Криптококоз (торулоз, європейська молочниця)

лат., англ. cryptococcosis

ЕТІОЛОГІЯ та ПАТОГЕНЕЗвгору

1. Етіологічний агент: дріжджоподібні гриби роду Cryptococuss spp., для людини патогенними є 2 види – Cryptococcus neoformans  (серотипи А [var. grubii] і D [var. neoformans]) та Cryptococcus gattii (серотипи D і C). Інфекції C. neoformans зустрічаються майже виключно у людей з порушенням клітинного імунітету та порушенням  імунної відповіді, залежної від Th1-лімфоцитів. У здорових осіб у більшості випадків відбувається елімінація інфекції, у виняткових випадках відбувається утворення гранульом, що містять окремі життєздатні грибкові клітини (латентна інфекція). Криптококи мають здатність зберігатися внутрішньоклітинно в фагоцитуючих клітинах, що може бути фактором, що сприяє поширенню інфекції. Інфекційним фактором Cryptococcus spp. є полісахаридна капсула.

2. Резервуар і шлях передачі: криптококи не є частиною природного мікробіому людини.  C. neoformans зустрічається у всьому світі, інфекція асоційована з контактом з послідом птахів (в основному голубів і курей) або забрудненим ґрунтом. C. gattii колонізує різні види тропічних дерев (часто евкаліптові дерева). Інфікування найчастіше відбувається інгаляційним шляхом; відбувається колонізація легенів, можлива теж первинна колонізація навколоносових пазух. Інший шлях – інокуляція (черезшкірний шлях), також повідомлялося про латентні інфекції у формі гранульом і колонізації передміхурової залози, звідки відбувається дисемінація при імуносупресивних станах. Криптококоз не передається від людини до людини.

3. Фактори ризику інфікування:

1) ВІЛ-інфекція (кількість CD4+ Т-лімфоцитів <100/мкл)

2) імуносупресивне лікування, зокрема після трансплантації органу, кортикостероїдна терапія

3) лімфопроліферативні новоутворення

4) саркоїдоз

5) синдром гіперімуноглобулінемії IgE (синдром Іова) або IgM

6) ідіопатична Т-клітинна лімфоцитопенія CD4+ (без ВІЛ-інфекції)

7) цироз печінки

4. Інкубаційний період та і період заразливості: інкубаційний період залежить від імунного стану хворого, патогенності штаму гриба та інфекційної дози. Може тривати від декількох днів у випадках тяжкого імунодефіциту до місяців або навіть років у випадках реактивації латентної інфекції.

клінічна картина та типовий перебігвгору

1. Криптококоз легенів

Може мати різний перебіг – від безсимптомної інфекції до небезпечної для життя пневмонії з дихальною недостатністю. Симптоматична інфекція зазвичай розвивається повільно (тижні) після первинної інгаляційної колонізації; більш швидке прогресування (дні) відбувається у пацієнтів з тяжким імунодефіцитом або у пацієнтів, які приймають високі дози глюкокортикостероїдів. У пацієнтів з хронічним обструктивним захворюванням легень без імуносупресії спостерігалась безсимптомна неінвазивна ендобронхіальна колонізація з утворенням криптококових вузликів.

У клінічній картині переважає кашель, відхаркування великої кількості виділень, часто плевральний біль. При візуалізаційних дослідженнях часто виявляють гранульоми і вузлові маси (криптококома) у бронхах і паренхімі легенів, крім того, можуть виникати часткові та інтерстиціальні інфільтрати, дисеміновані дрібнозернисті ураження, що імітують міліарний туберкульоз, порожнини в легеневій паренхіми, збільшення лімфатичних вузлів середостіння та прикореневих. Також повідомлялося про виникнення пневмотораксу. У виснажених хворобою пацієнтів захворювання може швидко прогресувати і призводити до гострої дихальної недостатності. Після встановлення діагнозу легеневого криптококозу необхідно виконати люмбальну пункцію, щоб виключити ураження центральної нервової системи (ЦНС).

2. Криптококоз центральної нервової системи

Див. розд. IX.I.6.

