Фізіологія

Кальцій

Вміст кальцію в організмі становить 20-25 г/кг безжирової маси тіла, що дорівнює ≈1,4-1,6 % від загальної маси тіла. Нормальний рівень кальцію в сироватці крові становить 2,25-2,75 ммоль/л (9-11 мг/дл). 98 % кальцію міститься в кістках, 1-2 % - це кальцій, який може швидко мобілізуватися, з якого лише половина іонізованого (біологічно активного) кальцію, а решта зв’язана з білками, переважно альбумінами. Алкалоз посилює зв'язування кальцію з білками, зменшуючи таким чином кількість іонізованого кальцію, тоді як ацидоз має протилежну дію.

Добовий вміст кальцію в продуктах харчування становить ≈1,0 г, з якого всмоктується ≈30 %. Всмоктування в шлунково-кишковому тракті збільшується під дією 1,25(OH)2D3 і паратгормону (ПТГ) (через 1,25(OH)2D3), а зменшується внаслідок зв’язування кальцію оксалатами, фосфатами і жирними кислотами у кишківнику. 98–99 % відфільтрованого у ниркових клубочках кальцію реабсорбується у ниркових канальцях, а добова втрата кальцією з сечею складає 3–5 ммоль. Реабсорбція кальцію пов’язана з реабсорбцією натрію, яка відбувається практично вздовж усього нефрону, але найбільшою мірою в товстій висхідній частині петлі  Генле. Реабсорбцію кальцію в нирках збільшують: ПТГ, білок Клото, тіазидні діуретики, гіпокальціємія, метаболічний алкалоз, гіперфосфатемія, зменшення позаклітинного водного простору; натомість зменшують: кальцитонін, гіперкальціємія, гіпермагніємія, метаболічний ацидоз, збільшення позаклітинного водного простору, глюкокортикостероїди (ГК), тиреоїдні гормони, соматотропін.На рівень кальцію в сироватці також впливає метаболізм кісткової тканини. Фактори, що підсилюють остеогенез (кальцитонін, алкалоз, андрогени, естрогени, фосфати), зменшують кальціємію, тоді як фактори, що підсилюють остеоліз (підвищений рівень ПТГ або паратиреоїд-гормон-зв’язуючого білка PTHrP, простагландини, надлишок тиреоїдних гормонів, гіпервітаміноз А, ацидоз) збільшують кальціємію.Кальцій є основним компонентом кісток, він необхідний для правильного згортання крові, поширення збудження в нервовій системі, а також скорочення поперечно-посмугованих м’язів. Він також є основним елементом сигнальних та регуляторних систем клітини, особливо в області активності багатьох ферментів. Додаткова інформація – розд.IV.C

Фосфор

Вміст фосфору в організмі людини складає 11–14 г/кг безжирової маси тіла, що становить ≈1 % загальної маси тіла. Лише 1 % системного фосфору знаходиться у позаклітинному водному просторі. Добовий вміст фосфатів у продуктах харчування складає 19,4–29 ммоль (600–900 мг).  Всмоктування  фосфатів у шлунково-кишковому тракті здійснюється за допомогою фосфорно-натрієвих котранспортерів.Всмоктування фосфатів з ШКТ збільшується під впливом соматотропіну, 1,25(OH)2D3 i ПТГ (через 1,25(OH)2D3), а зменшується при збільшеній кількості Ca2+, Mg2+ в продуктах харчування, вживанні ГК або речовин, які зв’язують неорганічні фосфати. 90–95 % фосфатів, відфільтрованих у ниркових клубочках, підлягають реабсорбції у ниркових канальцях за допомогою фосфатно-натрієвого котранспотера Na-Pi-II. Реабсорбцію фосфатів в ниркових канальцях зменшують (тобто посилюють фосфатурію): ПТГ, метаболічний ацидоз, ГК, дофамін, надмірне вживання вітаміну D або його активних метаболітів, а також фосфатоніни (ФРФ-23, FRP-4, MERE). Знижують фосфатурію: дефіцит ПТГ, соматотропін, інсуліноподібний фактор росту I та II, гормони щитоподібної залози та фізіологічні концентрації 1,25 (ОН) 2D3.Фосфати є не тільки важливим компонентом скелета, але також суттєвими складниками найважливіших носіїв високоенергетичних сполук (АТФ, креатинфосфат тощо) та генетичної інформації (ДНК, РНК). Крім того, вони відіграють ключову роль у процесах гліколізу, глюконеогенезу, фосфорилюванні білків та регуляції спорідненості кисню до гемоглобіну. Додаткова інформація – розд. IV.C

