та пологів або пізнє материнство (>30 років)

б) екзогенні — оральні контрацептиви, що містять естрогени (індукція новоутворення або сприяння проліферації передракових змін), тривала гормонозамісна терапія (ризик, пов’язаний з екзогенними факторами, зростає від декількох до ~30%, залежно від тривалості впливу естрогенів)

4) ожиріння (особливо у жінок в постменопаузі) та відсутність фізичної активності

5) проліферативні захворювання — виявлення гіперпластичних змін збільшує ризик раку молочної залози, а внутрішньопротокова гіперплазія з атипією вважається передраковим станом

6) рак однієї молочної залози в анамнезі значно збільшує ризик розвитку раку другої молочної залози

7) дієта — деякі проспективні дослідження показали підвищений ризик раку молочної залози у жінок, які споживають найбільше тваринних жирів і вживають алкоголь, тоді, як споживання нежирних молочних продуктів та продуктів, що містять кальцій і вітамін D, може мати захисну дію. Немає достовірних доказів захисного ефекту рослинної дієти (включаючи сою та інші продукти, що містять фітоестрогени).

8) надмірне вживання алкоголю.

КЛІНІЧНА КАРТИНАвгору

Типові суб'єктивні і об'єктивні симптоми:

1) пальпаційно вичувальні ущільнення молочної залози

2) зміна розміру, форми або еластичності грудної залози

3) втягування шкіри або соска (рис. X.G.1-1A)

4) шкірні зміни на або біля соска (рис. X.G.1-1B)

5) виділення з соска (особливо кров’яні)

6) почервоніння та потовщення шкіри (симптом «апельсинової кірки»; рис. X.G.1-1C)

7) розширення вен шкіри молочної залози

8) виразки шкіри молочної залози (рис. X.G.1-1D)

9) збільшення лімфовузлів в пахвовій ямці.

ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГвгору

Нелікований рак молочної залози неминуче призведе до летального наслідку. Залежно від біологічних особливостей швидкость розрозстання може бути повільною або швидкою; поступово може призвести до виразки шкіри, деструкції залози та прилеглих структур (наприклад, грудної стінки). У разі приєднання інфекції або масивної кровотечі пацієнт може померти швидше. Якщо пацієнт живе довше, з’являються віддалені метастази.

ДІАГНОСТИКАвгору

Захворювання підозрюється при виявлення, часто самою хворою, ущільнення в молочній залозі або ураження шкіри, чи патологічної зміни в мамографії, виконаної в межах скринінгу. Діагноз підтверджується гістологічним дослідженням матеріалу, методом грубоголкової біопсії (в тому числі вакуумної [так званої мамотомічноїj]); тонкоголкової аспіраційної біопсії і цитологічною оцінкою, яка в даний час, перш за все застосовуються, для верифікації підозрілих регіональних лімфатичних вузлів.

Інші допоміжні методи діагностики (лабораторні та візуалізаційні) спрямовані на визначення стадії захворювання та функціонального стану органів перед початком лікування. Ступінь важкість раку молочної залози взначається відповідно до класифікації TNM (табл. X.G.1-1).

Допоміжні методи дослідження

1. Мамографія

Основний метод діагностики раку молочної залози. Виконується в двох проекціях: косій і краніокаудальній. Основні особливості мамографічної картини, що дають можливість підозрювати рак молочної залози:

1) нечітко розмежовані ущільнення м'яких тканин — найбільш типовими є так звані шиповидні вузлики (з нерівномірним центром і численними виступами; рис.X. G. 1-2); майже 90% таких змін — інвазивний рак. Тверді, добре розмежовані вузлики найчастіше мають незлоякісну природу.

2) мікрокальцинати — наявні у ~60% випадків раку молочної залози; лінійні або фолікулярні мікрокальцинатидають змогу припустити — злоякісний характер, тоді як кальцинати в ділянках шкіри і судин або великі, чітко окреслені кільцеві, макулярні, круглі чи овальні — не свідчать про рак.

2. УЗД

Див. рис. X.G.1-3. Зазвичайи цей мотод доповнює мамографію і не є самостійним діагностичним методом при підозрі на рак молочної залози. Дозволяє диференціювати тверді зміни (фіброаденоми) та рідинні (кісти), також під контролем УЗД проводяться голкові біопсії. Має місце в обстеженні грудей з високою щільністю залозистої тканини (у молодих жінок), у яких мамографічна оцінка утруднена.

