Вітамін D

фізіологіявгору

Вітамін D (загальна назва для холекальциферолу [вітамін D3] і ергокальциферолу [вітамін D2]) у дійсності є провітаміном, який перетворюється в активну форму шляхом гідроксилювання атомів вуглецю в позиціях 1 і 25. Холекальциферол синтезується головним чином у шкірі під дією сонячного світла (у більшості осіб цей процес є джерелом 80–90 % вітаміну D), тоді як ергокальциферол надходить в організм разом з продуктами рослинного походження. У першу чергу в печінці відбувається гідроксилювання до форми 25–OH–D (кальцидіол), яка потім гідроксилюється до 1,25(OH)2D (кальцитріол) в нирках (але також і в інших органах). Кальцитріол є відповідним, активним гормоном, який стимулює рецептор вітаміну D. Кальцитріол (але також 25–OH–D) інактивується під дією печінкової 24-гідроксилази.

Біологічна активність 1,25(OH)2D3 і 1,25(OH)2D2 є дуже схожою, тому найчастіше вживається визначення «концентрація 1,25(OH)2D», яке включає суму концентрацій 1,25(OH)2D3 та 1,25(OH)2D2.

Класичний вплив вітаміну D пов’язаний з кальцій–фосфорним обміном. Вітамін D посилює всмоктування кальцію і фосфору з ШКТ. Знижує секрецію ПТГ, впливаючи безпосередньо на паращитоподібні залози, а також опосередковано, завдяки підвищенню концентрації кальцію і фосфору в сироватці.

Однак вітамін D має системний вплив (1,25–OH–D приймає участь у регуляції експресії >600 генів) і його позакісткові ефекти можуть бути вагомими при деяких захворюваннях (зокрема вплив на імунну та на серцево–судинну системи).

В обсерваційних дослідженнях був виявлений зв’язок між низькою концентрацією вітаміну D у сироватці та захворюваністю на ішемічну хворобу серця, онкологічні та аутоімунні захворювання, цукровий діабет, шизофренію та інші хронічні захворювання. Проте, ні вплив дефіциту вітаміну D на розвиток і перебіг цих захворювань, ні можливість запобігти розвитку цих захворювань шляхом суплементації вітаміну D не підтверджені. Отже, невідомо чи суплементація вітаміну D може знижувати ризик виникнення вищевказаних захворювань, та чи можна сподіватися на такий ефект тільки в осіб з дефіцитом вітаміну D чи у всіх осіб. Внаслідок відсутності достовірних даних є розбіжності думок експертів щодо показань до застосування вітаміну D. Також немає єдиної думки, щодо концентрації вітаміну D в нормі (див. нижче).

патофізіологіявгору

Дефіцит вітаміну D

Зниження концентрації 25–OH–D у сироватці найчастіше спричинене довготривалим недостатнім надходженням вітаміну D з їжею та недостатньою експозицією шкіри на ультрафіолетове випромінювання.

Інші причини недостатньої активності вітаміну D:

1) порушення всмоктування вітаміну D в кишківнику – у хворих з холестатичною жовтяницею або з порушеннями травлення або всмоктування їжі

2) порушення печінкового метаболізму

а) хронічні захворювання печінки, що призводять до порушення 25–гідроксилювання вітаміну D

б) підвищений метаболізм вітаміну D і 25–OH–D внаслідок вживання індукторів мікросомальних ферментів (протиепілептичні ЛЗ)

3) порушення ниркового метаболізму

а) хвороба нирок, що призводить до порушення 1α–гідроксилювання вітаміну D

б) вроджені порушення ниркового гідроксилювання – вітамін–D–залежний рахіт I типу, спадковий гіпофосфатемічний рахіт

4) нефротичний синдром – втрата вітаміну D та вітамін–D–зв'язуючого білка з сечею.

Надлишок вітаміну D

Підвищена концентрація 25–OH–D в сироватці є наслідком збільшеного надходження вітаміну D. Наслідки передозування вітаміном D (гіперкальціємія, гіперкальціурія, кальцифікації, ушкодження нирок) зазвичай проявляються після його тривалого (кілька тижнів або довше) прийому в дозах, що багатократно перевищують дози, рекомендовані для суплементації (напр. 10 000 МО/добу).

Суплементаціявгору

Загальні принципи

На сьогоднішній день однозначно не визначено нижньої межі концентрації 25–OH–D, нижче якої рекомендується суплементація вітаміну D (вказуються значення: <30, <20, <10 нг/мл), немає натомість розбіжностей щодо необхідності суплементації при концентрації <10 нг/мл, а більшість експертів також погоджується щодо необхідності суплементації також при концентрації 10–20 нг/мл.