3. Криптококоз шкіри

Це третя за частотою форма криптококозу. Можуть спостерігатися папули, вузлики, макуло-папульозні ураження, підшкірні абсцеси, пухирці, лусочки, еритема, герпесоподібні і молюскоподібні зміни. Ураження шкіри часто є показником генералізованої інфекції; первинна шкірна форма може виникати в результаті пошкодження шкіри та контакту з патогеном (пташиний послід).

4. Криптококовий простатит

Передміхурова залоза вважається місцем хронічної безсимптомної криптококової колонізації у чоловіків з імунодефіцитом. Також можуть виникати симптоми хронічного простатиту, а також вузлові ураження в ділянці промежини. Позитивні результати посівів сечі та сперми також можуть вказувати на генералізовану інфекцію.

5. Очний криптококоз

Ураження очей спостерігалося у 45 % пацієнтів з криптококозом ЦНС. Найчастіше виникає набряк диска зорового нерва та параліч м'язів очного яблука, рідше кератит, ретиніт (з ексудатами білого кольору), ендофтальміт, пошкодження зорового нерва, що є наслідком грибкової інфільтрації або здавлення очної артерії, що виникає через підвищений  внутрішньочерепний тиск.

6. Інші форми

Криптококемія (в осіб з вираженим імунодефіцитом),  літичні вогнища в кістках, підшкірні абсцеси, а також рідко: артрит, міозит, перикардит, міокардит та ендокардит, аневризма грибкового походження, інфекція імплантатів судин і клапанів, езофагіт, синусит, абсцеси і запальні зміни в різних місцях (найчастіше, кори нирок і надниркових залоз, молочної залози, щитоподібної залози, шлунка і кишківника). Криптококовий перитоніт може виникати у пацієнтів на гемодіалізі та з хронічним захворюванням печінки.

Діагностикавгору

Допоміжні дослідження

1. Мікробіологічні дослідження

1) нативний препарат – мікроскопічна ідентифікація капсули гриба методом фарбування індійським чорнилом (рис.  II.B.12-4)

2) культивування на агарових середовищах, в сучасних автоматичних системах  отримують позитивні результати з посівів крові та інших матеріалів

Дослідження при легеневому криптококозі – табл. II.B. 12-8.

2. Серологічні дослідження

Серологічні тести для виявлення полісахаридного антигену криптококів у сироватці та спинномозковій рідині мають чутливість та специфічність >90 %. Використовуються латексна аглютинація та імуноферментні методи. Титр криптококового антигену, який визначається методом латексної аглютинації, може бути неточним, тому його слід інтерпретувати з обережністю при прийнятті терапевтичних рішень. При легеневих інфекціях криптококовий антиген в сироватці часто не виявляється, а його наявність може свідчити про генералізовану інфекцію.

3. Гістологічні дослідження: при зафарбуванні гематоксиліном та еозином гриби оточені незабарвленими просторами, що відповідають полісахаридній капсулі. Цю капсулу можна візуалізувати за допомогою зафарбовування муцикарміном та альціановим синім, а наявність меланіну – фарбуванням методом Фонтана-Массон. Для візуалізації грибів у тканинах застосовується фарбування методом Гоморі.

4. Молекулярні дослідження: генотипування ДНК може диференціювати види та серотипи.

5. Дослідження спинномозкової рідини: мононуклеарний плеоцитоз з підвищеною концентрацією білка та наявністю криптококового антигену.

6. Візуалізаційні дослідження

1) легеневий криптококоз – при РГ і КТ легенів неоднозначні зміни, локальні та дисеміновані ущільнення,  інтерстиціальні зміни, порожнини, ателектаз, плевральний ексудат, збільшення прикореневих лімфатичних вузлів

2) криптококоз ЦНС – розд. IX.I.6

Диференційна діагностика

1) легенева форма – типова та атипова пневмонія, пневмоцистна пневмонія, орнітоз, туберкульоз легень та мікобактеріози

2) ураження ЦНС – нейротоксоплазмоз, лімфоми, туберкульоз ЦНС, нокардіоз, аспергільоз головного мозку