3. Магнетичний резонанс

Метод діагностики з найвищою (~95%) чутливістю, який остаточно не має місця у стандартних методах дослідження, за винятком жінок з високим або дуже високим ризиком раку молочної залози (наприклад, мутації BRCA1 та BRCA2), та у жінок, які перенесли раніше — пластичні та реконструктивні втручання молочної залози (наприклад, імплантація протези). Його роль поступово зростає, особливо в оцінці ступеня інфільтрації пухлини (зокрема, коли результати мамографічних та ультразвукових досліджень суперечливі). Більше того, цей метод діагностики використовується для диференціації місцевих рецидивів та атипових постпроменевих уражень.

4. Патоморфологічна діагностика

Гістологічна класифікація раку молочної залози:

1) неінвазивні карциноми (~20%) — протокові, лобулярні

2) інвазивні (інфільтруючі) карциноми (~80%) — інвазивні без спеціального типу (invasive carcinoma of no special type — NST), лобулярні, медулярні, слизові,папілярніі та інші рідкісні типи.

Прогностично кращими гістологічними типами інвазивного раку молочної залози є медулярні, муцинозні та папілярні карциноми.

Лобулярну карциному іноді важко діагностувати; мікрокальцинати зустрічаються набагато рідше, ніж при протоковій карциномі. Критерії оцінки ступеня гістологічної злоякісності для цієї форми не узгоджені, значущих прогностичних факторів не виявлено. Форма in situ лобулярної карциноми в даний час не називається карциномою (пропонується термін "лобулярна неоплазія"), і висічення вогнища ураження не завжди є необхідним (якщо немає підозр на інфільтративну або протокову карциному in situ).

5. молекулярна діагностика

Імуногістохімічні дослідження дозволяють виділити основні підтипи раку молочної залози: люмінальний A, люмінальний B, HER2-позитивний нелюмінальний і базальний ("потрійний негативний"). Цей поділ лежить в основі індивідуалізації сучасного системного до-і післяопераційного лікування.

6. Лабораторійна діагностика

Первинне визначення сироваткових маркерів (напр., CA 15-3 або CEA) не рекомендується при діагностиці раку молочної залози.

ЛІКУВАННЯвгору

Лікування операційне

Хірургічне лікування пацієнтів з раком молочної залози зазвичай складається з двох елементів: операції в ділянці залози (мастектомія або органозберігаюче лікування) і операції на пахвовій ямці (пахвова лімфаденектомія або біопсія «сторожового» лімфатичного вузла). Обидві складові лікування підбираються в залежності від тяжкості захворювання та інших факторів.

Стандартною тактикою у пацієнтів без клінічної підозри на поширення в пахвові лімфатичні вузли є біопсія «сторожового» вузла (Sentinel node biopsy-SNB). Якщо метастази не визначаються, висічення лімфатичної системи пахвової ямки можна не виконувати. У деяких випадках ад'ювантна пахвова лімфаденектомія може не виконуватися,навіть якщо метастаз був виявлений в «сторожовому» вузлі. При наявності клінічно явних метастазів в пахвовій ямці стандартною процедурою є пахвова лімфаденектомія.

1. Мастектомія

Найчастіше проводять модифіковану радикальну мастектомію (метод Меддена), яка полягає в ампутації молочної залози разом з пахвовими лімфатичними вузлами, без видалення великого і малого грудних м’язів. Протипоказом є інфільтрація пухлиною фасцію великого грудного м’яза .

Поширеною операцією є також проста мастектомія (тобто видалення самої залози без лімфатичної системи пахвової ямки), яка зазвичай поєднується з біопсією «сторожового» лімфатичного вузла. Існують також операції, пов’язані з резекцією всієї молочної залози з одночасною реконструкцією форми молочної залози (шкірнозберігаюча мастектомія — [skin-sparing mastectomy — SSM] або із зберіганням шкіри та сосків [nipple-sparing mastectomy — NSM]) за допомогою еспандера або дефінітивного імплантату ; їх поєднують з відповідним втручанням в області пахвових ямок.

У разі дуже великих пухлин та поширеної інфільтрації великого грудного м’яза після попереднього системного індукційного лікування (хіміотерапія або гормональна терапія та — у разі HER2 + (див. нижче) — анти-HER2 препарати) може бути проведена радикальна мастектомія методом Маддена або Халстеда (видалення цілої молочної залози з грудними м'язами та пахвовою тканиною, що містить лімфатичні вузли).