Суплементація може полягати у прийомі постійної (т. зв. підтримуючої) дози вітаміну D – 800–2000 МО/добу або інколи спочатку вищої – 4000–5000 МО/добу (1 × добу), розрахованої таким чином, щоб протягом 6–10 тиж. пацієнт разом прийняв ≈300 000 МО вітаміну D (т. зв. навантажуюча доза). Можна також приймати вітамін D 1 раз/тиж., у відповідно збільшеній дозі (напр. 50 000 МО/тиж. протягом 6 тиж.). Вітамін D найчастіше застосовується перорально; якщо спостерігається порушення травлення або всмоктування у ШКТ, можна також застосувати внутрішньом’язові ін’єкції.

Зміна концентрації 25–OH–D після введення однакових доз вітаміну D може коливатися в широких межах. Цей факт обґрунтовує необхідність моніторингу не тільки концентрації 25–OH–D, але також кальціємії і фосфатемії. Необхідність лікування дефіциту вищою дозою вітаміну D, ніж в результаті оцінки концентрації 25–OH–D, спостерігається у:

1) хворих з хронічними запальними захворюваннями (зазвичай спостерігається знижена концентрація 25–OH–D)

2) хворих, які вживають ЛЗ, що пришвидшують інактивацію вітаміну D (глюкокортикостероїди, протиепілептичні ЛЗ)

3) хворих на пізніх стадіях онкологічних захворювань

4) кахектичних хворих або з ожирінням

5) мешканців закритих закладів або в інших осіб з недостатньою інсоляцією

6) у тривало іммобілізованих хворих.

Вітамін D найчастіше приймають разом з кальцієм, проте в більшості країн світу у здорових дорослих вміст кальцію у споживаній їжі складає ≈1000 мг/день, що покриває добову потребу в цьому елементі. У Польщі добове споживання кальцію може бути нижчим (400 мг), але у випадку дефіциту кальцію і нормального прийому вітаміну D кількість кальцію, що всмоктується у кишківнику, може збільшитися (з ⅓ до ½). Це відповідає результатами досліджень, які вказують на невеликий лікувальний ефект суплементації кальцію. Також деякі дослідження вказують на потенційну шкоду препаратів кальцію, прийом яких асоціюється зі збільшеною частотою виникнення серцево–судинних подій чи сечокам’яної хвороби.

Виглядає, що широко розповсюджена в популяції суплементація кальцію не показана, а його прийом разом з вітаміном D вимагає періодичного контролю не тільки кальцемії, але також кальційурії. Гіперкальціємія становить протипоказання до застосовування вітаміну D.

ДІАГНОСТИКАвгору

Лабораторні дослідження

У діагностичних цілях визначають концентрацію 25-OH-D (сума концентрацій 25-OH-D3 та 25-OH-D2) у сироватці, що найкраще відображає стан метаболізму вітаміну D. Концентрації інших метаболітів вітаміну D визначаються в наукових цілях. Вітамін D та його метаболіти досліджують у сироватці крові або плазмі за допомогою радіоімунологічного аналізу, радіоімуноконкурентного аналізу або газової хроматографії високого тиску. На практиці з цим можуть бути пов’язані значні труднощі, що виникають внаслідок іноді великої різниці в афінності комерційних тест-систем до 25-OH-D3 та 25-OH-D2. Недостатнє зв'язування з одною із цих сполук може призвести до заниження концентрації 25-OH-D та діагностування дефіциту вітаміну D. Це одна з причин нетотожних результатів визначення вітаміну D у різних лабораторіях і, ймовірно, сприяє переоцінці частоти виявлення дефіциту вітаміну D у досліджуваних популяціях.

Оптимальна концентрація 25-OH-D у сироватці крові для збереження належного метаболізму в кістках все ще є суперечливою, так само не встановлено оптимальної концентрації 25-OH-D для її позакісткової дії, оскільки дані на цю тему в основному походять із обсерваційних досліджень. Хоча не було доведено, що використання вітаміну D зменшує ризик розвитку раку, серцево-судинних захворювань або інфекцій, було виявлено, що ризик цих захворювань був вищим у осіб із рівнем 25-OH-D у сироватці крові <50 нмоль/л (20 нг/мл).

