Меланома

лат., ang. Melanoma

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Меланома — злоякісна пухлина, яка виникає з меланоцитів шкіри, слизових оболонок або увеальної оболонки очного яблука.

ЕПІДЕМІОЛОГІЯвгору

На меланому припадає 5–7% усіх новоутворень шкіри. У Польщі у 2017 році було зареєстровано 1796 нових випадків у чоловіків та 1889 нових випадків у жінок (показники захворюваності відповідно 9,7/100 000 та 10,0/100 000). Рівень смертності становив 3,6/100 000 для жінок та 3,7/100 000 для чоловіків (смертність 713 та 697 відповідно). Захворюваність найвища в Австралії (28,9/100 000 чоловіків та 25,3/100 000 жінок). Середній вік початку захворювання — 51 рік. У Польщі захворюваність та смертність від меланоми зростає (відповідно 10% та 8% щороку)

ЕТІОЛОГІЯ І ПАТОГЕНЕЗвгору

Фактори, що призводять до неопластичної трансформації меланоцитів, до кінця не вивчені. Важливу роль відіграє ультрафіолетове (УФ) випромінювання, яке чинить прямий мутагенний вплив на ДНК і стимулює клітини шкіри виділяти фактори росту, послаблює захисні механізми шкіри і разом з іншими окислювальними факторами (вільними радикалами) сприяє утворенню окисленого меланіну, який пошкоджує ДНК і пригнічує апоптоз. Шкідливій дії УФ-випромінювання сприяють певні природні фенотипові особливості та стани порушення імунітету. Неопластична трансформація може мати генетичну основу (наприклад, мутації в генах CDKN2A та CDK4, виявлені в деяких меланомах, як спорадичних, так і сімейних).

Фактори ризику:

1) обтяжений сімейний анамнез — підвищений ризик від 3 разів (1 хворий родич 1-го ступеня) до 70 разів (≥3 родичів); існує сімейний синдром атипових родимок та меланоми (FAMM), при якому ризик розвитку захворювання становить майже 100%

2) обтяжений анамнез

а) на меланому (збільшення ризику в 8 разів)

б) інші злоякісні новоутворення шкіри (збільшення ризику в 3 рази)

3) меланоцитарні невуси: численні (>50; при >100 невусах ризик збільшується в 11 разів), атипові родимки, які змінюються (збільшення ризику в 11 разів)

4) пігментна ксеродерма

5) світла шкіра, світле або руде волосся, блакитні очі, наявність веснянок (ризик підвищений у 2–3 рази)

6) періодичний інтенсивний вплив УФ-випромінювання (сонце, солярії)

7) сприйнятливість до сонячних опіків

8) сильний сонячний опік у дитинстві чи молодому віці (в 2–3 рази підвищений ризик після ≥5 випадків опіку)

9) імуносупресія (наприклад, у людей після трансплантації органів ризик збільшується в 3 рази).

Близько 60% меланом розвивається в незміненій шкірі. До змін, на основі яких може розвинутися меланома належать:

1) меланоцитарний невус — виникає внаслідок відхилень у внутрішньоутробного розвитку шкіри, що виявляються в різних періодах життя

а) диспластичний (атиповий) невус

б) вроджений меланоцитарний невус

в) сполучний (прикордонний) невус

г) блакитна родимка

2) забарвлені плями (дуже рідко).

КЛІНІЧНА КАРТИНАвгору

Клінічні форми шкірної меланоми:

1) поверхнево поширена меланома (superficial spreading melanoma — SSM; 40–60% випадків; збільшується в Польщі) — рис. X.G.3-1

2) вузлова меланома (nodular melanoma — НМ; 30–50%; в Польщі кількість цієї форми зменшується) — рис. X.G.3-2

3)злоякісна меланома лентіго (lentigo malignant melanoma — LMM; 5–10%) — рис. X.G.3-3

4) меланома долонної або підошвової поверхні (acral lentiginous melanoma — ALM; 5%)

5) підногтева меланома (subungual melanoma — SM; 5%).

Суб'єктивні і об'єктивні симптоми

При ранній формі шкірної меланоми зміни плоскі, асиметричні, з неправильними і нерівними межами зі здоровою шкірою, різнокольорові. В пізніх стадіях вони часто піднімаються над рівнем шкіри, в деяких випадках з виразками з яких виділяєтьмя серозно-кров'яний ексудат на поверхню (фактори несприятливого прогнозу).

Першим симптомом меланоми може бути збільшення лімфатичних вузлів, що дренують ділянку, в якій розвинулося новоутворення (наприклад, анальна меланома або піднігтьова меланома).

ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГвгору

Меланома інфільтрує все глибші шари шкіри і утворює метастази в ближчі або дольші від первинної пухлини ділянки шкіри (відповідно транзитні сателітарні вогнища та метастази), в лімфатичні вузли, а також віддалені метастази лімфатичним чи кровоносним шляхом.

Меланоми, що розвиваються на кінцівках, мають кращий прогноз, ніж ті що на тулубі. Коли рак набуває генералізованого характеру, пацієнти, як правило, помирають через <12 місяців.

ДІАГНОСТИКАвгору

Діагноз грунтується на суб'єктивному дослідженні (включаючи фактори ризику) та об'єктивному огляді, який повинен включати всю шкіру, звертаючи увагу на ділянки шкіри вкритої волоссям (в тім шкіру голови), долоні та підошви, шкіру між пальцями ніг.

Особливості шкірних змін, що дозволяють звпідозрити меланому:

1) форма асиметрична, неправильна

2) нерівномірно забарвлена

3) нерівні краї

4) зміни товщини та поверхні зміни

5) розмір >6 мм

6) свербіж.

Абсолютно необхідно пам’ятати про можливість розвитку піднігтьової меланоми, слизової оболонки (наприклад, вульви, заднього проходу, ротової порожнини) та увеальної оболонки.

Критерії діагностики

Гістологічне дослідження необхідне для підтвердження діагнозу, стадії новоутворення та прогнозу. Підозрювану шкірну зміну повністю вирізають з невеликим краєм (1–3 мм), і якщо меланома підтверджується, залежно від її розвитку, приймається рішення про продовження висічення для отримання оптимального хірургічного краю, і пацієнти кваліфікуються на біопсію сторожового вузла (якщо товщина інфільтрації меланоми ≥1 мм, а для деяких меланом товщиною >0,8 мм з додатковими несприятливими прогностичними факторами).

Оцінка стадії розвитку

В даний час рекомендується використовувати класифікацію Американського об'єднаного комітету з питань раку (AJCC) на основі системи TNM (табл. X.G.3-1). Для оцінки місцевого прогресування, що має принципове значення для прогнозу, використовується метод Бреслоу, який полягає у спрощенні вимірювання товщини інфільтрації меланоми за метричною шкалою. Крім того, наявність виразки та мітотичну активність меланоми оцінюють мікроскопічно (це важливі прогностичні фактори).

ЛІКУВАННЯвгору

Хірургічне лікування

Хірургічне лікування — це лікування вибору. Видалення вогнища ураження в межах здорових тканин залежно від товщини меланоми (0,5–2 см) та біопсія «сторожового» вузла (тобто перший лімфатичний вузол на шляху відпливу лімфи). У разі позитивного результату біопсії «сторожового» вузла виконується лімфаденектомія в ділянці відповідного відтоку лімфи (в даний час, в деяких випадках, незважаючи на позитивну біопсію сторожового лімфатичного вузла, від додаткової лімфаденектомії можна відмовитись). В пацієнтів у яких клінічно пальпується і — бажано — цитологічно підтверджені метастази в лімфатичні вузли проводиться повне видалення відповідної групи регіонарних лімфатичних вузлів.

Адекватне та повне хірургічне лікування у випадку локально поширеної меланоми є достатнім і вимагає лише клінічного спостереження. У випадку локорегіонального прогресу (стадія III) необхідно розглянути ад'ювантне лікування після операції (імунотерапія та молекулярно спрямована терапія).

Лікування запущеної та дисемінованої меланоми

1. Ізольована кінцівкова перфузійна хіміотерапія в гіпертермії — це внутрішньоартеріальне введення високих доз цитостатичного препарату (зазвичай мелфалану) в кінцівку, ізольовану від системного кровообігу. Метод застосовується у випадку локально запущеного рецидиву меланоми, локалізованого на кінцівці після радикального висічення (без віддалених метастазів), або у випадку множинних транзитних метастазів (розташованих між первинною пухлиною та найближчою групою лімфатичних вузлів; виникають із ракових клітин, що потрапили в лімфатичні судини ), хоча їх висічення також допускається (якщо їх кількість не надто велика).

2. Імунотерапія та молекулярно спрямована терапія: найбільш ефективні методи. Сприятливий ефект був доведений на IV стадії:

1) імунотерапія іпілімумабом — це моноклональне антитіло людини, яке блокує антиген CTLA-4 [цитотоксичний білок 4], асоційований з Т-лімфоцитами, і таким чином підвищує активність імунної системи, що виражається атакою пухлинних клітин Т-лімфоцитами .