Загальновизнано, що радикальне хірургічне втручання проводиться: у пацієнтів I та II стадій — в першому етапі лікування, а у пацієнтів із раком молочної залози III стадії — після успішного системного лікування. Тим не менше, розвиток передопераційного лікування призвів до частішого використання цього лікування перед операцією, також у пацієнтів з компенсованою стадією новоутворення.

3. Органозберігаючі операції раку молочної залози

Рання діагностика раку молочної залози не тільки дозволяє збільшити рівень виліковування, але також дозволяє проводити менш деструктивні оперативні втручання, що пов’язано з меншою кількістю місцевих ускладнень та кращими естетичними результатами. Органозберігаюче лікування молочної залози (breast conserving treatment — BCT) полягає у висіченні пухлинного новоутворення в межах здорових тканинах та біопсії «сторожового» лімфатичного вузла або видаленні лімфатичної системи пахвової ділянки.

Всі органозберігаючі операції повинні доповнюватися післяопераційною променевою терапією молочної залози.

Органозберігаючі операції можна розглядати на стадіях 0, I і II, як правило, за умови, що найбільший розмір пухлини на мамографічному зображенні не перевищує 3-5 см (важливим є співвідношення розмірів пухлини та молочної залози). Інші умови: можливість висічення пухлини з досить широким краєм здорових тканин, очікуваний хороший естетичний ефект, відсутність протипоказань (наприклад, багатоцентровий рак, великий рецидив раку після попереднього щадного лікування, попереднє опромінення молочної залози). Розширення меж висічення пухлини необхідне, якщо в краях зразка є протокові преінвазивні або інфільтруючі ракові вогнища.

В даний час органозберігаюче лікування дозволено проводити пацієнтам, які спочатку не кваліфікувалися на таке лікування через розмір пухлини, але після системного лікування розмір новоутворення зменшився.

3. Паліативні операції

Паліативні операції проводяться в окремих випадках генералізованого раку молочної залози, таких як рецидив у грудній стінці або здавлення спинного мозку, з очікуваною тривалістю життя не менше кількох місяців. Ортопедичне обладнання використовується при патологічних переломах кісток або для запобігання таких переломів. У пацієнтів з кровотечами, смердючими виразками, використовується так звана туалетна мастектомія (проста мастектомія, тобто видалення самої залози без грудних м’язів та вмісту пахви). В протоколах допускається можливість повного висічення первинного вогнища у пацієнта з невеликою кількістю метастазів у кістках та хорошою реакцією на хіміотерапію; однак це нестандартна процедура.

Радіотерапія

Післяопераційна (ад'ювантна) радіо терапія застосовується в місцево пізніх стадіях новоутворення, коли є сумніви щодо повної резекції і на ранній фазі захворювання після органозберігаючої операції.

Покази до ад'ювантної променевої терапії:

1) метастази в ≥4 лімфатичніх вузлах

2) діаметр видаленої пухлини >5 см

3) наявність новотворових клітин в лінії розрізу.

Застосування радіотерапії можна розглядати, при меншій кількість уражених лімфатичних вузлів у пацієнтів молодшої вікової групи та при наявності інших несприятливих факторів.

Відмову від променевої терапії слід розглянути після органозберігаючої операції у пацієнтів літнього віку та у випадку високо диференційованої протокової карциноми.

У разі метастазів у центральну нервову систему або кістки (знеболюючий ефект) та синдромів здавлення, спричинених новотвоутвореннями, застосовується паліативна променева терапія.

Системне лікування

1. Додаткове системне лікування

Застосовується майже у всіх пацієнтів для знищення клінічно не виявлених мікрометастазів, які можуть існувати вже на ранніх стадіях розвитку раку. Передопераційне лікування застосовується дедалі частіше (головним чином, щоб збільшити відсоток пацієнтів, які кваліфікуються до органозберігаючих операцій).