3) запальні зміни кишківника – вимагають диференціації з хворобою Крона

4) ретиніт – цитомегаловірусна інфекція, токсоплазмоз, ВІЛ-інфекція

Лікуваннявгору

Криптококоз у ВІЛ-інфікованих

1. Криптококоз ЦНС, тяжка пневмонія з дихальною недостатністю, легеневі форми з позалегеневою дисемінацією:

1) рекомендована терапія – звичайна лікарська форма амфотерицину В (AmB) 0,7-1 мг/кг маси тіла в/в у комбінації з флуцитозином (100 мг/кг маси тіла  п/о в 4 прийоми) впродовж ≥2 тижнів (індукційна терапія); потім флуконазол 400 мг (6 мг/кг маси тіла)/добу п/о впродовж ≥8 тижнів (консолідуюча терапія). AmB можна замінити, особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю, ліпосомним препаратом (LAmB) у дозі 3-4 мг/кг маси тіла/добу в/в або ліпідним препаратом (AmBLC) у дозі 5 мг/кг маси тіла/добу в/в, які вводять у комбінації з флуцитозином (100 мг/кг маси тіла/добу п/о в розділених на 4 прийоми дозах) впродовж ≥2 тижнів.

2) альтернативне лікування

а) LAmB 3-4 мг/кг маси тіла в/в або AmBLC 5 мг/кг маси тіла в/в у вигляді монотерапії, впродовж 4-6 тиж.

б) AmB 0,7-1 мг/кг маси тіла в/в у комбінації з флуконазолом (800 мг/добу п/о) впродовж 2 тижнів, потім флуконазолом 800 мг (6 мг/кг маси тіла/добу) п/о впродовж ≥8 тиж.

в) флуконазол ≥800 мг/добу п/о (рекомендована доза 1200 мг/добу) у комбінації з флуцитозином (100 мг/кг маси тіла /добу п/о у розділених на 4 прийоми дозах) впродовж ≥6 тиж.

г) флуконазол 800-2000 мг/добу п/о впродовж 10-12 тиж. (якщо флуконазол використовується у вигляді монотерапії, рекомендована доза становить ≥1200 мг/добу)

д) ітраконазол 200 мг п/о 2 × день впродовж 10-12 тиж. (у даний час варіант не рекомендується, якщо є інший вибір)

2. Захворювання легень легкого та помірного ступеня тяжкості без дисемінованих легеневих інфільтратів: флуконазол 400 мг (6 мг/кг маси тіла)/добу п/о протягом ≥6-12 міс.

3. Підтримуюча терапія та вторинна профілактика

1) флуконазол 200 мг/добу п/о або ітраконазол 200 мг п/о 2 × день

2) у хворих, які не переносять азоли – AmB 1 мг/кг 1 ×/тиж.

3) можна розглянути припинення протигрибкового лікування після ≥12 місяців в осіб із кількістю лімфоцитів CD4 >100/мкл, а також в осів у яких не визначається РНК ВІЛ впродовж ≥3 місяців.

Особи, які перенесли трансплантацію органів

1. Криптококоз ЦНС

1) рекомендована терапія – LAmB в/в 3-4 мг/кг маси тіла/добу або AmBLC 5 мг/кг маси тіла/добу в/в у комбінації з флуцитозином (100 мг/кг маси тіла/добу п/о у розділених на 4 прийоми дозах) впродовж 2 тижнів, як індукційне лікування; потім флуконазол 400-800 мг (6-12 мг/кг маси тіла)/добу п/о впродовж перших 8 тижнів і 200-400 мг (3-6 мг/кг маси тіла)/добу п/о впродовж наступних ≥6-12 міс.

2) якщо при індукційній терапії не використовується флуцитозин – можна розглянути доцільність продовження лікування LAmB або AmBLC до 4-6 тижнів.

3) у випадку рецидиву або вираженої фунгемії (чи високої концентрації грибка у спинномозковій рідині) – можна розглянути доцільність застосування LAmB 6 мг/кг маси тіла/добу в/в.