2) імунотерапія ніволумабом та пембролізумабом — це моноклональні антитіла, що блокують запрограмований рецептор смерті типу 1 або ліганд цього рецептора

3) препарати, які вибірково блокують сигнальні шляхи BRAF та MEK (вемурафеніб, дабрафеніб, траметиніб, кобіметиніб, енкорафеніб, бініметиніб) — їх можна застосовувати лише за умови підтвердження мутації BRAF V600.

Результати проспективних досліджень також показали ефективність багатьох з вищезазначених препаратів у хворих на меланому III стадії, які перенесли радикальну лімфаденектомію.

3. Хіміотерапія з використанням 1 цитотоксичного препарату (наприклад, дакарбазину) призводить до ремісії у <20% пацієнтів (включаючи незначну кількість повних відповідей на лікування). Завдяки впровадженню імунотерапії та молекулярно спрямованих препаратів використання хіміотерапії дуже обмежене.

4. Висічення віддалених метастазів меланоми розглядається, коли: невелика кількість метастазів (особливо коли стосуються одного органу), з’явилися через 12 місяців після первинного лікування, на основі візуалізаційних методів, можна очікувати повного хірургічного лікування, а очікуваний термін виживаності (з урахуванням загального клінічного стану) перевищує 3 місяці.

5. На сьогоднішній день результати дослідження вакцин для лікування дисемінованої меланоми невтішні. З іншого боку, була продемонстрована ефективність лікування аттенуйованого вірусу герпесу типу 1 ВПГ-1 (талімоген лагерпарепвек — T-VEC) з введеною послідовністю, що кодує гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор людини (ГМ-КСФ); препарат вводять в пухлину, вірус вибірково реплікується в клітинах новоутворення, які, продукуючи ГМ-КСФ з імуностимулюючими властивостями, викликаючи загибель клітин і вивільнення пухлинних антигенів.

КОНТРОЛЬНА ДІАГНОСТИКАвгору

Протягом перших 2 років обстеження слід проводити кожні 2–3 місяці. Якщо регіональні лімфатичні вузли не видаляли, контрольну діагностику слід проводити щомісяця. Через 2 роки обстеження проводять кожні 3–6 місяців, через 5 років — кожні 6–12 місяців.Індивідуальна періодичність оглядів залежить насамперед від глибини інфільтрації меланоми, тобто ризику рецидиву захворювання.

В протоколах немає чітких даних щодо проведення візуалізаційних досліджень, але часто рекомендується проводити рентген грудної клітки та УЗД черевної порожнини кожні 6 місяців. Якщо регіональні лімфатичні вузли не були видалені, слід проводити УЗД області ураження кожні 3 місяці протягом ≥2 років після операції.

ОСОБЛИВІ СИТУАЦІЇвгору

Меланома очного яблука

Меланома є найпоширенішим первинним (найпоширенішими є метастази раку в увеальну оболонку) злоякісним новоутворенням очного яблука у дорослих, що становить ~10% усіх випадків меланоми. Меланома може виникати в шкірі повік, кон’юнктиві та передній (райдужка — рис. X.G.3-4) або задній частині увеальної оболонки (циліарне тіло, судинна оболонка — рис. X.G.3-5). Прогноз гірший, ніж при меланомі шкіри. У окремих клінічних ситуаціях можлива протонна терапія.

Меланома слизових оболонок

Меланома слизової найчастіше зустрічається в ротовій порожнині, верхніх дихальних шляхах та стравоході (50%), вульві (20%) та аногенітальній ділянці (20%). Прогноз поганий. Лікування складається з повного висічення; частіше ніж при меланомі шкіри застосовується додаткова променева терапія, хіміотерапія або імунотерапія/молекулярно спрямоване лікування. В особливих випадках через важкий хірургічний доступ розглядається лише променева терапія.

ПРОГНОЗвгору

Ризик рецидиву локальної шкірної меланоми становить 3–15%, залежно від локалізації первинного вогнища, товщини інфільтрату та наявності виразки. Показники 5-річної виживаності залежать від клінічної стадії і є такими: I стадія — 95%, II — 75%, III — 60%, IV — 20%.

ПРОФІЛАКТИКАвгору

1) виявлення людей з факторами ризику

2) уникання надмірного перебування на сонці, особливо коротких епізодів сильного сонячного випромінювання, що спричиняє опік шкіри

3) ідентифікація родимок із підозрою на розвиток меланоми (принцип ABCDE)

а) асиметричні (asymmetry — А)

б) з неправильними та нерівними краями (border — B)

в) нерівномірно забарвлені або колір, яких змінюється з часом (color — С)

г) з діаметром >6 мм і постійно збільшується (diameter — D)

д) з підвищенням над поверхнею шкіри (elevated — Е)

Підозрілі зміни вимагають діагностики та можливої ексцизійної біопсії.