В даний час хіміотерапія відіграє меншу роль з приводу впровадженню гормональної терапії. Основними показаннями для ад'ювантної хіміотерапії є "потрійний негативний" рак (див. Особливі ситуації). Хіміотерапія також регулярно застосовується у поєднанні з трастузумабом та пертузумабом (анти-HER2 препарати ) у пацієнтів з надмірною експресією рецептора епідермального фактора росту типу 2 (HER2) на клітинах новоутворень або з посиленням гену HER2 (відомий як позитивний стан HER2). Показання до хіміотерапії залежать від співіснування факторів підвищеного ризику рецидивів (високий ступінь гістологічної злоякісності [G3], висока проліферативна активність [Ki67], нижча експресія рецепторів естрогену та прогестерону, метастази в ≥4 пахвових лімфатичних вузлах, інфільтрація перитуморальних лімфатичних та венозних судин, діаметр пухлини >5 см). У пацієнтів, у яких на основі визнаних факторів неможливо чітко визначити показання до призначення або відмови від хіміотерапії, можна включити в діагностику так звані «генні підписи» (напр., Mammaprint або OncotypeDX). В рамках допоміжної хіміотерапії рекомендується послідовне введення багапрепаратних схем на основі антрациклінів та таксоїдів, проте використання схем, що містять фторурацил не є виправданим. У HER2-негативних хворих з метастазами в пахвові лімфатичні вузли можна розглянути застосування схем з підвищеним дозування .

Хіміотерапію (зазвичай 4-6 циклів кожні 21 день) слід починати не пізніше між по 6-ти тижнях після радикального місцевого лікування. Існує кілька схем хіміотерапії, що використовуються для лікування раку молочної залози, і доксорубіцин є одним з основних ліків.

Додаткову гормональну терапію можна застосовувати у пацієнтів з підтвердженою експресією естрогенових або гестагенових рецепторів в ракових клітинах:

1) як самостійне лікування у групі пацієнтів без метастазів у лімфатичні вузли з низьким ризиком рецидиву або дисемінації

2) як самостійне або послідовне лікування у поєднанні з хіміотерапією у пацієнтів без метастазів у лімфатичні вузли, із середнім ризиком рецидиву або дисемінації 

3) як самостійне або послідовне лікування у поєднанні з хіміотерапією у пацієнтів з метастазами в лімфатичні вузли.

Додаткову гормональну терапію не слід застосовувати одночасно з хіміотерапією. Застосування лише гормональної терапії у пацієнтів з метастазами в лімфатичні вузли є суперечливим, але все більше свідчень повідомляють про ефективність такої процедури.

Методи гормональної терапії раку молочної залози:

1) у жінок в пременопаузі — застосування тамоксифену з супресією або без супресії функції яєчників з використанням аналогів гонадоліберину (GnRH — лейпрорелін, гозерелін)

2) у жінок у постменопаузі — використання інгібітора ароматази в монотерапії або послідовно з тамоксифеном або самого тамоксифену.

У пацієнтів з підтвердженням позитивного статусу HER2 ад'ювантну гормональну терапію слід поєднувати з трастузумабом.

2. Системне лікування хворих на генералізований рак молочної залози

У багатьох пацієнтів у доброму загальному стані з віддаленими метастазами раку молочної залози вдається успішно контролювати новотворний процес за допомогою системного лікування, яке полегшує симптоми декомпенсованого новотвору, може призвести до ремісії метастатичних вогнищ і значно продовжити життя. Такі препарати, як доцетаксел, винорелбін або капецитабін, дозволяють досягти більш високого рівня відповіді на лікування, але ціною ускладнень, особливо гематологічних.

У пацієнтів, які мають HER2 рецептор на поверхні новоутворених клітин використовується трастузумаб — моноклональне антитіло, спрямоване проти цього рецептора (розд. X.E.4.3.1). У разі прогресування після лікування трастузумабом у пацієнтів в доброму стані можна застосовуватися пертузумаб та трастузумаб з доцетакселом або лапатинібом у поєднанні з капецитабіном, що дозволяє зламати стійкість до попередньої терапії, спрямованої виключно на HER2.

У багатьох хворих у генералізованій стадії застосовується гормонотерапія. Показаннями до такого лікування є: наявність естрогенових та прогестеронових рецепторів, повільна динаміка захворювання, тривалий час без рецидивів, метастази в м’яких тканинах і в скелеті, а також повільно прогресуючі зміни в паренхіматозних органах, протипокази до хіміотерапії, старший вік. Гормональна терапія системного раку молочної залози включає тамоксифен, фульвестрант (інший антагоніст рецепторів естрогену), інгібітори ароматази, абляцію яєчників хірургічним або фармакологічним шляхом та прогестагени. У пацієнтів із «негативним» статусом HER2 у разі прогресування захворювання під час терапії інгібіторами ароматази можна застосовувати еверолімус (інгібітор шляху mTOR) у комбінації з екземестаном (гормональним препаратом) або одним із інгібіторів циклінозалежної кінази (методи, що застосовуються для зниження стійкості до гормональної терапії).

