Трициклічні антидепресанти

Трициклічні антидепресанти (ТЦА): в т.ч. амітриптилін, дезипрамін, дибензепін, доксепін, іміпрамін, кломіпрамін, опіпрамол є неселективними інгібіторами зворотного захоплення моноамінів (АТС N06 AA). Вони виявляють сильну антихолінергічну та адренергічну активність, гальмують α-адренергічні рецептори та зворотнє захоплення норадреналіну, серотоніну та дофаміну, а також мають мембраностабілізуючу дію.

ТЦА застосовуються в основному в психіатрії при лікуванні депресивних синдромів, посттравматичних неврозів, а також гіперкінетичних станів та енурезу у дітей. При отруєнні клінічна картина обумовлена блокуванням швидких натрієвих каналів у міокарді та гальмуючим впливом на мускаринові, α1-адренергічні, ГАМКA i H1 рецептори.

Фармакокінетика та біотрансформація

ТЦА швидко всмоктуються з травного тракту, мають різну біодоступність, в середньому ≈60 %. Час до досягнення максимальної концентрації в плазмі крові становить ≈2 год, за винятком амітриптиліну (максимум навіть до 42 год) та препаратів із пролонгованим вивільненням. Через уповільнення моторики кишечника (антихолінергічний ефект) всмоктування ЛЗ може значно подовжитися. ТЦА характеризуються високою ліпофільністю: вони накопичуються в ЦНС і жировій тканині в концентрації в 40 разів, а в міокарді — в 5 разів вищій, ніж у плазмі. Вони зв'язуються з білками в ≥90 %, однак з огляду на виражений метаболічний ацидоз значна частина дози залишається незв'язаною (вільна фракція). Vd — 7–50 л/кг, t0.5 — 7–58 год (амітриптилін — один з найтриваліше елімінованих ТЦА). В печінці утворюються метаболіти, які разом з вихідним ЛЗ розпочинають ентерогепатичний щлях циркуляції. Активні метаболіти спричиняють як терапевтичні, так і побічні ефекти. Більшість ЛЗ видаляється з сечею у вигляді неактивних метаболітів.

Токсичність

Вплив ТЦА пов'язаний в першу чергу з їх дією на ЦНС та кровоносну систему (в міокарді швидкі натрієві канали сповільнюють провідність і подовжують реполяризацію та абсолютну рефрактерність). Перші ознаки інтоксикації виникають впродовж години після передозування, а тяжкі симптоми, особливо кардіотоксичність, — протягом 6 год.

Токсична доза в 10 разів перевищує терапевтичну. Життєнебезпечна доза становить 15–20 мг/кг.

Клінічна картина

При отруєнні ТЦА розрізняють 3 основні симптомокомплекси: нейротоксичне ураження, кардіодепресивний вплив та антихолінергічний синдром. При легких і помірних отруєннях виникає сонливість, аменція, дуже часто тахікардія та гіпотензія різної тяжкості. Спостерігаються почервоніння шкіри, мідріаз і психорухове збудження. При тяжкому отруєнні виникають: кома, делірій, судоми, дихальна недостатность, найтяжча форма антихолінергічного синдрому, виражена гіпотензія, загрозливі аритмії та порушення провідності (синдром Бругада [до 15 % інтоксикацій], шлуночкова тахікардія та фібриляція шлуночків [4 %]). Характерне швидке прогресування порушень від легких до тяжких у перші години після прийому ЛЗ.

Діагностика

1) ЕКГ — один з найважливіших діагностичних досліджень при отруєнні ТЦА. Особливим тривожним сигналом, що передвіщує виникнення судом і фібриляцію шлуночків, є розширення комплексу QRS > 100 мс (>160 мс асоціюється з 50 % ризиком цих ускладнень). Аналогічне значення може мати амплітуда зубця R в AVR >3мм і співвідношення зубців R/S в AVR >0,70. Часто спостерігаються подовження інтервалів PR та QT і блокада правої ніжки пучка Гіса. Моніторинг ЕКГ необхідний протягом усього періоду інтоксикації ТЦА, оскільки деякі порушення можуть виникати значно пізніше.

2) концентрація антидепресантів у сироватці крові та якісне виявлення в сечі (дослідження для групи ЛЗ, а не для окремих ЛЗ). Виявлення високої концентрації ЛЗ в сироватці крові (>500 нг/мл) та/або його наявності в сечі може допомогти діагностувати отруєння. Однак можливі і хибнопозитивні або завищені результати через явища перехресної реактивності з ЛЗ подібної хімічної структури (напр., з карбамазепіном, хлорпротіксеном, кветіапіном).

3) газометрія артеріальної крові — дослідження, необхідне для ретельного моніторингу параметрів кислотно-лужної рівноваги (особливо у разі метаболічного ацидозу)

4) інші допоміжні дослідження — у тому числі рівні електролітів (Na, K), креатиніну, активність КК у сироватці крові

Лікування

1. Деконтамінація: якщо пацієнт у багато разів перевищив терапевтичну дозу і минуло менше години, слід промити шлунок та подати активоване вугілля.

2. Протиотрута: гідрокарбонат натрію. Абсолютним показанням до його введення є розширення комплексу QRS> 100 мс, але його також застостовують при інших змінах на ЕКГ і тяжкій гіпотензії та для боротьби з ацидозом (див. нижче). Дозування: 1–2 ммоль/кг для досягнення рН артеріальної крові 7,45–7,55. У разі раптової зупинки серця можна зважити введення бікарбонату натрію в дозі 1–2 ммоль/кг.

3. Прискорені методи усунення: відсутні.

4. Симптоматичне лікування: необхідний моніторинг під інтенсивним наглядом з перших годин отруєння

1) залуження сечі для зменшення вільної фракції ЛЗ в сироватці крові та боротьба з метаболічним ацидозом

2) порушення ритму і провідності, що зберігаються незважаючи на застосування натрію гідрокарбонату, — лідокаїн при фібриляції шлуночків (болюсно 1 мг/кг в/в, потім інфузія 20–50 мкг/кг/хв), при пірует-тахікардії зважити введення сульфату магнію (25–50 мг/кг, не більше 2 г в/в протягом 2 хв)

3) при надзвичайно тяжких отруєннях для ресусцитації використовують інфузії жирових емульсій (див. лікування отруєння блокаторами кальцієвих каналів та β-блокаторами)

4) лікування холінергічного синдрому – розд. XIII. B.1, але фізостигміну саліцилат протипоказаний через ризик розвитку судом та асистолії.