 Фактор росту фібробластів 23 (ФРФ-23) – поліпептид, який складається з 251 амінокислоти, який синтезують остеобласти і остеокласти. Гіперфосфатемія - головний фактор, що стимулює секрецію ФРФ-23. Синтез ФРФ-23 у кістках також збільшують 1,25 (OH) 2D, гіперкальціємія та збільшення рівня фосфатів у продуктах харчування. Підвищена секреція ФРФ-23 також була підтведжена ​​при запаленні, у людей із низьким рівнем заліза в сироватці крові, підвищенні активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи та симпатичної системи. У крові знаходиться ціла молекула ФРФ-23 (інтактний ФРФ-23) а також продукти його метаболізму. ФРФ-23 зв'язується в нирках з комплексом, що складається з рецептора 1 для ФРФ (ФРФР1) і білка Клото, що призводить до зупинки реабсорбції фосфатів у проксимальних канальцях, в результаті чого збільшується фосфатурія та знижується рівень фосфатів в сироватці крові. ФРФ-23 інгібує 1-α-гідроксилювання вітаміну D і стимулює 24-гідроксилювання 1,25 (OH) 2D, що разом призводить до зниження рівня 1,25 (OH) 2D у крові. Таким чином, ФРФ-23 створює систему негативного зворотного зв’язку з вітаміном D, тобто 1,25 (OH) 2D стимулює секрецію ФРФ-23 остеоцитами та остеокластами, а ФРФ-23 пригнічує синтез 1,25 (OH) 2D та посилює його інактивацію. ФРФ-23 стимулює секрецію білка Клото в кров. Ідентифіковано генні мутації, які відповідають за синтез ФРФ-23 в кістці та є причиною  метаболічних і клінічних синдромів, пов'язаних з порушенням мінерального обміну (напр.,  аутосомно-рецесивний гіпофосфатемічний рахіт 1-го типу; гіпофосфатемічний рахіт, зчеплений з Х-хромосомою; синдром Маккюна-Олбрайта, метафізарна хондродисплазія Янсена).            

Білок Клото утворюється головним чином в нирках клітинами дистальних канальців. Людський білок Клото складається з одного поліпептидного ланцюга та існує у вигляді трансмембранної (локалізується у клітинній мембрані) та розчинної у крові форм. Розчинна форма, яку називають також ендокринною, проявляє глікозидазну активність, відщеплюючи  вуглеводні залишки, зокрема від котранспортера NaPi2c, кальцієвого каналу TRPV5 і калієвого каналу ROMK1, що полегшує прикріплення цих каналів до поверхні клітин та захищає їх від ендоцитозу. Для кальцій–фосфорного обміну істотне значення має білковий комплекс, що складається з білка Клото і FGFR1 в проксимальних канальцях , і є місцем прикріплення для FGF–23. Білок Клото активує кальцієвий канал TRPV5, завдяки чому посилює реабсорбцію Ca2+ в дистальному канальці. Також незалежно від FGF–23 інактивує котранспортер  NaPi2c в проксимальному канальці, зменшуючи реабсорбцію фосфатів, що призводить до збільшення фосфатурії, а також до гіпофосфатемії. Білок Клото проявляє кардіо-, вазо- та нефропротекторний ефект. У тваринних моделях дефіцит білка Клото є причиною порушень мінерального обміну, порушення росту, кальцифікації кровоносних судин і м’яких тканин, прискореного старіння та передчасної смерті.