Лікування генералізованого «потрійного негативного» раку молочної залози — див. Особливі ситуації.

Реабілітація

Пацієнти після радикального хірургічного лікування потребують фізичної реабілітації верхньої кінцівки на оперованому боці з метою профілактики лімфоедеми, яка спостерігається у 25% пацієнтів (розд. I.U.3).

Також проводяться реконструктивні операції молочної залози із застосуванням еспандера, ендопротезів або власних тканин. Більшість центрів рекомендують відкласти реконструкцію на 12–24 місяці після первинної операції, щоб провести ад’ювантну терапію і виключити пацієнтів, які швидко рецидивують.

МОНІТОРИНГвгору

Контрольне обстеження після радикального лікування:

1) перші 2 роки після операції — кожні 3-4 місяці.

2) через 2-5 років після операції — кожні 6 місяців.

3) 5-10 після операції — кожні 12 місяців.

Виконується:

1) мамографія у хворих:

а) після мастектомії — раз на рік

б) після органозберігаючого лікування — через 6 місяців, а потім кожні 12 місяців.

2) гінекологічне та цитологічне дослідження мазків шийки матки — кожні 12 місяців

3) інші — за індивідуальними показами.

ОСОБЛИВІ СИТУАЦІЇвгору

1. Вагітність

Рак молочної залози у вагітних і у молодих жінок часто діагностується на більш запущених стадіях, що погіршує результати лікування (хоча сама по собі вагітність не погіршує прогноз порівняно з жінками того ж віку та стадії раку, які не вагітні) . Це новоутворення частіше має більш агресивний фенотип, зазвичай гістологічно погано диференційоване, без експресії естрогенових та прогестеронових рецепторів, і часто надмірно експресує рецептор HER2. Щадне лікування може застосовуватися у третьому триместрі , а додаткове променеве лікування після пологів. У перших двох триместрах лікуванням вибиру є радикальна мастектомія. Додаткову хіміотерапію, якщо вона показана, можна застосовувати у другому та третьому триместрах; як правило, включає доксорубіцин та циклофосфамід як низькотератогенні цитостатики. Є також дані про можливе використання таксоїдів та винорелбіну. Через ризик гематологічних ускладнень у перинатальному періоді слід уникати хіміотерапії після 35-го тижня вагітності. Переривання вагітності не покращує прогноз.

Жінки, які одужують від раку молочної залози, пов'язаного з вагітністю, можуть розглянути наступну вагітність не раніше ніж через 2-3 роки (ризик рецидиву), а ті, у кого виявлено метастази в лімфатичні вузли, повинні почекати до 5 років (див. розд. X.E.6.7).

2. Рак грудної залози у чоловіків

Становить ~0,5% усіх захворювань на це новоутворення і характеризується більш агресивним перебігом. Хірургічне лікування, як правило, полягає на радикальній модифікованій мастектомії, але також можуть застосовуватися органозберігаючі оперативні втручання. Системне лікування проводиться за правилами, розробленими для жінок. У 90% випадків рак є гормонозалежним (частіше, ніж у жінок). У пацієнтів з високим ризиком рецидиву / дисемінації можна розглянути післяопераційну хіміотерапію, хоча невідомо, чи вона має переваги перед гормональною терапією. Даних про використання трастузумабу у чоловіків мало, хоча механізм дії препарату у пацієнтів з надекспресією рецептора HER2 не пов'язаний з статтю. У чоловіків з дисемінованим раком використовуються такі ж методи лікування, як у жінок.

3. «Потрійний негативний» рак молочної залози

«Потрійний негативний» рак молочної залози (що не експресує як естрогенових і прогестеронових рецепторів так і рецепторів HER2) має різні біологічні особливості і характеризується несприятливим клінічним перебігом та поганим прогнозом. Потрійний негативний рак становить 15-20% усіх видів раку молочної залози. Принципи хірургічного лікування такі ж, як і при інших видах раку молочної залози, також відмінностей щодо ад'ювантного лікування. У пацієнтів із запущеним «потрійним негативним» раком доказаним є застосування хіміотерапії в поєднанні з імунотерапією.

ПРОГНОЗвгору

Прогноз залежить насамперед від раннього виявлення новотвору, його типу та стадії. 85% рецидивів відбувається протягом перших 5 років після лікування.

5-річна виживаність залежно від стадії: I — 95%, II — 50%, III — 25%, IV — <5%. Середній рівень виживання в Польщі за 5 років становить 74%.