Однак деякі експерти та наукові товариства (наприклад, The Endocrine Society, International Osteoporosis Foundation) вважають нормальною концентрацію в сироватці крові 25-OH-D > 75 нмоль/л (30 нг/мл), а Американське геріатричне товариство рекомендує поповнення вітаміну D літнім людям без необхідності контролювання його концентрації в сироватці, за винятком станів підвищеного ризику гіперкальціємії (запущена хвороба нирок, деякі пухлинні захворювання, саркоїдоз). Клінічні настанови щодо поповнення вітаміну D для Центральної Європи з 2013 року наводять цільову концентрацію 25-OH-D, яку необхідно досягнути при застосуванні вітаміну D - 75–125 нмоль/л (30–50 нг/мл). Однак існують результати рандомізованих клінічних досліджень, які вказують на те, що навіть концентрація >50 нмоль/л (20 нг/мл) забезпечує належний метаболізм кісток, тому деякі експерти та наукові товариства (наприклад, Institute of Medicine [США], National Institutes of Health [США], National Osteoporosis Society [Великобританія]) у даний час вважають значення 50 нмоль/л (20 нг/мл) граничним між можливим дефіцитом вітаміну D і його нормальною концентрацією. За даними цих організацій, концентрація у сироватці 25-OH-D <30 нмоль/л (12 нг/мл) визначається як дефіцит (що може призвести до рахіту у дітей та остеомаляції у дорослих), 30-50 нмоль/л (12-20 нг/мл) - як недостатня концентрація у деяких здорових людей, ≥50 нмоль/л (20 нг/мл) - як норма майже для всієї популяції, > 125 нмоль/л (50 нг/мл), а особливо > 150нмоль/л (60 нг/мл) – як концентрація, що пов'язана з підвищеним ризиком появи побічних ефектів. Наявні дані найбільшою мірою свідчать про те, що значення концентрації 25-OH-D 30-75 нмоль/л (12-30 нг/мл) є нормою, хоча концентрація, наближена до нижньої межі цього діапазону, може бути недостатньою для частини населення. При лікуванні дефіциту вітаміну D у людей з остеопорозом або остеомаляцією як цільову іноді використовують дещо вищу концентрацію 25-OH-D – 75–125 нмоль/л (30–50 нг/мл). Як випливає з вищезазначеного, епідеміологія дефіциту вітаміну D може бути представлена по-різному, залежно від прийнятих діагностичних критеріїв.

Показання для визначення концентрації вітаміну D

Визначення концентрації 25-OH-D у крові показано при підозрі на дефіцит або інтоксикацію вітаміном D та в патологічних станах, що викликають порушення обміну вітаміну D (див. вище). Клінічні настанови The Endocrine Society також рекомендують це дослідження як скринінговий тест для осіб із ожирінням та осіб негроїдної або південноамериканської раси.

Багато наукових товариств рекомендують вимірювати концентрацію вітаміну D у жінок ув постменопаузі. Її варто також досліджувати у пацієнтів з аномальними значеннями біомаркерів кальцій-фосфорного метаболізму (аномальні концентрації кальцію, фосфору, ПТГ).

Хворі на остеопороз

Див. також розділ VII.I.2.

З огляду на різноманітність причин остеопорозу, у всіх пацієнтів із цим захворюванням слід визначати концентрацію 25-OH-D у сироватці крові. Деякі експерти ставлять під сумнів обґрунтованість застосування вітаміну D у хворих на остеопороз з нормальним рівнем 25-OH-D. Однак ризик виникнення остеопоротичних переломів є найнижчим у жінок із остеопорозом та рівнем 25-OH-D ≥ 30 нг/мл (≈75 нмоль/л) і при поповненні вітаміну D у дозі > 800 МО/добу. Можливо, це пов’язано з екстракальцемічним ефектом вітаміну D. Зважаючи на це, пацієнтаміз остеопорозом рекомендується компенсувати дефіцит вітаміну D, а пацієнтам без дефіциту (або після його корекції) – поповнення в залежності від концентрації 25-OH-D, пори року та експозиції на сонячне світло.

У хворих на остеопороз також рекомендується суплементація кальцію в дозі ≈1000 мг/добу, але в поєднанні з вітаміном D. Виявлено незначний корисний вплив поповнення виключно кальцію на МЩК і на ризик виникнення переломів кісток.

Хворі з остеомаляцією

Див. розд. VII.I.2.

Вагітні жінки

Під час вагітності у матерів спостерігається підвищення концентрації вітамін-D-зв'язуючого білка, тому для вагітних жінок також необхідно визначити діапазон «нормальних» значень в окремих триместрах. Дефіцит вітаміну D діагностується на підставі прийнятого діапазону «нормальних» значень концентрації 25-OH-D. У вагітних з дефіцитом вітаміну D необхідно застосувати суплементацію.

Особи після баріатричних операцій

В осіб після баріатричних операцій показана суплементація кальцію і вітаміну D. Метаболічні ускладнення, пов’язані з порушеннями всмоктування після таких операцій є дуже різними і залежать від типу операції (розд. XVI.F), а також від харчових звичок пацієнта. Виявлення низької концентрації 25–OH–D вказує перш за все на необхідність суплементації вітаміну D, який стимулює абсорбцію кальцію з просвіту кишківника у кров. Суплементація кальцію показана у випадку його дефіциту.

Хворі з нирковою або печінковою недостатністю

У випадку хронічної хвороби нирок треба очікувати порушення гідроксилювання холекальциферолу в нирках і застосувати гідроксильовану форму вітаміну D (альфакальцидол), а у випадку тяжкої нирково–печінкової недостатності – активну форму вітаміну D (кальцитріол). У хворих з незначним зниженням ШКФ можна застосовувати холекальциферол. У хворих, які перебувають на діалізі (а також у хворих з нирковою недостатністю, які потребують активних форм вітаміну D, у яких спостерігаються порушення травлення та/або всмоктування з ШКТ і які не перебувають на діалізі) можна застосовувати кальцитріол в/в.