4) при легкій та помірній інфекції – флуконазол 400 мг (6 мг/кг маси тіла)/добу п/о на 6-12 міс.

2. Інфекція без ураження ЦНС

1) середньо-тяжка або тяжка, включаючи тяжку легеневу інфекцію без генералізації – як при криптококозі ЦНС

2) легкий або середньо–легкий криптококоз без дисемінованих інфільтратів у легенях – флуконазол 400 мг (6 мг/кг маси тіла)/добу п/о протягом ≥6-12 міс. Одночасно, якщо це можливо, знижуються дози імуносупресивних ЛЗ, починаючи з глюкокортикостероїдів.

Особи, які не є ВІЛ-інфікованими або які не перенесли трансплантацію органів

1. Ураження ЦНС без неврологічних ускладнень

Двоетапне лікування:

1) індукційна терапія – AmB 0,7-1 мг/кг маси тіла/добу в/в у комбінації з флуцитозином (100 мг/кг маси тіла/добу п/о у розділених на 4 прийоми дозах) протягом ≥4 тижнів (на 2 тижні лікування потрібно виконати люмбальну пункцію, і якщо посів спинномозкової рідини є негативним – індукційне лікування продовжувати протягом 2 тижнів; від початку 2 тижня замість AmB можна використовувати LAmB або AmBLC)

2) консолідаційна терапія – флуконазол 400 мг (6 мг/кг маси тіла)/добу п/о впродовж ≥8 тиж.

2. Ураження ЦНС з неврологічними ускладненнями

Можна розглянути доцільність продовження індукційного лікування AmB  у комбінації з флуцитозином до 6-ти тижнів (у цьому випадку LAmB або AmBLC можна застосовувати після 4-го тижня терапії), потім консолідуюча терапія – флуконазол 400 мг (6 мг/кг маси тіла)/добу п/о впродовж 8 тижнів. Якщо клінічна відповідь добра, після 2 тижнів індукційної терапії можна розглянути доцільність застосування 800 мг флуконазолу (12 мг/кг маси тіла)/добу п/о впродовж 8 тижнів. У всіх випадках необхідне подальше підтримуюче лікування флуконазолом 200 мг (3 мг/кг маси тіла)/добу впродовж 6-12 місяців після закінчення консолідуючої фази лікування.

3. Інфекція без ураження ЦНС

1) середньо-тяжка або тяжка інфекція, включаючи тяжку легеневу інфекцію без генералізації – як при інфекції ЦНС

2) захворювання легень легкого або помірного ступеня тяжкості без дисемінованих легеневих інфільтратів – флуконазол 400 мг (6 мг/кг маси тіла)/добу п/о впродовж ≥6-12 міс.

3) у пацієнтів з ГРДС можна розглянути доцільність застосування глюкокортикостероїдів

УСКЛАДНЕННЯвгору

1) церебральна форма – гідроцефалія та ускладнення підвищеного внутрішньочерепного тиску – параліч черепних нервів, когнітивні розлади, деменція, сліпота

2) легенева форма – ГРДС

ПРОГНОЗвгору

Прогноз залежить від можливості лікування імунодефіциту. Середня виживаність у хворих зі СНІДом довша, ніж у людей з лімфопроліферативними новоутвореннями, в осіб після трансплантації органів летальність досягала 42 %. Прогноз при криптококозі ЦНС пов'язаний з двома факторами: тяжкістю інфекції (кількість клітин грибка при зафарбуванні чорнилом та титр полісахаридного антигену) при встановленні діагнозу та станом свідомості. Прогноз часто також залежить від можливості зниження внутрішньочерепного тиску, а особливо несприятливими факторами є захворювання печінки та лімфопроліферативні захворювання крові. У розвинутих країнах летальність протягом першого року після встановлення діагнозу становить 10-25 %, а при нелікованому криптококозі – 100 %.

ПРОФІЛАКТИКАвгору

1. Вторинна профілактика: рекомендується застосування флуконазолу.

2. Особам з порушеннями імунітету необхідно уникати місць, заражених пташиним послідом.